DE69506540T2

DE69506540T2 - Aminosulfonsäurederivate, ihre verwendung zur herstellung von pseudopeptiden und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69506540T2
Application number: DE69506540T
Authority: DE
Inventors: Cesare I-20122 Milano Gennari; Donatella I-20154 Milano Potenza; Barbara I-20057 Vedano Al Lambro Salom
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1994-05-17
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2015-05-12
Also published as: NO964861L; NZ285763A; HUT76483A; PL317258A1; CN1148847A; ATE174329T1; KR970703307A; CA2189896A1; FI964582A0; JPH10500123A; MX9605426A; DE69506540D1; ITMI940989A0; ES2125617T3; JP4023554B2; NO964861D0; EP0759902A1; HU9603128D0; AU691292B2; WO1995031433A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Aminosulfonsäuren und deren Verwendung in der Synthese von Pseudopeptiden, welche durch die Anwesenheit mindestens einer Sulfonamidbindung gekennzeichnet sind und eine potentielle pharmakologische Wirkung aufweisen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Synthese der genannten Derivate der Aminosulfonsäuren sowie ihre Verwendung in der Synthese der erwähnten Pseudopeptide.

STAND DER TECHNIK

Wie bekannt ist, wurden Peptide lange Zeit untersucht, da sie die Übergangsgröße im Studium komplexerer Stoffe, wie der Proteine, darstellen. Daneben sind Peptide als solche bereits äußerst wichtige Verbindungen, da sie Vermittler in biologischen Systemen sind und gezeigt haben, daß sie auf dem physiologischen und medizinischen Gebiet von großer Bedeutung sind.
Dank ihrer Eigenschaften entwickeln Peptide in der Natur eine grundlegende biologische Rolle und stellen in vielen Fällen Arzneistoffe zur Verwendung unter verschiedenen pathologischen Bedingungen dar. In dieser Hinsicht wurden seit den fünfziger Jahre viele Untersuchungen durchgeführt, um die Struktur vieler biologisch wirksamer Peptide zu bestimmen. Die Feststellung der Strukturen erlaubte es, Synthesen der in der Prüfung stehenden Peptide aufzustellen und deshalb ihre potentiellen therapeutischen Wirkungen zu studieren.
In vielen Fällen haben solche Untersuchungen zu zufriedenstellenden Ergebnissen geführt. Im Laufe der Jahre wurde es möglich, die Struktur zu bestimmen und folglich viele Peptide und Proteine mit pharmakologischer Aktivität zu synthetisieren. Eines der wichtigeren Ergebnisse, die auf diesem Gebiet erzielt worden sind, war die Bestimmung der ganzen Folge von Aminosäuren und die Synthese des Insulins. Andere Untersuchungen betrafen beispielsweise Glutathion, ein Tripeptid, das in der Mehrzahl der lebenden Zellen gefunden wird, alpha-Corticotropin, das aus 39 Aminosäuren zusammengesetzt ist und eine Komponente des Adrenocorticotrophin-Hormons ACTH darstellt, und Oxytocin, ein Nonapeptid, das ein Hormon der Hypophyse ist, die bei den Kontraktionen des Uterus mitwirkt. Das letztgenannte Peptid wurde nach langen Studien isoliert, charakterisiert und synthetisiert, wie von V. du VIGNEAUD, C. RESSLER, J. M. SWAN, C. W. ROBERT, P. G. KATSOYANNIS und S. GORDON in J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), Seite 4879, berichtet wird. Dank dieser Studien ist dieser Stoff heute ein wirkliches Arzneimittel, das normalerweise während der Entbindung angewandt wird, um Kontraktionen zu induzieren. Von klinischem Interesse ist auch ein Analoges von Vasopressin, das aus 8 Aminosäuren besteht und von R. HUGUENIN et al., Helv. Chim. Acta 49 (1966), Seite 695, und I. VAVRA et al., Lancet 1 (1968), Seite 948, synthetisiert worden ist. Dieser Stoff erwies sich als ein kräftiges und selektives Anitdiureticum für den Einsatz bei der Behandlung von Diabetes insipidus.
Andere Peptide, die zu Vasopressin analog sind, sind synthetisiert worden. Sie zeigten auch eine antidiuretische Wirkung und erwiesen sich als nützlich in der Förderung einer Blutdruckzunahme.
Wie bekannt ist, ist die Struktur von Peptiden durch die Anwesenheit von Amidbindungen charakterisiert, die auch Peptidbindungen genannt werden. Solche Bindungen haben den großen Nachteil, daß sie durch hydrolytische Enzyme (Proteasen), welche sie erkennen, leicht hydrolysierbar sind. Die genannte hydrolytische Aktivität durch die Enzyme verursacht ein Zusammenbrechen des Moleküls in Fragmente unterschiedlicher Länge, die im allgemeinen die pharmakologische Wirkung verloren haben, die das Ausgangspeptid charakterisiert.
Somit ist offensichtlich, daß der Einsatz von Peptiden als Arzneimittel den großen Nachteil einschließt, daß in der Mehrzahl der Fälle das eine pharmakologische Wirkung aufweisende Molekül das Ziel nicht erreicht, wo diese pharmakologische Wirkung ausgeübt werden soll. Sobald das Molekül in den Kreis eintritt, wird es durch die hydrolytischen Enzyme angegriffen. Durch die stattgefundene Hydrolyse einiger Peptidbindungen wird das Molekül zu vielen Fragmenten verkleinert, die fast immer jede pharmakologische Wirksamkeit verloren haben. Daneben haben Peptide im allgemeinen eine geringe oder gar keine orale biologische Wirksamkeit mit den daraus sich ergebenden Verabreichungsproblemen.
Um die vorgenannten Nachteile zu überwinden, sind viele Untersuchungen durchgeführt worden, um Verbindungen aufzufinden, die ähnliche Strukturen und Eigenschaften wie die Peptide aufweisen, um die pharmakologische Wirksamkeit zu bewahren. Jedoch sollten diese Verbindungen dadurch gekennzeichnet sein, daß eine oder mehrere Peptidbindungen, welche für die schon beschriebene Instabilität von Peptidmolekülen verantwortlich sind, welche auf den Abbau der Moleküle in kleinere Fragmente zurückzuführen ist, durch andersartige Bindungen ersetzt werden.
Beispielsweise wurden durch REYNA J. SIMON et al. der Chiron Corp. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Band 89 (1992), Seite 9367) sogenannte "Peptoide" beschrieben. Das sind Verbindungen, die in ihrer Struktur die gleichen Seitenketten wie jene von natürlichen Aminosäuren enthalten, aber von der Bindung zwischen verschiedenen Molekülen von N-substituiertem Glycin stammen. Da sie keine die natürlichen Peptide charakterisierenden Amidbindungen enthalten, wie in den folgenden Formeln dargestellt ist, sind sie folglich gegen einen enzymatischen Abbau resistent und potentiell als "peptidomimetrische" Arzneistoffe einsetzbar.
Andere Methoden, welche für die Synthese von "peptidomimetrischen" Verbindungen angewandt wurden, benutzten die sogenannten Vinylog-Aminosäuren im Aufbau der vorgegebenen Sequenz. Wie beispielsweise von C & EN, 20. September 1993, Seite 34, berichtet wird, ist eine Vinylog-Aminosäure eine Verbindung, bei der eine Ethylengruppe (d. h. zwei durch eine Doppelbindung verbundene Kohlenstoffatome) zwischen das Kohlenstoffatom in der alpha-Stellung und das Carbonylkohlenstoffatom einer üblichen Aminosäure eingesetzt ist. Eine Vinylog-Aminosäure (Tirosina viniloga) ist beispielsweise eine Komponente eines cyclischen Peptids, das Cyclotheonamid, ein Thrombininhibitor (S. L. SCHREIBER et al., JACS, Band 114 (1992), Seite 6570; SCHREIBER et al., JACS, Band 115 (1993), Seite 12619).
Der Einsatz von Vinylog-Aminosäuren in der Synthese von peptidomimetrischen Verbindungen verleiht den erhaltenen Stoffen spezielle chemisch-physikalische und auf die Konformation bezogene Eigenschaften, die beispielsweise eine unterschiedliche und deutlichere pharmakologische Wirksamkeit, verglichen mit den entsprechenden üblichen Peptiden, induzieren können, jedoch das schon erwähnte Problem der Hydrolyse der Peptidbindung, die auch in den so erhaltenen peptidomimetrischen Verbindungen vorliegt, nicht lösen.
Immer zum Zweck der Überwindung der vorgenannten Nachteile haben viele Forschungsgruppen in der ganzen Welt die Möglichkeit untersucht, mindestens eine Amidbindung innerhalb der Peptidstruktur durch Bindungen zu ersetzen, die ähnliche Eigenschaften aufweisen, aber von den hydrolytischen Enzymen nicht mehr erkannt werden. Es wurde auf diese Weise versucht, dem Molekül eine geringere Hydrolyseempfindlichkeit zu verleihen und es gleichzeitig hinsichtlich der Sequenz der natürlichen Aminosäuren, welche das Peptid aufbauen, so weit wie möglich unverändert zu lassen, um seine charakteristische pharmakologische Wirksamkeit zu bewahren. Diese Art der Betrachtungsweise ist als "isosterische Substitution" der Peptidbindung bekannt und besteht beispielsweise in der Substitution einer solchen Peptidbindung (-CO-NH-) durch Gruppen, wie Ketomethylenisostere (-CO-CH&sub2;-), Amine (-CH&sub2;-NH-), Ethylenbindungen (-CH=CH-), alpha-Difluorketone (CO-CF&sub2;-), Cyclopropanisostere und ähnliche Verbindungen (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Band 30 (1991), Seiten 1283-1301). Die vorgenannte Betrachtungsweise erlaubte es, "Pseudopeptide" mit einer deutlich höheren Biostabilität zu erhalten, obwohl solche Substitutionen der Amidbindung in den so erhaltenen Pseudopeptiden Löslichkeits- und Verabreichungsprobleme hervorriefen. Über einen besonderen Versuch der isosterischen Substitution wird von D. B. SHERMAN und A. F. SPATOLA, J. Am. Chem. Soc., Band 112 (1990), Seiten 433-441, berichtet. Um eine solche Substitution durchzuführen, haben sie eine Thioamidbindung (-CS-NH-) benutzt, die sich wegen der Substitution des Sauerstoffs in der Amidgruppe durch Schwefel von der Peptidbindung (-CO-NH-) unterscheidet. Obwohl Thioamide die Amide in zufriedenstellender Weise nachahmen, haben die mit diesen Pseudopeptiden durchgeführten biologischen Untersuchungen leider gezeigt, daß das biologische Verhalten der Thioamidbindungen enthaltenden Verbindungen unvorhersehbar ist.
Auf dem Gebiet der isosterischen Substitution der Peptidbindung wurden auch Pseudopeptide studiert, die durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung, die eine Amidbindung ersetzt, gekennzeichnet sind (J. W. MOREE et al., Tetrahedron Letters, Band 33 (1992), Seite 6389; H. R. KRICHELSDORF et al., Synthesis, Band 43 (1976); G. LUISI et al., Tetrahedron Letters, Band 34 (1993), Seite 2391). Durch diese Änderung entsteht ein Surrogat der Peptidbindung, das durch deutliche Änderungen in der Polarität, der Fähigkeit der Bildung von Wasserstoffbindungen und die Säure-Base- Eigenschaft des Moleküls gekennzeichnet ist.
Ferner zeigt die Sulfonamidbindung im Vergleich zur Amidbindung eine größere metabolische Stabilität und ist strukturell dem tetraedischen Übergangszustand ähnlich, der bei der enzymatischen Hydrolyse der Amidbindung auftritt. Dies macht die Pseudopeptide, die mindestens eine Sulfonamidbindung enthalten, zu interessanten Kandidaten in der Entwicklung von enzymatischen Inhibitoren und von neuen Arzneistoffen (C. H. LEVENSON et al., J. Med. Chem., Band 27 (1984), Seite 228; R. GUEGAN et al., J. Med. Chem., Band 29 (1986), Seite 1152; H. MAZDIYASNI et al., Tetrahedron Letters, Band 34 (1993), Seite 435).
Um Pseudopeptide zu erhalten, welche durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung gekennzeichnet sind, wurde versucht, alpha-Aminosulfonamide einzusetzen. Diese sind jedoch dafür bekannt, daß sie instabil sind und sich unmittelbar durch Bruchstückbildung zersetzen (M. FRANKEL et al., Tetrahedron, Band 9 (1960), Seite 289; W. F. GILMORE et al., J. Org. Chem., Band 43 (1978), Seite 4335; G. R. MOE et al., Tetrahedron Letters, Band 22 (1981), Seite 537; B. GARRIGUES et al., Synthesis 810 (1988); D. MERRICKS et al., J. Chem. Soc., Perkin, Band 1 (1991), Seite 2169). Als Alternative wurden beta-Aminosulfonamide verwendet, die stabile Verbindungen darstellen. Jedoch zeigten die erhaltenen Pseudopeptide eine zu große Konformationsflexibilität, da die so in das Gerüst der Pseudopeptide eingeführte einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (-HNCHR-CH&sub2;SO&sub2;-) in dem Molekül aufgrund der Möglichkeit, sich um ihre Achse zu drehen, eine Zunahme an Freiheitsgraden hervorruft, was eine Zunahme der möglichen Konformationen bewirkt. Es ist erwähnenswert, daß die pharmakologische Wirkung in hohem Maße vom Konformationszustand des Moleküls abhängt, welches das wirksame Prinzip darstellt.

AUFGABEN DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Produkten, die von Aminosulfonsäuren abgeleitet sind und die für einen Einsatz bei der Synthese von Pseudopeptiden geeignet sind, welche Bindungen enthalten, die gegenüber der enzymatischen Hydrolysewirkung stabil sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Produkten, die von Aminosulfonsäuren abgeleitet sind, welche sich für die Verwendung für die Synthese von Pseudopeptiden eignen und beispielsweise eine potentielle pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.
Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung von Pseudopeptiden mit einer im Vergleich zu den entsprechenden Peptidverbindungen besseren biologischen Verfügbarkeit sowie mit günstigeren chemisch-physikalischen Eigenschaften für ihren Einsatz als enzymatische Inhibitoren.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Angabe eines Verfahrens zur Synthese von Aminosulfonsäurederivaten, wobei das Verfahren beispielsweise industriell leicht zu verwirklichen und anzuwenden ist sowie deutliche wirtschaftliche Vorteile bietet.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung liegt in der Realisierung eines Verfahrens zur Anwendung der Aminosulfonsäurederivate in der Synthese von Pseudopeptiden, die mindestens eine Sulfonamidbindung enthalten.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Diese und noch andere Aufgaben sowie diesbezügliche Vorteile, die in der nachfolgenden Beschreibung noch klarer erläutert werden, löst bzw. erreicht man durch Produkte, die für den Einsatz in der Synthese von Pseudopeptiden geeignet sind. Diese Produkte gemäß der Erfindung haben die folgende allgemeine Formel:
worin
R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten, die den Seitenketten der natürlichen Aminosäuren und insbesondere der proteinogenen Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten,
Y Wasserstoff, einschließlich in diesem Fall die möglichen Salzformen des entsprechenden Amins, oder eine üblicherweise für den Schutz der Aminogruppen eingesetzte Schutzgruppe bedeutet,
X ein Cl, OH, OCH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3;, ONBu&sub4; oder NHCH&sub2;Ph darstellt,
mit der Maßgabe, daß dann,
wenn Y aus den Gruppen PhCH&sub2;CO und (CH&sub3;)&sub3;COCO sowie X aus den Gruppen OCH&sub2;CH&sub3; oder ONBu&sub4; ausgewählt sind
oder
wenn Y als die Gruppe PhOCH&sub2;CO und X als die Gruppe OCH&sub2;CH&sub3; ausgewählt sind,
oder
wenn Y eine Salzform des entsprechenden Amins ist und X als die Gruppe OH ausgewählt ist,
R von der Gruppe CH&sub3; verschieden ist.
Insbesondere wird gemäß dieser Erfindung R aus den Seitenketten ausgewählt, die in proteinogenen Aminosäuren enthalten sind, wobei Y die Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- ist und X den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; aus den Gruppen -CH&sub3; und -CH&sub2;CH&sub3; ausgewählt ist, gemäß der folgenden Formel
mit der Maßgabe, daß dann,
wenn R&sub1; die Gruppe -CH&sub2;CH&sub3; bedeutet, R von der Gruppe CH&sub3; verschieden ist.
Alpha-beta-ungesättige Sulfonate, nämlich Ethyl- und t- Butylammoniumsulfonate, in denen die Schutzgruppe des Amins die Gruppe (CH&sub3;)&sub3;COCO, PhCH&sub2;CO oder PhOCH&sub2;CO ist, ausschließlich erhalten aus Alaninderivaten, die in Bull. Soc. Chim. Fr., Band 127 (1990), Seiten 835-842, (Carretero et al.) als Zwischenprodukte in der Synthese von alpha-beta- Epoxysulfonaten beschrieben sind, wurden als potentielle Inhibitoren von bakteriellen D,D-Petidasen getestet.
Wie sich gezeigt hat, werden Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung mit der allgemeine Formel (I), in der R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten; welche den Seitenketten der natürlichen Aminosäuren und insbesondere den proteinogenen Aminosäuren entsprechen, substituierten und unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten, Y Wasserstoff, in diesem Fall einschließlich der möglichen Salzformen des entsprechenden Amins , oder irgendeine üblicherweise für den Schutz der Amingruppen eingesetzte Schutzgruppe bedeutet, sowie X ein Cl, oder die Gruppe OH, OCH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3;, ONBu&sub4; oder NHCH&sub2;Ph darstellt, oder Derivate von alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren als Syntone in der Synthese von Pseudopeptiden eingesetzt, die gekennzeichnet sind durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung, die zu einer Doppelbindung konjugiert ist, zum Beispiel gemäß der folgenden Formel
worin R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragementen, die den Seitenketten von natürlichen Aminosäuren und insbesondere von proteinogenen Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten sowie R&sub2; = R sein kann.
Insbesondere ist dann, wenn Y gleich der Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C- OCO- ist, die Formel wie folgt:
Die durch den Einsatz der genannten Derivate (I) erhaltenen Pseudopeptidverbindungen zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der Hydrolyseaktivität von Enzymen, verglichen mit den entsprechenden Peptiden, und sind durch die Anwesenheit von mindestenes einer Sulfonamidbindung gekennzeichnet. Diese wird im Unterschied zur Amidbindung nicht der Hydrolyse durch die proteolytischen Enzyme unterworfen und sind im Gegenteil ein potentieller Inhibitor hiervon. Folglich ist das so erhaltene Sulfonamid-Pseudopeptid stabiler als die entsprechenden Peptide, und dank dieser Stabilität kann es viel leichter das Ziel erreichen, wo es eine mögliche pharmakologische Wirkung ausüben soll. Die genannte größere Stabilität gegenüber enzymatischer Hydrolyse kann im Falle einer therapeutischen Benutzung des genannten Sulfonamid-Pseudopeptids die Verabreichung einer geringen Dosis erlauben, was zu offensichtlichen Vorteilen führt, die allgemein geschätzt werden.
Die Anwesenheit der Doppelbindung in der alpha-beta-Stellung gemäß der vorliegenden Erfindung erlaubt das Erhalten von Pseudopeptiden des Sulfonamidtyps mit einer stark erhöhten strukturellen Festigkeit, verglichen mit den analogen Pseudopeptiden, die beta-Amino, alpha-Sulfoneinheiten aufweisen, die den abgeleiteten Pseudopeptiden, wie gesagt, eine zu hohe Konformationsflexibilität verleihen. Die strukturelle Festigkeit, welche für die Sulfonamid-Pseudopeptide charakteristisch ist, die durch Einsatz der genannten Derivate von alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, führen zu einer Verminderung in den möglichen Konformationszuständen, die das Molekül annehmen kann. Außerdem wurde gefunden, daß die genannte strukturelle Festigkeit den Sulfonamid-Pseudopeptiden einige Eigenschaften verleiht, die jenen der entsprechenden Peptiden ähnlich sind und die beispielsweise der Möglichkeit der Bildung von intramolekularen Wasserstoffbindungen, das heißt, Bindungen zwischen den das Molekül bildenden verschiedenen Teilen, zugeschrieben werden. Beispielsweise werden erfindungsgemäß die Derivate der Formel (I) in der
X ein Cl,
Y die Gruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- und
R ein Me bedeuten,
zur Herstellung der Verbindung (IV) der folgenden Formel
benutzt. Es ist ersichtlich, daß die Verbindung (IV) in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels durch die Bildung einer Wasserstoffbindung zwischen der durch "a" bezeichneten Carbonylgruppe und der durch "b" in der Formel bezeichneten Gruppe -NH- charakterisiert ist. Die Bildung einer Wasserstoffbindung der vorgenannten Art bringt die obige Verbindung (IV) dazu, eine Raumordnung anzunehmen, die einem 14-atomigen Ring entspricht, und zwar mit wesentlichen Konformationsbeschränkungen, die zu einer deutlichen Konformationsfestigkeit führen. Wie bekannt ist, werden die charakteristischen Konformationen der üblichen Peptidverbindungen teilweise durch die Möglichkeit der Bildung von intermolekularen Wasserstoffbindungen eingeschränkt. Solche Wasserstoffbindungen begrenzen die möglichen Freiheitsgrade des Moleküls und verursachen eine deutliche Einschränkung bei den möglichen Konformationen.
Die Benutzung von Derivaten von alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung, um entsprechende Sulfonamid-Pseudopeptide zu erhalten, erlaubt es auch, zu potentiellen Arzneistoffen zu kommen, die durch eine zufriedenstellende biologische Verfügbarkeit gekennzeichnet sind und die folglich leicht verabreichbar sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann in den Derivaten der alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren die Doppelbindung in eine funktionelle Gruppe überführt werden, und zwar gemäß bekannten Methoden. Beispielsweise kann in der alpha-beta-Stellung eine Epoxygruppe oder eine Cyclopropangruppe eingeführt werden, die in jedem Fall geeignet ist, dem Molekül eine Festigkeit zu verleihen. Diese Funktionalisierung der Doppelbindung kann entweder an dem Derivat der alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäure der allgemeinen Formel (I) und Einsetzen des so funktionalisierten Derivats in der Synthese der erwähnten Sulfonamid-Pseudopeptide oder direkt an den Pseudopeptiden, welche durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung charakterisiert sind und gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, durchgeführt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht das Verfahren zur Synthese der genannten Derivate von alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren der allgemeinen Formel (I) im Umwandeln, und zwar gemäß bekannter Methoden, der natürlichen Aminosäuren in alpha-Aminoaldehyde, die ihrerseits mittels der Wittig-Horner-Reaktion in die Derivate (I) umgewandelt werden.
Gemäß der Erfindung können die Derivate der alpha, betaungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäuren (I) in vorteilhafter Weise durch Ausgehen von proteinogenen Aminosäuren entweder in der L- oder in der D-Form erhalten werden. Die proteinogenen Aminosäuren sind in hohem Maße zugänglich und werden größtenteils zu niedrigen Preisen verkauft. Dies führt dazu, daß die Herstellung der Derivate (I) selbst auf industrieller Ebene leicht und wirtschaftlich erfolgt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Pseudopeptide, welche durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung charakterisiert sind, zum Beispiel jene der Formel (III), durch ein Verfahren erhalten, das beispielsweise die Umwandlung des alpha, beta-ungesättigten gamma-Amino-Sulfonsäureesters (II), wobei R aus den Seitenketten ausgewählt ist, die in proteinogenen Aminosäuren enthalten sind, Y gleich der Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;COCO- ist und X den Rest OR&sub1; darstellt, worin R&sub1; aus den Gruppen CH&sub3; und -CH&sub2;CH&sub3; ausgewählt ist, in ein sulfoniertes Salz beinhaltet, das dann einer Aktivierung unterworfen und mit einer Verbindung gekuppelt wird, die einen geeigneten reaktiven Rest aufweist, zum Beispiel die gleiche Gruppe der Formel (II), worin die Aminogruppe vorher entfernt worden ist. Das so erhaltene Produkt (III) kann weiteren Behandlungen unterworfen werden, die beispielsweise die Möglichkeit einer alternativen Freigabe und Aktivierung von entweder der Sulfongruppe oder der Aminogruppe bieten und das nachfolgende Kuppeln des Produkts (III) mit der gleichen Verbindung (II) vorsehen, die vorher in einer geeigneten Stellung freigesetzt worden ist. Auf diese Weise wird ein sich wiederholendes Verfahren zur Synthese von Sulfonamid-Pseudopeptiden gemäß der vorliegenden Erfindung verwirklicht, das auf Schutz-, Freigabe- und Kupplungsmethoden beruht.
Erfindungsgemäß kann das Derivat (II) zur Freigabe alternativ am Sulfonsäureester oder an der Aminogruppe bereitgestellt und wiederholt mit natürlichen Aminosäuren gekuppelt werden.
Außerdem hat sich dieses Verfahren insoweit als besonders geeignet erwiesen, als es im wesentlichen die stereochemischen Eigenschaften der Ausgangsstoffe unverändert beibehält und es auf diese Weise erlaubt, die verschiedenen schon beschriebenen Schutz-, Freigabe- und Aktivierungsstufen in einer stereokonservierenden Weise durchzuführen. Die durch dieses Verfahren und gemäß der Erfindung erhaltenen Sulfonamid-Pseudopeptide sind unter Berücksichtigung der durch die Vorrichtung gesetzten Grenzen der zur Bestimmung der Reinheit durchgeführten Experimente optisch rein.

BEISPIEL 1

Gemäß dieser Erfindung wird die Synthese der Verbindung der folgenden Formel
durchgeführt, wie oben beschrieben. Die Synthese wird im Sinne eines nicht einschränkenden Beispiels der vorliegenden Erfindung erläutert.

a) Herstellung von N-Boc-Alaninol

Eine Lösung von 1 g (0, 0112 mol) S-Alaninol, gelöst in 22 ml Methylenchlorid, wurde bei einer Temperatur von 0ºC unter Rühren mit 2,45 g (0,0112 mol) (Boc)&sub2;O behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde in 20 ml Diethylether gelöst. Die so erhaltene Etherphase wurde mit einer Lösung von 0,5 m H&sub3;PO&sub4; und dann mit einer Salzlösung, zum Beispiel einer Natriumchloridlösung, nachfolgend mit einer Lösung von 1,0 m NaHCO&sub3; und dann wieder mit der Salzlösung behandelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 1,95 g (Ausbeute 99%) an (S)-NBoc-Alaninol.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,15 (3H, d; J = 6,7 Hz); 1,46 (9H, s); 2,1 (1H, breit); 3,5 (1H, m); 3,65 (2H, m); 4,66 (1H, breit).

b) Herstellung von N-Boc-Alaninal

Eine Lösung von 1,9 g (1,3 ml; 15 mmol) Oxalylchlorid in 12 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff einer Temperatur von -63ºC mit einer Lösung von 1,58 g Dimethylsulfoxid (1,435 ml; 20 mmol) in 6,1 ml Methylenchlorid behandelt.
Zu der erhaltenen Lösung wurde dann innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten eine Lösung von 1,75 g (S)-N-Boc-Alaninol (10 mmol), gelöst in 71,4 ml Methylenchlorid, gegeben. Nach 10 Minuten wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 4,07 g Triethylamin (5,61 ml; 40 mmol) in 12,2 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Zugabe erfolgte innerhalb von 20 Minuten, und es wurde eine Trübung des Reaktionsgemisches beobachtet. Die Dünnschichtchromatographieanalyse mit einem Eluiermittel in Form von Hexan/Ethylacetat 1/1 (Volumen/Volumen) zeigte, daß nach 10 Minuten bei einer Temperatur von -63ºC die Reaktion vollständig war. Die Umsetzung wurde dann durch eine langsame Zugabe von 8 ml Wasser unterbrochen, wobei die Temperatur immer bei -63ºC gehalten und das Reaktionsgemisch kräftig gerührt wurde.
Das Gemisch wurde dann rasch in 120 ml n-Hexan gegossen und mit 50 ml einer KHSO&sub4;-Lösung gewaschen, die durch Verdünnen von 10 ml einer gesättigten KHSO&sub4;-Lösung mit 40 ml Wasser erhalten worden war. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert. Die so erhaltenen organischen Phasen wurden vereinigt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen (2 mal mit 45 ml), mit Wasser (3 mal mit 45 ml) und mit Salzlösung (2 mal mit 45 ml) gewaschen. Die so erhaltene organische Phase wurde mit Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurden 1,6 g (S)-N-Boc-Alaninal (Ausbeute 92%) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,35 (3H, d; J = 6,5 Hz); 1,46 (9H, s); 4,25 (1H, m); 5,1 (1H, breit); 9,57 (1H, s).

c) Herstellung von alpha, beta-ungesättigtem Ethylsulfonat (V)

Eine Lösung von 5,0 g Ethyl-diethylphosphoryl-methansulfonat (EtO)&sub2;PO-CH&sub2;SO&sub3;Et (19,2 mmol) (hergestellt wie in J. C. CARRETERO et al., Tetrahedron, Band 43 (1987), Seite 5125 beschrieben) in 72,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei einer Temperatur von -78ºC mit 13,2 ml (21,1 mmol) einer Lösung von 1,6 m n-BuLi in n-Hexan behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten auf einer Temperatur von -78ºC gehalten. Dann wurden 3,3 g (19,2 mmol) (S)-N-Boc-Alaninal, das gemäß der oben unter b) angegebenen Methode erhalten worden war und in 5,0 ml THF gelöst war, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Behandeln des Gemisches mit einem Phosphatpuffer mit pH 7 unterbrochen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert. Die extrahierten organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das so erhaltene Rohgemisch wurde mittels der Flash- Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 7/3 (Volumen/Volumen) als gemischtem Eluiermittel gereinigt. Es wurden 4,18 g (Ausbeute 78%) des Sulfonats (V) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,33 (3H, d; J = 6,9 Hz); 1,39 (3H, t; J = 7,2 Hz); 1,46 (9H, s); 4,18 (2H, q; J = 7,2 Hz); 4,44 (1H, m); 4,6 (1H, breit); 6,30 (1H, dd; J = 15,10 Hz; J = 1,61 Hz); 6,83 (1H, dd; J = 15,10 Hz; J = 4,96 Hz);
¹³C-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 14,65 (CH&sub3;); 19,58 (CH&sub3;); 28,13 ([CH&sub3;]&sub3;); 47,14 (CHN); 66,85 (CH&sub2;); 123,86 (CH=); 149,61 (CH=).
Fp. = 69-71ºC
[α]D = -18,06º(c = 0,98; CHCl&sub3;)

BEISPIEL 2

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde die Verbindung mit der folgenden Formel
synthetisiert, wie unten beschreiben wird, wobei es sich um ein nicht einschränkendes Beispiel der vorliegenden Erfindung handelt.

a) Herstellung von N-Boc-Valinol

Ausgehend S-Valinol und entsprechend dem für Beispiel 1, Punkt a), beschriebenen Verfahren wurde (S) -N-Boc-Valinol mit einer Ausbeute von 97% erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 0,93 (3H, d; J = 6,7 Hz); 0,96 (3H, d; J = 6,7 Hz); 1,46 (9H, s); 1,85 (1H, m); 2,35 (1H, breit); 3,45 (1H, m); 3,66 (2H, m); 4,65 (1H, breit).

b) Herstellung von N-Boc-Valinal

Ausgehend von (S)-N-Boc-Valinol und entsprechend dem im Beispiel 1, Punkt b), beschriebenen Verfahren wurde (S)-N- Boc-Valinal in einer Ausbeute von 90% erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 0,95 (3H, d; J = 6,5 Hz); 1,05 (3H; d; J = 6,5 Hz); 1,45 (9H, s); 2,30 (1H, m); 4,25 (1H, m) ; 5, 22 (1H, breit); 9,65 (1H, s).

c) Herstellung von alpha, beta-ungesättigtem Ethylsulfonat (VI)

Ausgehend von (S)-N-Boc-Valinal und entsprechend dem in Beispiel 1, Punkt c), beschriebenen Verfahren wurde das Sulfonat der Formel (VI) mit einer Ausbeute von 77% erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 0,96 (3H, d; J = 6,4 Hz); 0,98 (3H, d; J = 6,4 Hz); 1,39 (3H, t; J = 7,5 Hz); 1,47 (9H, s); 1,92 (1H, m; J = 6,4 Hz); 4,27 (2H, q; J = 7,5 Hz); 4,15 (1H, m) ; 4,6 (1H, breit); 6,32 (1H, dd; J = 14,90 Hz; J = 1,90 Hz); 6,82 (1H, dd; J = 14,90 Hz; J = 4,80 Hz).
¹³C-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 14,69 (CH&sub3;); 17,95 (2 · CH&sub3;); 18,74 (CH&sub3;); 28,14 ([CH&sub3;]&sub3;); 31,78 (CH [Me&sub2;]); 56,38 (CHN); 66,81 (CH&sub2;); 125,16 (CH=); 147,63 (CH=).
Fp. = 53-55ºC.
[α]D = +3,15º (c = 1,0; CHCl&sub3;)

BEISPIEL 3

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde die Verbindung mit der folgenden Formel
hergestellt, wie unten beschrieben wird. Dabei handelt es sich um ein nicht einschränkenen Beispiel dieser Erfindung.
Es wurde entsprechend dem in Beispiel 1, Punkte a), b) und c) vorgegangen, wobei S-Alaninol als Ausgangsverbindung diente, jedoch Methyldiethylphosphorylmethanphosphonat (EtO)&sub2;PO- CH&sub2;SO&sub3;Me anstelle von Ethyldiethylphosphorylmethansulfonat (EtO)&sub2;PO-CH&sub2;SO&sub3;Et eingesetzt wurde.
Das Rohgemisch wurde durch Flash-Chromatographie unter Einsatz eines Eluiermittels in Form von n-Hexan/Ethylacetat 75/25 (Volumen/Volumen) gereinigt sowie kristallisiert (n- Hexan/Ethylacetat 7/3). Es wurde alpha-beta-ungesättigtes Methylsulfonat (VII) mit einer Ausbeute von 75% erhalten.
Fp. = 89-91ºC
[alpha]D = -22,3º (c = 1,0; CHCl&sub3;)
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,33 (3H, d; J = 7,0 Hz); 1,45 (9H, s); 3,82 (3H, s); 4,45 (1H, m); 4,61 (1H, d; J = 4,40 Hz); 6, 27 (1H, dd; J = 15,10 Hz; J = 1,60 Hz); 6,86 (1H, dd; J = 15,10 Hz; J = 4,97 Hz).
¹³C-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 19,61 (CH&sub3;); 28,15 ([CH&sub3;]&sub3;); 46,75 (CHN); 56,16 (OCH&sub3;); 122,71 (CH=); 150,66 (CH=).

BEISPIEL 6

(S) -N-Boc-Prolinol

Gemäß dem vorgenannten Verfahren wird der gewünschte Alkohol in einer Ausbeute von 98% erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,49 (9H, s); ([CH&sub3;]&sub3;C); 1,7-1,9 (2H, m; NCHCH&sub2;CH&sub2;); 1,9-2,1 (2H, m NCHCH&sub2;); 3,2-3,55 (2H, m, NCHCH&sub2;CH&sub2;&submin; CH&sub2;); 3,6 (2H, m, CH&sub2;OH); 3,95 (1H, m, NCH)); 4,78 (1H, breit, OH).

(S) -N-Boc-Prolinal

Gemäß dem vorstehenden Verfahren wurde (S)-N-Boc-Prolinal mit einer Ausbeute von 96% erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,45 (9H, s); ([CH&sub3;]&sub3;C); 1,78-2,08 (4H, m; NCHCH&sub2;CH&sub2;); 3,43 (2H, m CH&sub2;NCH); 4,1 (1H, breit, NCH); 9,43 (1H, s, CHO).
Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wurde ein rohes Gemisch erhalten, das durch Flash-Chromatographie (n- Hexan/AcOEt = 6/4) gereinigt wurde, um das gewünschte Sulfonat (XX) mit einer Ausbeute von 60% erhalten.
[α]D = 6,56º (c = 1,01; CHCl&sub3;).
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,44 (9H, s); ([CH&sub3;]&sub3;C); 1,76-1,95 (3H, m; NCHCHHCH&sub2;); 2,2 (1H, m NCHCHH); 3,43 (2H, m, NCHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;); 3,81 (3H, s, OCH&sub3;; 4,5 (1H, m, NCH); 6,186 (1H, dd, CH=CHSO&sub3;; J = 15,07 Hz; J = 0,93 Hz); 6,8 (1H, dd, CH=CHSO&sub3;; J = 15,06 Hz; J = 5,67 Hz).
¹³C-NMR (d, CDCl&sub3;): 20,905 (CH&sub2;); 28,222 ([CH&sub3;]&sub3;C); 31,430 (CH&sub2;); 46,309 (CH&sub2;); 55,052 (CH); 57,083 (OCH&sub3;); 123,127 (CH=); 149,312 (CH=).
Ebenso wurde das Sulfonat (XXI) hergestellt, das als rohes Gemisch erhalten und durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/ AcOEt = 90/10) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 46% zu erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,08 (9H, s, [CH&sub3;]&sub3;CSi); 1,36 (3H, t, OCH&sub2;CH&sub3;; J = 7,1 Hz); 1,47 (9H, s [CH&sub3;]&sub3;Co); 3,79 (2H, m, OCH&sub2;CH); 4,17 (2H, q, OCH&sub2;CH&sub3;; J = 7,1 Hz); 4,45 (1H, m, CHN); 4,96 (1H, d, NH; J = 8,3 Hz); 6,39 (1H, dd, CH=CHSO&sub3;; J = 1,6 Hz; J = 15,1 Hz); 6,9 (1H, dd, CH=CHSO&sub3;; J = 4,7 Hz; J = 15,1 Hz); 7,3-7,7 (10 H, m, 2 · PhSi).
¹³C-NMR (d, DEPT, CDCl&sub3;): 14,728 (OCH&sub2;CH&sub3;); 26,751 ([CH&sub3;]&sub3;CSi); 28,174 ([CH&sub3;]&sub3;CO); 52,621 (CH); 64,707 (CHCH&sub2;O); 66,835 (OCH&sub2;CH&sub3;); 125,754 (CH=CHS); 127,886 (CH=); 130,024 (CH=); 135,455 (CH=); 146,623 (CH=CHS).
Entsprechend dem beschriebenen Verfahren wurde das Sulfonat (XXII) als rohes Gemisch erhalten und durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/AcOEt = 65/35) gereinigt, um das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 56% zu erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,37 (3H, t, CH&sub3;CH&sub2;O; J = 7,1 Hz); 1,44 (9H, s [CH&sub3;]&sub3;C); 1,82-1,94 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CO); 2,41 (2H, t, CH&sub2;CH&sub2;CO; J = 6,69 Hz); 4,155 (2H, q, OCH&sub2;CH&sub3;; J = 7,1 Hz); 4,31 (1H, m, NHCH); 5,13 (1H, d, NHCH; J = 5,6 Hz); 6,25 (1H, d, CH=CHSO&sub3;; J = 15,19 Hz); 6,75 (2H, dd, CH=CHSO&sub3; + NHCPh&sub3;; J = 5,25 Hz; J = 15,2 Hz); 7,18-7,32 (15H, m, ArH).
¹³C-NMR (d, DEPT, CDCl&sub3;): 14,702 (CH&sub3;); 28,195 ([CH&sub3;]&sub3;); 29,582 (CH&sub2;); 33,072 (CH&sub2;); 56,762 (CHN); 66,986 (OCH&sub2;); 124, 866 (CH=); 126,992 (CH=); 127,800 (CH=); 128,534 (CH=); 148,025 (CH=).

BEISPIEL 4

Das oben beschriebene Verfahren, welches erlaubt, Pseudopeptide zu erhalten, welche gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Anwesenheit von mindestens einer Sulfonamidbindung charakterisiert sind, kann wie folgt schematisiert werden, wenn beispielsweise das Produkt (V) als Ausgangsstoff eingesetzt wird. Das Schema wird in den nachfolgend angegebenen Beispielen im einzelnen beschrieben. Schema:

a) Herstellung des Sulfonatsalzes (VIII)

Eine Lösung von 1,0 g (3,6 mmol), alpha,beta-ungesätigtes Ethylsulfonat (V) in 20 ml Aceton wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 1,33 g (3,6 mmol) n-Bu&sub4;NI behandelt, das aus einem Gemisch Ethylacetat/Methanol 95/5 umkristallisiert worden war.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 6/4 (Volumen/Volumen) als Eluiersystem das fortschreitende Verschwinden des Ausgangsprodukts überprüft wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1,774 g des Sulfonatsalzes (VIII) mit einer Ausbeute von 100% erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,0 (12H, t; J = 7,6 Hz); 1,20 (3H, d; J = 6,8 Hz); 1,40 (9H, s); 1,4-1,8 (16H, m); 3,3 (8H, m) ; 4,30 (1H, m); 4,45 (1H, breit); 6,42 (2H, m).

b) Herstellung des Aminhydrochlorids (IX)

250 mg (0,89 mmol) alpha, beta-ungesättigtes Ethylsulfonat (V) wurden in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von ºC mit 5 ml einer 3 m HCl-Lösung in Methylalkohol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rühren bei ºC gehalten, wobei durch Dünnschichtchromatographie unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat 6/4 (Volumen/Volumen) als Eluiersystem das schrittweise Verschwinden des Ausgangsprodukts überprüft wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene Produkt unter ein Vakuum (0,1 mm Hg) gebracht. Es wurden 192 mg (Ausbeute 100%) des Hydrochloridsalzes erhalten, das ohne weitere Reinigungen in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.

c) Herstellung von Sulfonamid-Pseudopeptiden (XI)

180 mg (0,107 ml; 1,33 mmol) Sulfurylchlorid wurden bei 0ºC unter Stickstoff und in Gegenwart von 3Å-Molekularsieben zu einer Lösung von 320 mg Triphenylphosphin Ph&sub3;P (1,224 mmol) in 1,5 ml Methylenchlorid gegeben. Dann wurde eine Lösung von 302 mg (0,611 mmol) des Sulfonatsalzes (VIII) in 2,0 ml Methylenchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde 150 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde das Lösungsmitel unter vermindertem Druck abgetrennt, und das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 6/4 (Volumen/ Volumen) als Eluiergemisch gereinigt. Es wurden 142 mg (Ausbeute 85%) Sulfonylchlorid (X) erhalten.
¹H-NMR (ppm, 200 MHz, CDCl&sub3;): 1,32 (3H, d; J = 7,1 Hz); 1,42 (9H, s); 4,5 (1H, breit); 5,0 (1H, breit); 6,80 (1H, dd; J = 14,80 Hz; J = 1,09 Hz); 6,97 (1H, dd; J = 14,80 Hz; J = 4,40 Hz).
¹³C-NMR (ppm, 200 MHz, CDCl&sub3;): 19,364 (CH&sub3;); 28,144 ([CH&sub3;]&sub3;); 46,488 (CHN); 132,678 (CH=); 150,425 (CH=); 154,648 (C=O).
142 mg (0,525 mmol) des Sulfonylchlorids (X), das wie oben erhalten worden war, wurde in 4,0 ml Methylenchlorid gelöst und dann in einer Portion mit einer Lösung von 74,6 mg (0,35 mmol) der Verbindung (IX) in 2,0 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,052 ml (0,35 mmol) DBU und 8,4 mg (0,070 mmol) 4- Dimethylaminopyridin (DMAP), versetzt.
Nach der Zugabe wurden ferner langsam und während eines Zeitraums von 3 Stunden 0,078 ml (0,525 mmol) DBU in 1,0 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde es mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2,0 ml eines Phosphatpuffers mit pH 7 versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat entwässert und eingedampft. Man erhielt ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie unter Einsatz eines Gemisches aus n-Hexan/Ethylacetat 1/1 (Volumen/ Volumen) als Eluiermittel gereinigt wurde. Man erhielt die Verbindung (XI) mit einer Ausbeute von 50%.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 1,32 (3H, d; J = 7,1 Hz); 1,39 (3H, d; J = 7,0 Hz); 1,41 (3H, t; J = 7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 4,15 (1H, m); 4,22 (2H, q; J = 7,0 Hz); 4,36 (1H, m); 4,75 (2H, m); 6,30 (1H, dd; J = 15,0 Hz; J = 1,2 Hz); 6,47 (1H, dd; J = 15,1; J = 1,3 Hz); 6,68 (1H, dd; J = 15,0 Hz; J = 5,4 Hz); 6,82 (1H, dd; J = 15,1; J = 5,2 Hz).
¹³C-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 15,51 (CH&sub3;); 20,30 (CH&sub3;); 21,51 (CH&sub3;); 28,91 ([CH&sub3;]&sub3;); 47,4 (CH); 50,23 (CH); 67,91 (OCH&sub2;); 126,26 (CH=); 128,61 (CH=); 147,47 (CH=); 148,73 (CH=); 157 (O-C=O).

BEISPIEL 5

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde die Verbindung (XII) mit der folgenden Formel
gemäß den in den Beispielen 4, 5 und 6 bereits beschriebenen Methoden hergestellt, wobei von der Verbindung (V) und der Verbindung (VI) ausgegangen wurde. Die Verbindung (XII) wurde in roher Form erhalten sowie gereinigt und charakterisiert, wie unten beschrieben wird.
Das Rohprodukt (XII) wurde mittels der Flash-Chromatographie unter Einsatz eines Gemisches aus n-Hexan/Ethylacetat 6/4 (Volumen/Volumen) gereinigt.
¹H-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;): 0,98 (3H, d; J = 6,8 Hz); 0,99 (3H, d; J = 6,8 Hz); 1,30 (3H, d; J = 7,1 Hz); 1,41 (3H, t; J = 7,1 Hz); 1,45 (9H, s); 1,94 (1H, M); 3,86 (1H, m); 4,23 (2H, q; J = 7,1 Hz); 4,39 (1H, m); 4,75 (2H, m); 6,29 (1H, dd; J = 15,1 Hz; J = 1,4 Hz); 6,47 (1H, dd; J = 15,2 Hz; J = 1,2 Hz); 6,68 (1H, dd; J = 15,1 Hz; J = 5,3 Hz); 6,80 (1H, dd; J = 15,2 Hz; J = 6,0 Hz).
¹³C-NMR (200 MHz, ppm, CDCl&sub3;) 14,80 (CH&sub3;); 18,04 (CH&sub3;); 18,59 (CH&sub3;); 27,97 (CH&sub3;); 28,21 ([CH&sub3;]&sub3;); 32,28 (CH); 46,51 (CHN); 56,19 (CHN); 67,21 (OCH&sub2;); 126,91 (CH=); 127,89 (CH=); 146,22 (CH=); 146,67 (CH=). BEISPIEL 7
Dem Produkt (I), worin Y = Boc, R = CH&sub2;Ph und X = Cl (181,5 mg; 0,525 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde eine Lösung der Verbindung (XII) als Aminhydrochlorid (131,9 mg; 0,35 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml), enthaltend DBU (0,052 ml; 0,35 mmol) und DMAP (8,4 mg; 0,070 mmol), zugegeben. Dann wurde mehr DBU (0,078 ml; 0,525 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) und mehr Sulfonylchlorid (60,5 mg; 0,175 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit einem Phosphatpuffer (2 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die gesammelten und getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft. Man erhielt ein rohes Gemisch, das durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/AcOEt = 55/45) gereinigt wurde und das Produkt (XXII) in einer Ausbeute von 60% ergab.
¹H-NMR (500 MHz, d, CDCl&sub3;): 0,95 (3H, d, CH&sub3;CHC; J = 7,5 Hz); 0,97 (3H, d, CH&sub3;CHC; J = 7,0 Hz); 1,31 (3H, d, CH&sub3;CHN; J = 6,5 Hz); 1,38 (9H, s, [CH&sub3;]&sub3;C); 1,40 (3H, t, CH&sub3;CH&sub2;OSO&sub2;; J = 7,0 Hz); 1,88 (1H, m, Me&sub2;CHC); 2,82 (1H, dd, CHHPh; J = 14,0 Hz; J = 7,0 Hz); 3,01 (1H, breit, d, CHHPh; J = 14,0 Hz); 3,90 (1H, q, Me&sub2;CHCHN; J = 7,5 Hz); 4,13 (1H, m, CH&sub3;CHN); 4,23 (2H, m, CH&sub3;CH&sub2;OSO&sub2;); 4,60 (2H, m, PhCH&sub2;CHN + MeCHNH); 4,65 (1H, m PhCH&sub2;CHNH); 5,76 (1H, d, Me&sub2;CHCHNH; J = 8,5 Hz); 6,216 (1H, d, BnCHCH=CH; J = 15,0 Hz); 6,316 (1H, d, MeCHCH=CH; J = 15,4 Hz); 6,398 (1H, d, i-PrCHCH=CH; J = 15,3 Hz); 6,477 (1H, dd, MeCHCH=CH; J = 15,4 Hz; J = 5,0 Hz); 6,748 (1H, dd, i- PrCHCH=CH; J = 15,3 Hz; J = 7,5 Hz); 6,810 (1H, dd, BnCHCH=CH; J = 15,0 Hz; J = 4,0 Hz); 7,16 (2H, d, ArH; J = 7,9 Hz); 7,24 (1H, t, ArH; J = 6,0 Hz); 7,30 (2H, t, ArH; J = 7,5 Hz).
¹³C-NMR (d, CDCl&sub3;): 14,89 (CH&sub3;); 18,19 (2 · CH&sub3;); 18,73 (CH&sub3;); 28,19 ([CH&sub3;]&sub3;); 32,48 (CH); 39,79 ((CH&sub2;Ph); 49,23 (CHN); 52,11 (CHN); 59,89 (CHN); 67,09 (OCH&sub2;); 126,67 (CH=); 127,01 (Ar); 128,65 (Ar); 128,72 (CH=); 129,20 (Ar); 130,05 (Ar); 143,00 (CH=); 144,87 (CH=); 146,08 (CH=); 155,32 (C=O).
Das Produkt (XXIV) mit der nachfolgenden Formel wurde gemäß der Erfindung in einer Ausbeute von 32% hergestellt:
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 0,95 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 6,8 Hz); 0,96 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 6,7 Hz); 1,24 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 6,99 Hz); 1,40 (9H, s [CH&sub3;]&sub3;C); 1,85 (1H, m, Me&sub2;CH); 2,82 (1H, dd, CHCHHPh; J = 6,93 HZ; J = 13,5 Hz); 3,0 (1H, dd, CHCHHPh; J = 4,2 Hz; J = 13,5 Hz); 3,8-4,0 (2H, m, iPrCHN + MeCHN); 4,16 (2H, d, NCH&sub2;Ph; J = 6,1 Hz); 4,5-4,7 (2H, m, BnCHN + CHNH); 4,85 (1H, d, NE, J = 8,6 Hz); 5,4 (1H, t, NHCH&sub2;Ph; J = 6,1 Hz); 5,65 (1H, d, NH, J = 9,04 Hz); 6,2-7,0 (6H, m, 3 · CH=CH); 7,1-7,4 (10H, m, ArH).

BEISPIEL 8

Gemäß den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Produkte hergestellt:
Die Ausbeute des Produkts (XXV) betrug 60%.
¹H-NMR (500 MHz, d, CDCl&sub3;): 0,92 (6H, t, (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;; J = 6,9 Hz); 0,96 (3H, d, CH&sub3;CHCH; J = 6,5 Hz); 0,97 (3H, d, CH&sub3;CHC; J = 6,8 Hz); 1,32 (2H, m, CHCH&sub2;C); 1,35 (3H, d, CH&sub3;CHN; J = 6,9 Hz); 1,39 (3H, t, CH&sub3;CH&sub2;OSO&sub2;; J = 7,0 Hz); 1,43 (9H, s, ([CH&sub3;]&sub3;C); 1,65 (1H, m, Me&sub2;CHCH&sub2;); 1,90 (1H, m, Me&sub2;CHC); 2,77 (1H, dd, CHHPh; J = 13,9 Hz; J = 8,4 Hz); 3,03 (1H, dd, CHBPh; J = 13,9 Hz; J = 5,3 Hz); 3,90 (1H, m, Me&sub2;CHCHN); 4,15- 4,32 (5H, m, CH&sub3;CHN + PhCH&sub2;CHN + iBuCHN + CH&sub3;CH&sub2;OSO&sub2;; J = 7,0 Hz); 4,39 (1H, d, iBuCHNH; J = 7,7 Hz); 4,52 (1H, d, PhCH&sub2;CHNH; J = 5,5 Hz); 4,96 (1H, d, iPrCHNH; J = 8,2 Hz); 5,39 (1H, d, MeCHNH; J = 7,0 Hz); 5,91 (1H, d, BnCHCH=CH; J = 15,0 Hz); 6,35 (1H, d, CH=CH; J = 14,6 Hz); 6,42 (1H, d, CH=CH; J = 14,0 Hz); 6,44 (1H, d, iPrCHCH=CH; J = 14,8 Hz); 6,53 (1H, dd, MeCHCH=CH; J = 14,7 Hz; J = 5,9 Hz); 6,59 (1H, dd, BnCHCH=CH; J = 15,0 Hz; J = 5,1 Hz); 6,63 (1H, dd, CHCH=CH; J = 15,1 Hz; J = 6,4 Hz); 6,74 (1H, dd, iPrCHCH=CH; J = 14,8 Hz; J = 6,8 Hz); 7,18 (2H, d, ArH); 7,30 (1H, t, ArH; 7,35 (2H, t, ArH)
¹³C-NMR (DEPT, d, CDCl&sub3;): 14,85 (CH&sub3;); 18,20 (CH&sub3;); 18,63 (CH&sub3;); 21,21 (CH&sub3;); 21,66 (CH&sub3;); 22,83 (CH&sub3;); 24,58 (CH); 28,24 ([CH&sub3;]&sub3;); 32,39 (CH); 40,37 (CH&sub2;); 43,14 (CH&sub2;); 49,03 (CHN); 49,57 (CHN); 55,21 (CHN); 59,56 (CHN); 67,27 (OCH&sub2;); 126,62 (CH=); 127,24 (CH=); 128,31 (CH=); 128,55 (CH=); 128,81 (CH=); 129,71 (CH=); 129,77 (CH=); 130,33 (CH=); 131,90 (CH=); 132,10 (CH=); 143,48 (CH=); 144,26 (CH=); 146,36 (CH=).
Das Produkt der Formel (XXVI) wurde in einer Ausbeute von 30% erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 0,92 (3H, d, CH&sub3;CHCH&sub3;; J = 6,6 Hz); 0,93 (3H, d, CH&sub3;CHCH&sub3;; J = 6,7 Hz); 1,25-1,35 (5H, m, CH&sub3;CH + iPrCH&sub2;); 1,45 (9H, s [CH&sub3;]&sub3;C); 1,64 (1H, m, Me&sub2;CHCH&sub2;); 1,83 (1H, m, Me&sub2;CH); 2,72 (1H, dd, CHCHHPh; J = 9 Hz; J = 13,9 Hz); 3,0 (1H, dd, CHCHHPh; J = 4,9 Hz; J = 13,9 Hz); 3,84 (1H, m, iPrCHN); 4,04 (1H, m, MeCHN); 4,1-4,3 (2H, m, BnCHN + BuCHN); 4,2 (2H, d, NCH&sub2;Ph; J = 6,21 Hz); 5,45-5,9 (5H, m, 5 · NH); 6,35 -6,9 (8H, m, 4 · CH=CH); 7,2-7,4 (10H, m ArH).
¹³C-NMR (DEPT, d, CDCl&sub3;): 18,014 (CH&sub3;); 18,715 (CH&sub3;); 20,944 (CH&sub3;); 21,651 (CH&sub3;); 22,821 (CH&sub3;); 24,582 (CHCH&sub2;); 28,225 ([CH&sub3;]&sub3;C); 32,535 (CH[CH&sub3;]&sub2;); 40,264 (CH&sub2;Ph); 43,077 (CH&sub2;CH); 46,925 (NCH&sub2;Ph); 49,060 (NCH); 49,559 (NCH); 55,208 (NCH); 59,363 (NCH); 126,815; 127,269; 127,870; 127,975; 128,684; 128,836; 129,705; 129,901; 130,267; 130,656; 142,020 (CH=); 143,490 (CH=); 143,767 (CH=); 146,483 (CH=).

BEISPIEL 9

Gemäß der vorliegenden Erfindung und entsprechend den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Syntheseschemata wurde das Produkt (XXVIII) wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung der Verbindung (XX) (200 mg; 0,67 mmol), die gemäß den schon beschriebenen Verfahren in das entsprechende Sulfonylchlorid umgewandelt worden ist, in CH&sub2;Cl&sub2; (6,7 ml) wurden unter Stickstoff Gly-Methylesterhydrochloridsalz (169,8 mg; 1,35 mmol), DBU (205,8 mg; 1,35 mmol; 201,4 ul) und DMAP (16,5 mg; 0,135 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde noch mehr DBU (0,5 eq; 50,3 ul; 0,34 mmol) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurden 0,5 eq Sulfonylchlorid (100 mg; 0,33 mmol) und 0,5 eq DBU (0,34 mmol; 50,3 ul) zugegeben. Nach 1 h wurde Phosphatpuffer (10 ml) hinzugefügt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das so erhaltene rohe Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (n-Pentan/AcOEt = 4/6) gereinigt und ergab die Verbindung (XXVII) (285 mg, Ausbeute 80%).
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,44 (9H, s, [CH&sub3;]&sub3;C); 1,75 (3H, m, NCHCHHCH&sub2;); 2,15 (1H, m, NCHCHHCH&sub2;); 3,4 (2H, breit, NCHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;); 3,75 (3H, s, OCH&sub3;); 3,8 (2H, d, CH&sub2;COOCH&sub3;; J = 4,35 Hz); 4,4 (1H, breit, NCH); 4,95 (1H, t, NHCH&sub2;COOMe; J = 4,3 Hz); 6,2 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 15,0 Hz; J = 1,0 Hz); 6,6 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 15,0 Hz; J = 6,5 Hz).
¹³C-NMR (d, DEPT, CDCl&sub3;): 22,701 (CH&sub2;, 55%); 23,536 (CH&sub2;, 45%); 28,220 ([CH&sub3;]&sub3;); 30,369 (CH&sub2;, 45%); 31,487 (CH&sub2;, 55%); 43,733 (CH&sub2;CO); 46,168 (CH&sub2;, 55%); 46,542 (CH&sub2;, 45%); 52,478 (OCH&sub3;); 56,821 (CH); 127,032 (CH=, 55%); 127,478 (CH, 45%); 145,203 (CH=, 55%); 145,631 (CH=, 45%).
Zu der Lösung der Verbindung (VI), die in das entsprechende Sulfonylchlorid (133 mg; 0,447 mmol) umgewandelt worden ist, in CH&sub2;Cl&sub2; (0,447 ml) wurden unter Stickstoff die ungeschützte und in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelte Verbindung (XXVII) (84,85 mg; 0,298 mmol), DBU (90,6 mg; 0,596 mmol; 88,6 ul) und DMAP (7,28 mg; 0,0596 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde ein Phosphatpuffer (5 ml) zugeführt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Es ergab sich ein grobes Gemisch, das durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/AcOEt = 40/60) gereinigt wurde und zu dem Produkt (XXVIII) in einer Ausbeute von 41% führte.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 0,96 (6H, dd, CH&sub3;)&sub2;CH; J = 1,2 Hz; J = 6,7 Hz); 1,44 (9H, s, [CH&sub3;]&sub3;C); 1,83-1,95 (4H, m, NCHCHHCH&sub2; + (CH&sub3;)&sub2;CH); 2,02-2,15 (1H, m NCHCH); 3,3-3,4 (2H, m, NCHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;); 5,76 (3H, s, OCH&sub3;); 5,87 (2H, d, NHCH&sub2;CO; J = 5,5 Hz); 4,08-4,18 (1H, m, (CH&sub3;)&sub2;CHCH); 4,26-4,30 (1H, m, NCH); 4,75 (1H, d, BOCNH; J = 8,2 Hz); 5,44 (1H, t, NHCH&sub2;CO; J = 5,1 Hz); 6,27 (1H, CH=CHSO&sub2;; J = 15,1 Hz); 6,46 (1H, d, CH=CHSO&sub2;; J = 14,97); 6,66 (2H, dd, 2 · CH=CHSO&sub2;; J = 5,5 Hz; J = 14,7 Hz).
¹³C-NMR (d, CDCl&sub3;): 18,176 (CH&sub3;); 18,769 (CH&sub3;); 23,927 (CH&sub2;); 28,173 ([CH&sub3;]&sub3;); 31,549 (CH); 31,858 (CH&sub2;); 43,835 (CH&sub2;); 48,712 (CH&sub2;); 52,579 (OCH&sub3;); 56,695 (CH); 59,157 (CH); 124,999 (CH=); 128,911 (CH=); 144,349 (CH=); 145,616 (CH=).
In gleicher Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 0,97 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 6,7 Hz); 0,97 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 6,9 Hz); 1,46 (9H, s, [CH&sub3;]&sub3;C); 1,85 (1H, m, Me&sub2;CH); 3,52 (1H, dd, CHHOH; J = 6,7 Hz; J = 11,7 Hz); 3,78 (3H, s, OCH&sub3;); 3,84 (1H, dd, CHHOH; J = 3,8 Hz; J = 11,7 Hz); 3,91 (2H, d, CH&sub2;COO; J = 5,87 Hz); 3,9-4,1 (2H, m, 2 · CHN); 4,88 (1H, d, NH; J = 7,5 Hz); 5,42 (1H, d, NH,; J = 6,9 Hz); 5,78 (1H, t, NHCH&sub2;; J = 5,8 Hz); 6,39 (1H, d, CH=CHSO&sub2;; J = 15 Hz); 6,57 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 6,6 Hz; J = 15 Hz); 6,65 (2H, s, CH=CHSO&sub2;.
¹³C-NMR (d, DEPT, CDCl&sub3;): 18,367 (CH&sub3;); 18,650 (CH&sub3;); 28,220 ([CH&sub3;]&sub3;); 31,446 (Me&sub2;CH); 43,937 (CH&sub2;COO); 52,681 (OCH&sub3;); 55,863 (CHN); 57,177 (CHN); 63,418 (CH&sub2;OH); 129,494 (CH=); 131,063 (CH=); 140,513 (CH=); 143,942 (CH=)
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,45 (9H, s [CH&sub3;]&sub3;C); 1,5-2,0 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CO); 2,45 (2H, t, CH&sub3;CH&sub2;CO; J = 7,8 Hz); 3,75 (3H, s, OCH3); 3,9 (2H, t, NHCH&sub2;COO; J = 3,48 Hz); 4,4 (1H, breit, NHCH); 5,2 (1H, breit, BOCNH); 6,3 (1H, d, CH=CHSO&sub2;; J = 15,2 Hz); 6,65 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 15,2 Hz; J = 5,2 Hz); 6,85 (1H, s, NHCPh&sub3;); 7,15-7,4 (15H, m, ArH).

BEISPIEL 10

Zusätzlich wurden die folgenden Methansulfonylderivate durch Umsetzen der entsprechenden Aminhydrochloride mit Methansulfonylchlorid hergestellt:
Die Verbindung (XXXI) wurde in einer Ausbeute von 70% erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 1,34 (3H, d, CH&sub3;CH; J = 7,1 Hz); 2,96 (3H, s, CH&sub3;SO&sub2;); 4,23 (3H, d, NCH&sub2;Ph + NHCH; J = 6,1 Hz); 4,74 (1H, d, MeSO&sub2;NH; J = 8,3 Hz); 5,01 (1H, t, SO&sub2;NHBn; J = 6,1 Hz); 6,38 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 1,6 Hz; J = 15,1 Hz); 6,66 (1H, dd, CH=CHSO&sub2;; J = 5 Hz; J = 15,1 Hz); 7,35 (5H, m, ArH).
Die Verbindung (XXXII) wurde in einer Ausbeute von 83% erhalten.
¹H-NMR (d, CDCl&sub3;): 0,897 (3H, d, CH&sub3;; J = 3,2 Hz); 0,98 (3H, d, CH&sub3;; J = 3,2 Hz); 1,35 (3H, d, CH&sub3;; J = 6,5 Hz); 1,85 (1H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;); 2,95 (3H, s, CH&sub3;SO&sub2;); 3,85 (1H, m, CHCH(CH&sub3;)&sub2;); 4,15 (3H, m, CHCH&sub3; + CH&sub2;); 5,5 (3H, m, 3 · NH); 6,4 (1H, d, CH (iPr)CH=CHSO&sub2;; J = 15 Hz); 6,45 (1H, d, CH(CH&sub3;)CH=CHSO&sub2;; J = 14,2 Hz); 6,55 (1H, d, CH(iPr)CH=CHSO&sub2;; J = 15 Hz); 6,65 (1H, dd, CH(CH&sub3;)CH=CHSO&sub2;; J = 4,48 Hz; J = 14,2 Hz).

Claims

1. Derivate von Aminosulfonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel

aufweisen, worin

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten, die den. Seitenketten natürlicher Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten,

Y Wasserstoff, einschließlich der möglichen Salzformen des entsprechenden Amins, oder eine üblicherweise für den Schutz der Aminogruppen eingesetzte Schutzgruppe bedeutet,

X ein Cl oder die Gruppe OH, OCH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3;, ONBu&sub4; oder NHCH&sub2;Ph bedeutet,

mit der Maßgabe, daß dann,

wenn Y aus den Gruppen PhCH&sub2;CO und (CH&sub3;)&sub3;COCO sowie X aus den Gruppen OCH&sub2;CH&sub3; und ONBu&sub4; ausgewählt sind oder

wenn Y als die Gruppe PhOCH&sub2;CO und X als die Gruppe OCH&sub2;CH&sub3; ausgewählt sind oder

wenn Y eine Salzform des entsprechenden Amins ist und X als die Gruppe OH ausgewählt ist,

R von der Gruppe CH&sub3; verschieden ist.

2. Derivat der Aminosulfonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R als die Gruppe -CH&sub3;, Y als die Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- und X als Cl ausgewählt sind.

3. Derivat der Aminosulfonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y als Wasserstoff ausgewählt ist, und das entsprechende Amin die Form des Hydrochloridsalzes aufweist sowie R als die Gruppe CH&sub3; und X als die Gruppe OCH&sub2;CH&sub3; ausgewählt sind.

4. Derivate der Aminosulfonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R aus den Seitenketten der Protein bildenden Aminosäuren ausgewählt ist, Y als die Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- ausgewählt ist und X den Rest OR&sub1; bedeutet, worin R&sub1; aus den Gruppen -CH&sub3; und -CH&sub2;CH&sub3; ausgewählt ist, gemäß der folgenden Formel

mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sub1; die Gruppe -CH&sub2;CH&sub3; bedeutet, R von der Gruppe CH&sub3; verschieden ist.

5. Derivat der Aminosäuren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe (CH&sub3;)&sub2;CH- und R&sub1; die Gruppe -CH&sub2;CH&sub3; bedeuten.

6. Derivat der Aminosulfonsäure nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe CH&sub3; und R&sub1; die Gruppe CH&sub3; bedeuten.

7. Derivate von Aminosulfonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel

aufweisen, worin

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten, welche den Seitenketten natürlicher Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten,

wobei in den Derivaten der Aminosulfonsäuren die Doppelbindung in eine Cyclopropangruppe überführt ist, die sich in der alpha-beta-Stellung befindet.

8. Derivate von Aminosulfonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel

aufweisen, worin

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten, die den Seitenketten natürlicher Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten,

mit der Maßgabe, daß dann

wenn Y aus den Gruppen PhCH&sub2;CO und (CH&sub3;)&sub3;COCO sowie X als die Gruppe ONBu&sub4; ausgewählt sind oder

wenn Y eine Salzform des entsprechenden Amins und X als die Gruppe OH ausgewählt ist,

R von CH&sub3; verschieden ist,

wobei in den Derivaten der Aminosulfonsäuren die Doppelbindung in eine Epoxygruppe überführt ist, die sich in der alpha-beta-Stellung befindet.

9. Verwendung von Derivaten von Aminosulfonsäuren mit der folgenden allgemeinen Formel

worin

Y Wasserstoff, einschließlich der möglichen Salzformen des entsprechenden Amins, oder eine überlicherweise für den Schutz der Aminogruppen eingesetzte Schutzgruppe bedeutet,

als Synthone in der Synthese von Pseudopeptiden.

10. Pseudopeptide, erhalten durch den Einsatz der Synthone gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Bindung vom Sulfonamidtyp aufweisen, die mit einer Doppelbindung konjugiert ist.

11. Pseudopeptide gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende Formel

aufweisen, worin R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fragmenten, die den Seitenketten natürlicher Aminosäuren entsprechen, substituierten oder unsubstituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Arylalkylketten, Arylresten und heteroaromatischen Resten sowie R&sub2; entweder gleich R oder davon verschieden ist.

12. Pseudopeptide nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- bedeutet, R gleich R&sub2; ist und die Gruppe CH&sub3; darstellt sowie X die Gruppe NHCH&sub2;Ph bedeutet.

13. Pseudopeptide nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO bedeutet, R gleich R&sub2; ist und die Gruppe CH&sub3; bedeutet sowie X die Gruppe -OCH&sub2;CH&sub3; darstellt.

14. Pseudopeptide gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y gleich der Schutzgruppe (CH&sub3;)&sub3;C-OCO- ist, R die Gruppe CH&sub3; bedeutet, R&sub2; die Gruppe (CH&sub3;)&sub2;CH- darstellt und X die Gruppe -OCH&sub2;CH&sub3; ist.

15. Pseudopeptide nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Doppelbindung in der alpha-beta- Stellung, bezogen auf die Sulfonamidgruppe, in eine Epoxy- oder Cyclopropangruppe überführt ist.

16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Aminosulfonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen aufweist:

- Umwandeln einer natürlichen alpha-Aminosäure in einen alpha-Aminoaldehyd und

- Umwandeln des alpha-Aminoaldehyds in das genannte Derivat der Aminosulfonsäure mittels der Wittig- Horner-Reaktion.

17. Verfahren zum Herstellen von Derivaten von Aminosulfonsäuren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten natürlichen alpha-Aminosäuren Protein bildende Aminosäuren entweder in der L- oder in der D-Form sind.

18. Verfahren zum Herstellen von Pseudopeptiden nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen aufweist:

- Umwandlung eines gamma-amino-alpha, beta-ungesättigten Sulfonsäureesters, abgeleitet von (I), in ein entsprechendes Sulfonatsalz,

- Aktivieren des Sulfonatsalzes unter Bildung eines aktivierten Sulfonatsalzes,

- Kuppeln des aktivierten Sulfonatsalzes und des Derivats der Aminosulfonsäuren (I), das in geeigneter Weise bezüglich der Aminogruppe aktiviert ist,

unter Herstellung eines Pseudopeptids mit einer Sulfonamidbindung.

19. Verfahren zum Herstellen von Pseudopeptiden, dadurch gekennzeichnet, daß das Pseudopeptid des Anspruchs 11 alternativ einer Freisetzung und Aktivierung der Aminogruppe oder der Sulfonsäuregruppe und einem weiteren Kuppeln mit der Verbindung (I), die in geeigneter Weise aktiviert ist, unterworfen wird, wobei auf diesem Weg ein sich wiederholendes Verfahren verwirklicht wird, bei dem ein Pseudopeptid mit Sulfonamidbindungen gebildet wird.

20. Verfahren zum Herstellen von Pseudopeptiden gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen aufweist:

- Umwandlung eines gamma-amino-alpha, beta-ungesättigten Sulfonsäureesters, abgeleitet von (I), in ein entsprechendes sulfoniertes Salz,

- Aktivieren des sulfonierten Salzes unter Bildung eines aktivierten sulfonierten Salzes,

- Kuppeln des aktivierten sulfonierten Salzes und einer in geeigneter Weise aktivierten natürlichen Aminosäure unter Bildung eines Pseudopeptids mit einer Sulfonamidbindung und mit mindestens einer freien, geschützten, in ein Salz überführten oder aktivierten Carboxylgruppe.

21. Verfahren zum Herstellen von Pseudopeptiden, dadurch gekennzeichnet, daß das Pseudopeptid des Anspruch 20 alternativ einem Freisetzen und Aktivieren der Aminogruppe oder der Carboxylgruppe sowie einem weiteren Kuppeln mit einer natürlichen Aminosäure oder mit der in geeigneter Weise aktivierten Verbindung (I) unterworfen wird, wobei auf diesem Weg ein sich wiederholendes Verfahren verwirklicht wird, bei dem ein Pseudopeptid mit mindestens einer Sulfonamidbindung gebildet wird.

22. Derivate von Aminosulfonsäuren mit den folgenden chemischen Formeln:

23. Derivate von Aminosulfonsäuren mit den folgenden chemischen Formeln:

24. Pseudopeptide mit mindestens einer Bindung des Sulfonamidtyps, die mit einer Doppelbindung konjugiert ist, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden chemischen Formeln aufweisen:

25. Pseudopeptide mit mindestens einer Bindung des Sulfonamidtyps, die mit einer Doppelbindung konjugiert ist, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden chemischen Formeln aufweisen:

26. Pseudopeptide mit mindestens einer Bindung des Sulfonamidtyps, die mit einer Doppelbindung konjugiert ist, erhältlich gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden chemischen Formeln aufweisen:

27. Derivate von Aminosulfonsäuren mit der folgenden chemischen Formel:

28. Pseudopeptide mit mindestens einer Bindung des Sulfonamidtyps, die mit einer Doppelbindung konjugiert ist, mit den folgenden allgemeinen Formeln: