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DE69431604T2 - Benzofuranderivate als tachykininantagonisten - Google Patents

Benzofuranderivate als tachykininantagonisten

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Publication number
DE69431604T2
DE69431604T2 DE69431604T DE69431604T DE69431604T2 DE 69431604 T2 DE69431604 T2 DE 69431604T2 DE 69431604 T DE69431604 T DE 69431604T DE 69431604 T DE69431604 T DE 69431604T DE 69431604 T2 DE69431604 T2 DE 69431604T2
Authority
DE
Germany
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benzofuran
phenyl
compound
methyl
formula
Prior art date
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DE69431604T
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English (en)
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DE69431604D1 (de
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Brian Evans
Alan Naylor
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzofuran-Derivate, Verfahren für ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, und ihre medizinische Verwendung.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die potente und spezifische Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen sind.
  • 3-Aminopiperidin-Derivate, von denen beschrieben wurde, daß sie Substanz-P-antagonistische Wirkung haben, sind z. B. in den PCT-Patentanmeldungen WO-A-9109844 und WO-A-9301170 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindung der Formel (I):
  • worin
  • R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe darstellt; R¹ aus Phenyl, optional substituiert durch eine Gruppe -(CH&sub2;)nCONR³R&sup4; oder S(O)mR³; oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, optional substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyan-Gruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nCONR³R&sup4; ausgewählt ist;
  • R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
  • R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;
  • n 0, 1 oder 2 darstellt;
  • m 0, 1 oder 2 darstellt;
  • x oder 1 darstellt;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon bereit.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalz, gebildet mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate ein.
  • Andere Säuren wie Oxalsäure, können bei der Herstellung von Salzen, die beim Erhalten der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen nützlich als Intermediate sind, nützlich sein, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind.
  • Die Solvate können z. B. Hydrate sein.
  • Bezugnahmen im Folgenden auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zusammen mit ihren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten ein.
  • Es wird durch den Fachmann anerkannt werden, daß die Verbindungen der Formel (I) mindestens zwei chirale Zentren (gezeigt als * in Formel (I)) enthalten, und daher in Form von zwei Paaren von optischen Isomeren (d. h. Enantiomeren) und in Mischungen davon einschließlich racemischen Mischungen vorkommen.
  • Z. B. können die Verbindungen der Formel (I) entweder cis-Isomere, wie dargestellt durch Figuren (a) und (b) oder trans-isomere, wie dargestellt durch Figuren (c) und (d) oder Mischungen davon sein.
  • Alle Isomere der Verbindungen der Formel (I), dargestellt durch die Figuren (a) bis (d) und Mischungen davon einschließlich racemischer Mischungen sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt in Form ihrer cis- Isomere (d. h. wie durch Figuren (a) und (b) dargestellt). Die 2S-, 3S- Isomere (d. h. wie durch Figur (b) dargestellt) sind besonders bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
  • worin:
  • R ein Wasserstoffatom darstellt; R¹ aus Phenyl, optional substituiert durch eine Gruppe -(CH&sub2;)nCONR³R&sup4; oder S(O)mR³; oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, optional substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ausgewählt ist;
  • R² ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;
  • n 0, 1 oder 2 darstellt;
  • m 1 oder 2 darstellt; und
  • x 0 darstellt, bereit.
  • Auf die allgemeine Formel (I) bezugnehmend kann ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus, enthaltend 1, 2, 3, oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, z. B. Pyrimidin, Furan, Pyridin, Imidazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyrazin, Oxazol, Thiazol, Triazol, wie 1,2,4-Triazol oder 1,2,3-Triazol, Isoxazol, 1,2,4-Oxadiazol oder 1,3,4-Oxadiazol sein.
  • Bevorzugte 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, schließen Pyrimidin, Furan, Pyridin, Imidazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyrazin, Oxazol, Thiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol und Isoxazol ein. Weiter bevorzugte Gruppen schließen Pyrimidin, Furan und Pyridin, besonders Pyridin, ein. Noch bevorzugter sind 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und Tetrazol, besonders Tetrazol.
  • Wenn R¹ eine heterocyclische Gruppe wie oben definiert darstellt, kann diese bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) über jedes freie Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des Heterocyclus mit dem Rest des Moleküls verbunden sein. Z. B. wenn R¹ Pyrimidin darstellt, kann der Pyrimidin-Ring über die 5-Position verbunden sein, wenn R¹ Furan darstellt, kann der Furan-Ring über die 3-Position verbunden sein, wenn R¹ Pyridin darstellt, kann der Pyridin-Ring über die 2-, 3- oder 4-Position, bevorzugt die 4-Position, verbunden sein, wenn R¹ Imidazol darstellt, kann der Imidazol- Ring über die 1-, 2- oder 4-Position verbunden sind, wenn R¹ Pyrazol darstellt, kann der Pyrazol-Ring über die 1-, 3- oder 4-Position verbunden sein, wenn R¹ Pyrazin darstellt, kann der Pyrazin-Ring über die 2-Position verbunden sein, wenn R¹ Oxazol darstellt, kann der Oxazol-Ring über die 2-Position verbunden sein, wenn R¹ Thiazol darstellt, kann der Thiazol-Ring über die 2-Position verbunden sein, wenn R¹ Isoxazol darstellt, kann der Isoxazol-Ring über die 4-Position verbunden sein, wenn R¹ Tetrazol darstellt, kann der der Tetrazol-Ring über die 1-, 2- oder 5-Position verbunden sein, wenn R¹ 1,2,3-Triazol darstellt, kann der 1,2,3-Triazol- Ring über die 1-, 4- oder 5-Position verbunden sein, wenn R¹ 1,2,4-Triazol darstellt, kann der 1,2,4-Triazol-Ring über die 1- oder 3-Position verbunden sein.
  • Bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) kann eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- Gruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe sein und kann z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl, 2-Methylpropy-1-yl oder 2-Methylprop-2-yl sein. Ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. R² ist zweckmäßig ein Fluoratom, z. B. ein Fluoratom in der meta- oder bevorzugt der para-Position.
  • Wenn das Phenyl oder der oben definierte Heterocyclus substituiert sind, können bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) ein oder zwei Substituenten da sein, die an jeder freien Position des Phenyl- oder heterocyclischen Rings vorhanden sein können. Ein zweckmäßiger Substituent für den Phenyl-Ring schließt SO&sub2;Me ein. Geeignete Substituenten für den Heterocyclus schließen, Methyl, Cyano, Trifluormethyl oder CONMe&sub2; ein. Z. B. wenn R¹ in der allgemeinen Formel (I) einen Pyridin-Ring darstellt, schließen geeignete Substituenten Cyano, Methyl oder CONMe&sub2; ein, wenn R¹ Tetrazol darstellt, schließen geeignete Substituenten Methyl oder Trifluormethyl ein, wenn R¹ Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Isoxazol darstellt, schließen geeignete Substituenten Methyl ein. Wenn R¹ Imidazol, Isoxazol oder Pyrazol darstellt, sind zweckmäßig ein oder zwei Substituenten, wie eine oder zwei Methyl-Gruppen, vorhanden.
  • Bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) ist n bevorzugt Mull. Bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) ist m bevorzugt Null. Wenn R¹ Tetrazol oder Pyridin darstellt, kann bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) x Null oder 1 darstellen, x stellt bevorzugt Null dar.
  • Wenn R¹ eine substituierte Phenyl-Gruppe darstellt, ist bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) der Substituenten zweckmäßig in der para- Position und ist zweckmäßig eine SO&sub2;Me-Gruppe.
  • Wenn R¹ ein substituierter Triazol-Ring ist, ist der Substituent zweckmäßig eine Methyl-Gruppe.
  • Wenn R¹ einen anderen als einen Tetrazol- oder Pyrazol-Ring darstellt, ist bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) R² zweckmäßig Wasserstoff.
  • Bezugnehmend auf die allgemein Formel (I) ist R zweckmäßig Methoxy oder bevorzugt ein Wasserstoffatom. Wenn R Methoxy ist, ist R¹ zweckmäßig Pyridin oder Pyrazol.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung ist R¹ bevorzugt eine wie oben definierte heterocyclische Gruppe, z. B. eine unsubstituierte heterocyclische Gruppe, wie unsubstituiertes Pyrimidin, Furan und Pyridin, besonders Pyridin.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel (I) diejenigen, worin R ein Wasserstoffatom ist. R¹ ein Triazol-Ring ist, wie ein 1,2,3-Triazol, z. B. über die 1-, 4- oder 5-Position verbunden oder ein 1,2,4-Triazol, z. B. über die 1- oder 3-Position verbunden, optional substituiert durch eine Methyl-Gruppe, x Null ist und R² Wasserstoff ist.
  • Wenn R¹ einen Tetrazol-Ring darstellt, ist R² bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) zweckmäßig ein Fluoratom, wie ein Fluoratom in der meta- oder bevorzugt der para-Position, oder bevorzugt ist R² Wasserstoff. Wenn R¹ ein substituierter Tetrazol-Ring ist, ist der Substituent zweckmäßig Trifluormethyl oder bevorzugt eine Methyl-Gruppe. Wenn R¹ ein mit dem Rest des Moleküls über die 1-Position verbundener Tetrazol-Ring ist, ist der Substituent, wenn vorhanden, zweckmäßig mit der 5-Position des Tetrazol-Rings verbunden. Wenn R¹ ein mit dem Rest des Moleküls über die 5-Position verbundener Tetrazol-Ring ist, ist der Substituent, wenn vorhanden, zweckmäßig mit der 1-Position des Tetrazol-Rings verbunden. Wenn R¹ ein mit dem Rest des Moleküls über die 2-Position verbundener Tetrazol- Ring ist, ist der Tetrazol-Ring bevorzugt unsubstituiert, und x ist 1.
  • Wenn R¹ einen wie oben definierten Heterocyclus darstellt, ist gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung bezugnehmend auf die allgemeine Formel (I) der Heterocyclus bevorzugt ein Tetrazol-Ring, bevorzugter ein mit einer Methyl-Gruppe substituierter Tetrazol-Ring. R¹ ist bevorzugt ein direkt (d. h. x ist Null) mit der 5-Position des Benzofuran-Rings über ein Stickstoffatom, wie über das Stickstoffatom in der 1-Position, verbundener Tetrazol-Ring. R¹ ist bevorzugt so ein an dem freien Kohlenstoffatom, d. h. der 5-Position, durch eine Methyl-Gruppe substituierter N-gebundener Tetrazol-Ring.
  • Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R ein Wasserstoffatom ist. R¹ ein Tetrazol-Ring, bevorzugt substituiert mit einer Trifluormethyl- oder bevorzugter einer Methyl-Gruppe, bevorzugt ein N-gebundener Tetrazol-Ring, bevorzugt über das Stickstoffatom in der 1-Position gebunden, bevorzugt ein mit einer Methyl- Gruppe substituierter N-gebundener Tetrazol-Ring ist, wobei die Methyl- Gruppe bevorzugt an das freie Kohlenstoffatom, d. h. in der 5-Position, gebunden ist, x Null ist und R² ein Fluoratom, wie ein Fluoratom in der meta- oder bevorzugter der para-Position, ist oder bevorzugter R² ein Wasserstoffatom ist.
  • Geeignete erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-4-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin;
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-furan-3-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin;
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Auch geeignet sind:
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-3-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin;
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin.
  • Weitere Verbindungen sind:
  • [2S-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-3S-yl]-[5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- benzofuran-7-ylmethyl]-amin;
  • 5-(2,3-Dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • [5-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S-phenyl- piperidin-3S-yl]-amin;
  • [5-(1-Methyl-Dimidazol-2-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • [5-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-benzofuran-7- ylmethyl]-amin;
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyrazin-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin;
  • 4-{7-[(2S-Phenyl-piperidin-3S-ylamino)-methyl]-benzofuran-5-yl}- pyridin-2-carbonsäuredimethylamid;
  • 4-{7-[(2S-Phenyl-piperidin-3S-ylamino)-methyl]-benzofuran-5-yl}- pyridin-2-carbonitril;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-pyridin-4-ylmethyl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin;
  • [5-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • [6-Methoxy-5-pyridin-4-ylbenzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin- 3S-yl)-amin;
  • [6-Methoxy-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S- phenyl-piperidin-3S-yl)-amin;
  • (5-Isoxazol-4-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-2-ylmethyl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-1-ylmethyl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin;
  • [5-(3,4-Dimethyi-1H-pyrazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • [5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • (5-Oxazol-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin;
  • cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-thiazol-2-yl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin;
  • (5-Pyrazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin;
  • (5-Imidazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
  • [5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-5-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S- phenyl-piperidin-3S-yl)-amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-[5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzofuran-7- ylmethyl]-amin;
  • [5-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S,3S)- phenyl-piperidin-3-yl]-amin;
  • [5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[(2S,3S)- 2-phenyl-piperidin-3-yl]-amin;
  • cis-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2-phenyl- piperidin-3-yl)-amin;
  • [5-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin;
  • (5-Phenyl-benzofuran-7ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-[1,2,3]triazol-1-yl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-[5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)- benzofuran-7-yl-methyl]-amin;
  • (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-[1,2,4]triazol-1-yl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin;
  • [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S-(4-fluorphenyl)-piperidin-3S-yl]-amin
  • und pharmazeutisch annehmbare Salhze und Solvate davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist [5-(5- Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in vitro als auch in vivo Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen und sind daher nützlich bei der Behandlung von durch Tachy kinine, einschließlich Substanz P, und andere Neurokinine vermittelten Zuständen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen NK&sub1;-Rezeptor-Bindungsaffinität, wie in vitro durch ihre Fähigkeit, [3H]-Substanz P (SP) von NK&sub1;-Rezeptoren in den Zellmembranen von U-373MG humanen Astrocytom-Zellen zu verdrängen, bestimmt. U-373MG-Membranen (25-35 pg Protein pro Röhrchen) wurden hergestellt und mit [3H]-SP (0,6-0,8 nM) bei 20ºC 40 min inkubiert. Nicht-spezifische Bindung wurde als die in der Gegenwart von 1 uM (+) CP-99,994 verbleibende definiert.
  • NK&sub1;-Rezeptor-Bindungsaffinität wurde auch in vitro durch die Fähigkeit der Verbindungen, [3H]-Substanz P (SP) aus rekombinanten humanen NK&sub1;-Rezeptoren exprimiert in Chinesischen Hamster-Eierstock-Zellmembranen (CHO) zu verdrängen, bestimmt. CHO-Membranen (3-5 ug Protein pro Röhrchen) wurden hergestellt und mit [3H]-SP (0,6-0,8 nM) bei 20ºC 40 min inkubiert. Nicht-spezifische Bindung wurde als die in der Gegenwart von 1 uM (+) CP99,994 verbleibende definiert.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gezeigt, daß sie antiemetische Wirkung haben, wie z. B. durch ihre Fähigkeit, strahlungsinduziertes Erbrechen beim Frettchen zu hemmen, angezeigt wird. In diesem Erbrechen-Modell tritt der Beginn des Würgens und Brechens ungefähr 20 min nach der Ganzkörperbestrahlung (2 Grey = 200 Rads) auf. Die Testverbindung wurde unmittelbar nach Bestrahlung verabreicht. (z. B. i.p., p.o., i.v., s.c.), und ihre Wirkung auf Erbrechen wurde durch Vergleich mit zweckmäßigen Kontrollen bestimmt. Anti-emetische Wirkung kann auch unter Verwenden von anderen Emetogenen, wie Cisplatin und Ipecacuanha, gezeigt werden.
  • Von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gezeigt, daß sie strahlungsinduziertes Erbrechen bei einer Dosis von 0,3 bis 3 mg/kg s.c. in dem obigen Test hemmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und spezifische NK- Antagonisten. Außerdem zeigen sie eine gute orale Bioverfügbarkeit und haben eine vorteilhafte Wirkdauer.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Analgetika, insbesondere sind sie nützlich bei der Behandlung von traumatischen Schmerzen, wie postoperativen Schmerzen; traumatischen Abrißschmerzen, wie Brachialplexus; chronischen Schmerzen, wie arthritischen Schmerzen wie bei Osteo-, rheuatoider oder psoriatischer Arthritis auftretend; neuropatischen Schmerzen, wie post-herpetischer Neuralgie, trigeminaler Neuralgie, segmentaler oder interkostaler Neuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuropathie, Chemotherapie-induzierter Neuropathie, durch AIDS-verursachter Neuropathie, Okzipitoneuralgie, gebeugter Neuralgie, glossopharygealer Neuralgie, reflexsympathischer Dystrophie, Phantomschmerzen; verschiedenen Formen von Kopfschmerzen, wie Migräne, akuten oder chronischen Spannungskopfschmerzen, mandibulotemporalen Schmerzen, maxilaren Sinusschmerzen, Clusterkopfschmerzen; Zahnschmerzen; Schmerzen bei Krebs; Schmerzen viszeralem Ursprungs; gastrointestinalen Schmerzen; Nerveneinklemmschmerzen; Schmerzen bei Sportverletzungen; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerzen; Meningitis; Arachnoiditis; Skelettmuskelschmerzen; Kreuzschmerzen, z. B. spinale Stenose; Bandscheibenvorfall; Ischias; Angina; ankylosierender Spondyolitis; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerzen; Juckreiz und Thalmusschmerzen, wie Thalmusschmerzen nach Schlaganfall.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich als entzündungshemmende Mittel, insbesondere sind sie nützlich bei der Behandlung von Entzündungen bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, wie Crohn-Krankheit, ulzerativer Kolitis, entzündlicher Darmkrankheit und durch nicht-stereoide entzündungshemmende Arzneimittelinduzierten Schäden; entzündlichen Krankheiten der Haut, wie Herpes und Exzemem; entzündlichen Krankheiten der Blase, wie Cystitis und Harndrang; und Augen- und Zahnentzündungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von allergischen Störungen, insbesondere allergischen Störungen der Haut, wie Urticaria, und allergischen Störungen der Luftwege, wie Rhinitis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung von ZNS-Störungen, insbesondere Psychosen wie Schizophrenie, Manie, Demenz oder anderen kognitiven Störungen, z. B. Alzheimer Krankheit; Angst; mit AIDS verbundener Demenz; diabetischer Neuropathie; multipler Sklerose; Depression; Parkinsons-Krankheit; und Abhängigkeit von Arzneimitteln und anderen Suchtstoffen nützlich sein; die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Myorelaxantien und Antispasmotika wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Erbrechen, d. h. Brechreiz, Würgen und Erbrechen. Erbrechen schließt akutes Erbrechen, verzögertes Erbrechen und vorgreifendes Erbrechen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Erbrechen egal wie ausgelöst. Z. B. kann Erbrechen durch Arzneimittel, wie chemotherapeutische Mittel gegen Krebs, wie alkylierende Mittel, z. B. Cyclophosphoamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, z. B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Anti-Metaboliten, z. B. Cytarabin, Methotrexat und 5- Fluorouracil; Vinkaalkaloide, z. B. Etopsid, Vinblastin und Vincristin; und andere wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff und Kombinationen davon; Strahlungskrankheit, Strahlungstherapie, z. B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie bei der Behandlung von Krebs, Gifte; Toxine, wie Toxine verursacht durch metabolische Störungen oder durch Infektion, z. B. Gastritis; oder freigesetzt durch bakterielle oder virale Gastrointestinalinfektion; Schwangerschaft; vestibuläre Störungen, wie Reisekrankheit, Vertigo, Schwindel- und Meniere-Krankheit; postoperative Übelkeit, gastrointestinaler Verschluß; reduzierte Magendarmbeweglichkeit; Eingeweideschmerzen, z. B. Myokardialinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter Interkrankialdruck; erniedrigter Interkranialdruck (z. B. Höhenkrankheit); opioide Analgetika, wie Morphium, und den Magen und die Speiseröhre betreffende Rückflußkrankheit, Säureaufnahme, Überaufnahme von Nahrung oder Getränken, übersäuertem Magen, saurem Aufstoßen, Sodbrennen/Regurgitieren, Sodbrennen wie episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und Sodbrennen durch Dyspepsie, ausgelöst werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie Reizdarmsyndrom; Hautstörungen, wie Psoriasis, Pruritus und Sonnenbrand; vasospatischen Krankheiten, wie Angina, vaskulären Kopfschmerzen und Reynauds-Krankheit; Zerebralischämie, wie zerebrale Vasoplasmen folgend subarachnoider Blutung; Fibrose und Collagenkrankheiten, wie Sklerodermie und eosinophiler Infektion mit Fasciola hepatica; mit Immunverstärkung oder -unterdrückungverbundene Störungen, wie systemischen Lupus erythematodes und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis; und Husten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bei der Behandlung von Erbrechen, Migräne und als Analgetika nützlich.
  • Die Erfindung stellt daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon für die Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin, bereit.
  • Als weiterer Aspekt der Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P, und andere Neurokinine vermittelten Zuständen bereitgestellt.
  • Als eine Alternative oder als weiterer Aspekt wird ein Verfahren für die Behandlung eines Säugers, einschließlich Menschen, insbesondere für die Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokinine vermittelten Zuständen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bereitgestellt.
  • Es wird anerkannt werden, daß eine Bezugnahme auf Behandlung so vorgesehen ist, daß sie Prophylaxe sowie die Linderung von etablierten Symptomen einschließt. Die Verbindungen der Formel (I) können als die Rohchemikalie verabreicht werden, aber der Wirkstoff wird bevorzugt als pharmazeutische Formulierung vorgelegt.
  • Folglich stellt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt und zur Verabreichung über einen zweckmäßigen Weg formuliert ist, bereit. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt in einer Form, die der Verwendung in der Medizin, insbesondere der Humanmedizin, angepaßt ist und können zweckmäßigerweise auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Exzipienten formuliert werden.
  • Daher können die Verbindungen der Formel (I) zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophthalmischen und nasalen), Depot- oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form (entweder durch den Mund oder die Nase) formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzung die Form von z. B. durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Expzipienten, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellten Tabletten oder Kapseln annehmen. Die Tabletten können durch in dem Fachgebiet gutbekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von z. B. Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssigen Präparate können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitolsirup, Cellulose-Derivate oder gehärtete eßbare Fette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Akazia); nicht-wäßrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöls) und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p- hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, Geschmacks-, Färbe- und Süßmittel wie zweckmäßig enthalten.
  • Präparate zur oralen Verabreichung können zweckmäßig formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von in herkömmlicher Weise formulierten-Tabletten oder Pastillen annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert sein. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen oder Multidosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln, annehmen und können formulatorische Mittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilen pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Pessarien, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert sein. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder gelierenden Mitteln formuliert werden. Salben zur Verabreichung am Auge können auf sterile Weise unter Verwendung von sterilisierten Bestandteilen hergestellt werden.
  • Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Basis auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisiermittel, Solubilisiermittel oder Suspendiermittel umfassend formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentions-Enemas, z. B. enthaltend herkömmliche Zäpfchenbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depot-Präparate formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskuläre) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem geeigneten Öl) oder in Ionenaustauschharzen oder als schlecht-lösliche Derivate, z. B. als ein schlecht-lösliches Salz, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung über ein geeignet dosiertes oder Einheitsdosisgerät oder alternativ als eine Pulvermischung mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung eines geeigneten Liefergeräts formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 0,05 mg/kg bis ungefähr 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es wird anerkannt werden, daß es notwendig sein kann. Routinevariationen der Dosis abhängig vom Alter und Zustand des Patienten vorzunehmen, und daß die präzise Dosis letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Veterinärs liegen wird. Die Dosis wird auch von dem Verabreichungsweg und der bestimmten ausgewählten Verbindung abhängen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn gewünscht, mit einem oder mehreren therapeutischen Mitteln verabreicht werden und zur Verabreichung auf einem bequemen Weg auf eine herkömmliche Weise formuliert sein. Zweckmäßige Dosen werden durch den Fachmann einfach anerkannt werden. Z. B. können die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem systematischen entzündungshemmenden Kortikosteroid, wie Methylprednisolon oder Dexamethason, oder einem 5HT&sub3;-Antagonisten, wie Ondansetron, Granisetron oder Metoclopramid, verabreicht werden. Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P, und anderen Neurokininen, z. B. die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit Sympathomimetika, wie Ephedrin, Pseudoephedrin und Oxymetazolin, verabreicht werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon können durch die im folgenden dargestellten allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R, R¹ und R² und x wie vorhergehend für die Verbindungen der Formel (I) definiert, außer es ist anders angegeben.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren (A), kann eine Verbindung der Formel (I), durch Reagieren einer Verbindung der Formel (II):
  • mit einer Verbindung der Formel (III):
  • um das Imin-Zwischenprodukt, das wenn verlangt isoliert werden kann, zu bilden, gefolgt von Reduktion des Imins unter Verwendung eines geeigneten Metallreduktionsmittels, wie einem Metallhydrid, z. B. einem Boranhydrid, Alanhydrid oder einem Metallhydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder einem Organometall-Komplex wie Boran- Methyl-Sulfid, 9-Borabicyclononan (9-BBN), Triethylsilan, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und ähnlichen, hergestellt werden. Alternativ kann katalytische Hydrierung, z. B. unter Verwenden eines Platin-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, verwendet werden.
  • Die Kondensationsreaktion findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan) bei einer Temperatur, die sich von Umgebungs- bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erstreckt, statt. Die Reaktion findet bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, und/oder eines Dehydratisierungsmittels, wie einem Molekularsieb, statt, oder die Reaktion kann unter Dean-Stark-Bedingungen stattfinden.
  • Der Reduktionsschritt findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, und Alkoholen, wie Ethanol, bei einer Temperatur, die sich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erstreckt, statt.
  • Verfahren (A), kann auch in einem Schritt ohne Isolation des Imin- Zwischenprodukts stattfinden, wenn die Kondensationsreaktion in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid stattfindet. Weitere Reduktion ist daher in diesem Fall unnötig.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IV):
  • mit z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei erhöhter Temperatur gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen hergestellt werden. Alternativ kann die Reaktion durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Base, wie Natriumhydroxid, gefolgt von Oxidation, z. B. unter Verwenden von Mangandioxid, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Bromierung der Verbindungen der Formel (V):
  • unter Verwenden von z. B. N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) können durch Cyclisieren der Verbindungen der Formel (VI):
  • unter Verwenden von z. B. Polyphosphorsäure, gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (V), worin R Wasserstoff ist. R¹ einen N-gebundenen Tetrazol-Ring darstellt und x Null ist, durch Reagieren von 5-Amino-7-methlbenzofuran mit Trimethylorthoformiat und Natriumazid hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch Reagieren der Verbindungen der Formel (VII):
  • mit Bromacetaldehyddimethylacetal in Gegenwart von Base gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (III), worin R Wasserstoff ist. R¹ ein durch eine Trifluormethyl-Gruppe substituierter N-gebundender Tetrazol-Ring ist und x Null ist, durch Reagieren von 5-Azido-7- [1,3]dioxan-5-ylbenzofuran mit Trifluormethyl-substituiertem Acetonitril bei erhöhter Temperatur und Druck, gefolgt von Entschützen hergestellt werden.
  • 5-Azido-4-[1,3]dioxan-5-yl-benzofuran kann gemäß dem durch Huber, M. L. und Pinhey, J. T. in J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1990, 721 beschriebenen Verfahren aus dem Essigsäurebis(acetoxy)-(7-[1,3]dioxan-2-yl- benzofuran-5-yl)-plumbanylester, der wiederum aus der entsprechenden Tributylstanyl-Verbindung gemäß dem durch Kozyord, R. P., Morgan J. und Pinhey, J. T. in Aust. J. Chem. 1985, 38, 1147 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B), kann eine Verbindung der Formel (I) durch Reagieren einer Verbindung der Formel (VIII):
  • (worin x eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, d. h. Brom- oder Jodatom oder OSO&sub2;CF&sub3;-Gruppe, ist) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IX):
  • (worin Y B(OH)&sub2; oder Sn(Alkyl)&sub3;, wie Sn(Me)&sub3; oder Sn(Bu)&sub3;, darstellt und R¹ und x wie oben definiert sind) gefolgt von, wenn notwendig, Entschützen, hergestellt werden.
  • Wenn Y B(OH)&sub2; ist, findet das Verfahren (B) in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) statt. Die Reaktion findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Dimethoxyethan) bei einer erhöhten Temperatur statt.
  • Wenn Y Sn(Alkyl)&sub3; ist, findet das Verfahren (B) in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid, statt. Die Reaktion findet zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), bei einer erhöhten Temperatur statt.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können durch Reagieren der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (X):
  • (worin X wie oben definiert ist) unter den für Verfahren (A) beschriebenen Bedingungen statt. Verbindungen der Formel (X) können durch Verfahren hergestellt werden, die den für die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) beschriebenen ähnlich sind.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel (III) unter ähnlichen wie für Verfahren (B) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen der Formel (XI):
  • worin Y wie zuvor definiert ist, z. B. Sn(Alkyl)&sub3;, mit Verbindungen der Formel (XII)
  • worin X wie zuvor definiert ist, unter wie für die Reaktion der Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) beschriebenen zweckmäßigen Bedingungen, gefolgt von Entschützen reagiert werden.
  • Es sollte anerkannt werden, daß es in den obigen Umwandlungen notwendig oder erwünscht sein kann, empfindliche Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Z. B. kann es notwendig sein, die Stickstoffatome, z. B. mit einer Acyl- (z. B. t-Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl)-Gruppe, zu schützen.
  • Schützen und Entschützen kann unter Verwenden von herkömmlichen Techniken, wie den in "Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed." von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) beschriebenen und wie in den Beispielen unten beschrieben, bewerkstelligt werden.
  • Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VIII) und (X) sind neu und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung. Verbindungen der Formeln (II), (VII), (IX), (XI) und (XII) sind entweder bekannt oder können gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen, die für die Herstellung von analogen Verbindungen bekannt sind, hergestellt werden.
  • Wo es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) als ein Salz, z. B. ein pharmazeutisch annehmbares Salz, zu isolieren, kann dies durch Reagieren der Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer zweckmäßigen Menge einer geeigneten Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder einem Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran) erreicht werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen, einschließlich anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, der Verbindung der Formel (I) unter Verwenden von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einfach zusammen mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Abdampfen eines geeigneten Lösungsmittels, um die entsprechenden Solvate zu ergeben, isoliert werden.
  • Wenn ein spezielles Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verlangt wird, kann dieses z. B. durch Trennen einer entsprechenden enantiomeren Mischung einer Verbindung der Formel (I) unter Verwenden von herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
  • Daher kann in einem Beispiel eine zweckmäßige optisch aktive Säure verwendet werden, um Salze mit der enantiomeren Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Die resultierende Mischung aus isomeren Salzen kann z. B. durch fraktionierte Kristallisation in die diastereomeren Salze getrennt werden, aus denen das verlangte Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die verlangte freie Base isoliert werden kann.
  • Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den zweckmäßigen optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung jedes der hier beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
  • Ein besonders geeigneter Weg für die Herstellung von optisch aktiven Zwischenprodukten der Formel (II) aus der enantiomeren Mischung davon ist die fraktionierte Kristallisation unter Verwenden von (2R,3R)-Bis-(4- methyl-benzoyloxy)-bernsteinsäure. So kann die cis-(S,S)-Form des Zwischen produkts (II) aus einer enantionmeren Mischung davon (z. B. der racemischen Mischung) durch fraktionierte Kristallisation mit (2R,3R)-Bis-(4-methylbenzoyloxy)-bernsteinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol, z. B. wäßrigen Ethanol, Isolieren des resultierenden Salzes und Umwandeln von ihm in die entsprechende optisch aktive freie Base durch herkömmliche Verfahren, z. B. unter Verwenden von wäßrigem Ammoniak, erhalten werden.
  • Spezielle Diasteroisomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren, z. B. durch Synthese aus einem zweckmäßigen asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwenden jedes der hier beschriebenen Verfahren oder durch Umwandeln einer Mischung von Isomeren einer Verbindung der allgemeinen (I) in zweckmäßige diastereoisomere Derivate, z. B. Salze, die dann durch herkömmliche Mittel, z. B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können, erhalten werden. Alternativ können die Diastereoisomere ohne die Notwendigkeit von weiterer Derivatisierung trennbar sein.
  • Standardtrennmethoden sind z. B. in "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen beschrieben.
  • Die verschiedenen oben beschriebenen allgemeinen Verfahren können für das Einführen von gewünschten Gruppen in jeder Stufe bei der schrittweisen Bildung der verlangten Verbindung nützlich sein, und es wird anerkannt werden, daß diese allgemeinen Verfahren auf verschiedene Weise in solchen mehrstufigen Verfahren kombiniert werden können. Die Reihenfolge der Reaktionen in mehrstufigen Verfahren sollte natürlich so gewählt werden, daß die verwendeten Reaktionsbedingungen Gruppen in dem Molekül, die im Endprodukt gewünscht sind, nicht beeinflussen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele, die nicht als eine Beschränkung der Erfindung gedacht sind, weiter veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in ºC. Flash-Säulenchromatographie (FCC) wurde auf Silica (Merck 9385) durchgeführt. Außer anders angegeben, bezieht sich "Trocknen" auf Trocknen über Natriumsulfat. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Ether-Diethylether.
    • Zwischenprodukt 1 4-Brom-1-[(2,2-dimethoxyethyl)oxy]-2-methylbenzol
  • Eine Mischung aus 4-Brom-2-methylphenol (5 g), Bromacetaldehyddimethylacetal (3,8 ml) und Kaliumhydroxid (3,0 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde unter Rückfluß 2 1/2 h erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zu der gekühlten Mischung, die dann mit Ether (4 · 50 ml) extrahiert wurde, zugegeben. Die Extrakte wurden mit 5 N Natriumhydroxid (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), dann im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (6 g) zu ergeben.
  • TLC Ether-Hexan 1 : 10, Rf 0,22.
    • Zwischenprodukt 2 5-Brom-7-methyl-benzofuran
  • Eine Lösung von 4-Brom-1-[(2,2-dimethoxyethyl)oxy]-2-methylbenzol (5 g) in Toluol (5 ml) wurde zu einer Mischung von Polyphosphorsäure (2 g) und Toluol (20 ml) unter Rückfluß gegeben, und die resultierende dunkle Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde von der gekühlten Mischung dekantiert, die dann mit weiterem Toluol (2 · 20 ml) gewaschen wurde. Der Rückstand wurde in 2 M Natriumcarbonat (20 ml) gelöst und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (MgSO&sub4;) organischen Stoffe wurden im Vakuum eingedampft, und der dunkle Rückstand wurde durch Kugelrohr-Destillation (8 mbar, 150ºC) gereinigt, um eine Mischung von Ausgangsmaterial und Produkt als ein farbloses Öl (4,1 g) zu ergeben. Die Mischung wurde durch FCC unter Eluieren mit Dichlormethan- Hexan (1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl (1,33 g) zu ergeben.
  • TLC: Dichlormethan-Hexan 1 : 3, Rf 0,25.
    • Zwischenprodukt 3 5-Brom-7-brommethyl-benzofuran
  • Eine Mischung von 5-Brom-7-methyl-benzofuran (1,01 g), N-Bromsuccinimid (1,04 g) und Benzoylperoxid (58 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) wurde unter Rückfluß 4 h unter einer 250 W-Wolframlampe erwärmt. Ein weiterer Teil des Benzoylperoxids (58 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen und die Bestrahlung für eine Gesamtzeit von 9 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde Abkühlen gelassen, mit Chloroform (30 ml) verdünnt und mit 2 N Natriumhydroxid (40 ml) und dann Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (1,57 g) zu ergeben.
  • TLC: Hexan, Rf 0,27.
    • Zwischenprodukt 4 (5-Brom-benzofuran-7-yl)-methanol
  • 5-Brom-7-brommethyl-benzofuran (1,50 g) in 1,4-Dioxan (10 ml) und 2 N Natriumhydroxid (10 ml) wurden 4 h unter Rückfluß erwärmt, dann bei Raumtemperatur 18 h stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (2 · 30 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein oranges Öl (1,10 g) zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (359 mg).
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 2 : 1, Rf 0,20.
    • Zwischenprodukt 5 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Lösung von (5-Brom-benzofuran-7-yl)-methanol (327 mg) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit Mangandioxid (371 mg) behandelt und 2 h unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, der Kuchen wurde mit Chloroform (30 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen orangen Feststoff (309 mg) zu ergeben.
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 2 : 1, Rf 0,34.
    • Zwischenprodukt 6 cis-(5-Brom-benzofuran-7-ylmethyl)-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amindihydrochlorid
  • Eine Lösung von cis-3-Amino-2-phenyl-piperidin (242 mg), 5-Brombenzofuran-7-carbaldehyd (286 mg) und Essigsäure (89 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (395 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 18 h Rühren gelassen. 8%iges Natriumbicarbonat (15 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung 1/2 h rühren, die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Dichlormethan- Ethanol-Ammoniak (200 : 8 : 1 → 100 : 8 : 1) ergab ein klares Öl (392 mg). Das Öl wurde in Ethanol (30 ml) wieder gelöst, mit etherischer Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein weißes Pulver zu ergeben. Rekristallisation aus Isopropanol-Ethanol ergab die Titelverbindung als ein flockiges weißes Pulver (266 mg), Smp.: 264-265ºC.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 7 1-[7-(2S-Phenyl-piperidin-3S-ylamino-methyl)-benzofuran-5-yl]- bicarbaminsäure-di-tert-butylester als ein gelbes Harz (567 mg)
  • TLC: SiO&sub2; (Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1), Rf 0,32.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (244 mg) und 1-(7-Formyl-benzofuran- 5-yl)-bicarbaminsäure-di-tert-butylester (473 mg).
    • Zwischenprodukt 8 cis-3-[(5-Brom-benzofuran-7-ylmethyl)-tert-butoxycarbonyl-amino]-2- phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von cis-(5-Brom-benzofuran-7-ylmethyl)-(2-phenyl- piperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid (1,69 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde nacheinander mit Ethyldiisopropylamin (270 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (1,84 g) behandelt, und man ließ bei Raumtemperatur 15 h rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N Natriumcarbonat (80 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Harz (2,70 g).
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 1 : 1, Rf 0,47.
    • Zwischenprodukt 9 1-Methyl-5-tributylstannyl-1H-[1,2,3]-triazol
  • Eine Lösung von 1-Methyl-1H-[1,2,3]-triazol (0,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde über 4 min unter Stickstoff zu einer gerührten, gekühlten (Trockeneis-Aceton) Mischung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 2 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nach 40 min wurde Tributylchlorstannan (0,87 ml) über 2 min zugegeben. Nach weiteren 10 min wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Salzlösung (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein farbloses Öl (1,5 g) übrigzulassen. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Ether-Hexan, dann Ether ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,725 g).
  • TLC: (SiO&sub2;) Et&sub2;O, Rf 0,48.
    • Zwischenprodukt 10 5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd Eine Mischung aus 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (0,315 g)
  • 1-Methyl-5-tributylstannayl-1H-[1,2,3]-triazol (0,525 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,05 g), in Toluol (7 ml) wurde gerührt und unter Stickstoff 5 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde mit 8%igem Natriumbicarbonat (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0,8 g). Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan, dann Ethylacetat ergab einen cremefarbenen Feststoff, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um die Titelverbindung als blaßgrüne Kristalle (0,18 g) zu ergeben, Smp.: 180-182º.
    • Zwischenprodukt 11 5-Acetyl-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Mischung aus 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (2,00 g), 1-Ethoxy- 1-tributylstannanylethen (3,53 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid (63 mg) in trockenem Toluol (4 ml) wurde unter Stickstoff 18 h unter Rückfluß erwärmt. Ein weiterer Teil des Palladium-Katalysators (63 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen unter Rückfluß für weitere 6 h fortgesetzt. Man ließ die Reaktion abkühlen, verdünnte mit Ether (40 ml) und filterte durch einen Stopfen von Hyflo. Das Filtrat wurde nacheinander mit Salzsäure (50 ml; 2 M) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Hexan bis Hexan : Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,21 g), Smp.: 91-93º.
    • Zwischenprodukt 12 1-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-4-trimethylsilanyl-1H- [1,2,3]triazol
  • Eine gerührte Lösung von 5-Azido-7-[1,3]dioxan-5-yl-benzofuran und 1-Trimethylsilylethyn (2 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß 24 h bei 90ºC erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und eingedampft. Das restliche Öl wurde durch FCC eluiert mit Hexan-Ether 3 : 2 gereinigt, um die Titelverbindung als ein fast farbloses Öl (187 mg) zu ergeben.
  • TLC (SiO&sub2;) Hexan-Ether 3 : 2, Rf 0,15.
    • Zwischenprodukt 13 5-[1,2,3]Triazol-1-yl-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 1-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-4-trimethylsilanyl-1H-[1,2,3]triazol (180 mg) in Kaliumhydroxid (0,1 g), Wasser (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 · 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das restliche Öl wurde in Salzsäure (2 M; 10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und bei 70º 30 min gerührt. Die Lösung wurde gekühlt, mit 1 M Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen blaßcremefarben-gefärbten Feststoff (74 mg) zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,2.
    • Zwischenprodukt 14 1-(7-[1,3]-Dioxan-2-ylbenzofuran-5-yl)-bicarbaminsäure-di-tert- butylester
  • Eine Lösung von 5-Brom-7-[1,3]-dioxan-2-ylbenzofuran (2,00 g in trockenem Ether (80 ml)) wurde auf -100ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von tert-Butyllithium (92 ml; 1,7 M in Pentan) über 10 min behandelt, um die Temperatur < -100º zu halten. Man ließ die orange Aufschlämmung bei -100º bis -95º 25 min Rühren, festes Di-tert-butylazodicarboxylat (1,72 g) wurde zugegeben, man ließ die Aufschlämmung bei -100º bis -95º 0,5 h Rühren und dann über 2 h auf Raumtemperatur aufwärmen. Gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (40 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein oranges Harz (3,52 g) zu ergeben. Reinigung mit FCC unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Schaum (1,48 g).
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat 3 : 1), Rf 0,10.
    • Zwischenprodukt 15 1-(7-Formyl-benzofuran-5-yl)-bicarbaminsäure-di-tert-butylester
  • Eine Lösung von 1-(7-[1,3]-dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-bicarbaminsäure-di-tert-butylester (51 mg) in Aceton (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Pyridinium-4-methylphenylsulfonat (5 mg) behandelt und 16 h unter Rückfluß erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein klares Öl (41 mg) zu ergeben.
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat, 2 : 1), RF 0,34.
    • Zwischenprodukt 16 1-(7-Hydroxymethyl-benzofuran-5-yl)-ethanon
  • Eine Lösung von 5-Acetyl-benzofuran-7-carbaldehyd (471 mg) in trockenem Toluol (40 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,12 g) behandelt und unter Rückfluß 5,5 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in 8%iges Natriumbicarbonat (40 ml) gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Harz zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1 &rarr; 1 : 1) ergab die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (275 mg), das sich langsam verfestigte.
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1), Rf 0,26.
    • Zwischenprodukt 17 [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-yl]-methanol
  • Eine Lösung von 1-(7-Hydroxymethyl-benzofuran-5-yl)-ethanon (250 mg) und Natriumazid (0,68 g) in Acetonitril (40 ml) wurde mit Titantetrachlorid (0,29 ml) behandelt und unter Rückfluß 1,5 h erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, behandelte mit 2 N Salzsäure (40 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (2 · 40 ml). Die organischen Phasen wurden getrocknet, vereinigt, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC, eluiert mit Hexan : Ethylacetat (1 : 3) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Harz (131 mg).
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat 1 : 3), Rf 0,14.
    • Zwischenprodukt 18 5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-yl]-methanol (124 mg) und Mangan(IV)-oxid (140 mg) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erwärmt. Ein weiterer Teil Mangan(IV)-oxid (210 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Stopfen von Hyflo gefiltert, der Bausch mit Chloroform (20 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (77 mg) zu ergeben.
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat 1 : 3), Rf 0,23.
    • Zwischenprodukt 19 7-[1,3]Dioxan-2-yl-5-trimethylsilyl-ethinyl-benzofuran
  • Eine Lösung von 5-Brom-7-[1,3]-dioxan-2-ylbenzofuran (500 mg) in Triethylamin in einem verschlossenen Gefäß wurde durch Durchblubbern von Stickstoff durch die Lösung 15 min entgast. Die Lösung wurde mit Trimethylsilanethin (346 mg). Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (31 mg) und Kupferjodid (12 mg) behandelt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült, verschlossen und 4 h bei 100ºC erwärmt. Das abgekühlte Gefäß wurde geöffnet, und die Reaktionsmischung mit Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)-chlorid (31 mg) und Kupferjodid (12 mg) behandelt. Das Gefäß wurde dann mit Stickstoff gespült, wieder verschlossen und für weitere 16 h bei 100º erwärmt. Das gekühlte Gefäß wurde geöffnet, und die Reaktionsmischung auf Ether (25 ml) gegossen, durch Hyflo gefiltert und im Vakuum eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als einen gelben/braunen öligen Feststoff (330 mg).
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat (2 : 1), Rf = 0,51.
    • Zwischenprodukt 20 7-[1,3]Dioxan-2-yl-5-ethinyl-benzofuan
  • Eine Mischung von 7-[1,3]Dioxan-2-yl-5-trimethylsilylethinylbenzofuran (330 mg) und Kaliumcarbonat (40 mg) in wasserfreiem Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser (50 ml) behandelt und mit Ether (3 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumhydroxid (50 ml; 2 M) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titel Verbindung als ein braunes Öl (247 mg) zu ergeben.
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat 2 : 1, Rf = 0,43.
    • Zwischenprodukt 21 4-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-2H-[1,2,3]triazol
  • Eine Mischung von 7-[1,3]Dioxan-2-yl-5-ethinyl-benzofuran (247 mg) und Tributylstannanylazid (717 mg) wurde in einem geschlossenen Gefäß 24 h bei 140º erwärmt. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 2 : 1 ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (80 mg).
  • TLC: SiO&sub2; Hexan: Ethylacetat (2 : 1), Rf = 0,12.
    • Zwischenprodukt 22 5-(2H-[1,2,3]Triazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 4-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-2H-[1,2,3]- triazol (80 mg) in Salzsäure (2 M; 10 ml) und Tetrahydrofuran wurde unter Rückfluß 0,5 h erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydroxid (25 ml, 2 M) behandelt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben/orangen Feststoff (60 ml) zu ergeben.
  • TLC SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat (2 : 1), Rf = 0,14.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 23 5-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd als ein gelbes Öl (135 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Hexan : Ethylacetat 1 : 3, Rf 0,3.
  • Aus 5-(7-[1,3]-Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1-methyl-1H-[1,2,4]- triazol (171 mg).
    • Zwischenprodukt 24 5-(1H-Pyrazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (189 mg)
  • TLC; (SiO&sub2;) Hexan : Ethylacetat 2 : 1, Rf 0,3.
  • Aus 1-Benzolsulfonyl-4-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1H- pyrazol (300 mg).
    • Zwischenprodukt 25 5-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-l)-benzofuran-7-carbaldehyd (40 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,26.
  • Aus 1-Benzolsulfonyl-4-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-3,5- dimethyl-1H-pyrazol (80 mg).
    • Zwischenprodukt 26 5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (74 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,5.
  • Aus 5-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1-methyl-1H-imidazol (118 mg).
    • Zwischenprodukt 27 5-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1-methyl-1H[1,2,4]triazol
  • Eine Mischung von Tributyl-(1-[1,3]dioxan-2-ylbenzofuran-5-yl)stannan (839 mg), 5-Brom-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (396 mg), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid (59 lag) in trockenem Toluol (10 ml) wurde unter Rückfluß 42 h erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann durch Hyflo filtriert, und das Filtrat mit 10%iger Kaliumfluorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch FCC unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1 &rarr; 1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (171 mg) zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Hexan : Ethylacetat 1 : 3, Rf 0,29.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 28 5-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (153 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Hexan-Ethylacetat 2 : 1, Rf 0,47.
  • Aus Tributyl-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-stannan (1,43 g) und 4-Brom-3,5-dimethylisoxazol (0,51 g).
    • Zwischenprodukt 29 5-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (288 mg) als ein gelber Feststoff, Smp.: 119-110ºC
  • Aus 1-Methyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazol (826 mg) und 5-Brom- benzofuran-7-carboxaldehyd (500 mg).
    • Zwischenprodukt 30 5-Thiazol-2-yl-benzofuran-7-carbaldehyd (200 mg) als ein blaßgelber Feststoff, Smp.: 100-103º
  • Aus 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (400 mg) und 2-Trimethylstannanylthiazol (1,22 g).
    • Zwischenprodukt 31 5-(3-Pyridyl)-benzofuran-7-carboxaldehyd (90 mg) als ein cremefarbener Feststoff, Smp. 100-101º
  • Aus 5-Brom-benzofuran-7-carboxaldehyd (300 mg) und 3-Trimethylstannanylpyridin (420 mg).
    • Zwischenprodukt 32 cis-2-Phenyl-3-[(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-7-ylmethyl)tert- butoxycarbonyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (190 mg)
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 1 : 3, Rf 0,13.
  • Plus cis-2-Phenyl-3-[(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-7-ylmethyl)amino]- piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (90 mg).
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 1 : 3, RL 0,12.
  • Aus cis-3-[(5-Brombenzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonyl-amino]-2- phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (600 mg) und 5-Tributylstannanyl-pyrimidin (458 mg).
    • Zwischenprodukt 33 cis-2-Phenyl-3-[(5-pyridin-5-yl-benzofuran-7-ylmethyl)tert- butoxycarbonyl-aminol]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (293 mg) als ein gelbes Öl
  • TLC: Hexan-Ethylacetat 1 : 1, Rf 0,39.
  • Aus cis-3-[(5-Brombenzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonyl-amino]-2- phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (509 mg) und 2-Tributylstannanyl-pyridin (399 mg).
    • Zwischenprodukt 34 5-(-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Mischung aus Tributyl-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5- yl)stannan (510 mg), 4-Brom-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol (204 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (59 mg) in trockenem Toluol (7 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann durch Hyflo gefiltert und das Filtrat mit 10%iger Kaliumfluorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch FCC unter Eluieren mit Hexan; Ethylacetat (1 : 1) gereinigt, um ein farbloses Öl (80 mg) zu ergeben. Das Öl wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, mit Salzsäure (2 M; 10 ml) behandelt und unter Rückfluß 2 h erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde dann mit Natriumhydroxid (2 M; 25 ml) behandelt, mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (69 mg) zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Hexan : Ethylacetat 1 : 1, Rf 0,2.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 35 5-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1-methyl-1H-imidazol (54 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,15.
  • Aus Tributyl-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-stannan (0,40 g) und 5-Brom-1-methyl-1H-imidazol (0,13 g).
    • Zwischenprodukt 36 5-Brom-7-[1,3]-dioxan-2-yl-benzofuran
  • Eine Mischung aus 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (400 mg), 4-Methylphenylsulfonsäure (0,38 g) und 1,3 Propandiol (10 ml) in Toluol (15 ml) wurde unter Rückfluß 19 h unter azeotroper Entfernung von Wasser durch einen Dean-Stark-Apparat erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Toluol (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (7 : 1 &rarr; 3 : 1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (427 mg).
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat 3 : 1, Rf 0,31.
    • Zwischenprodukt 37 Tributyl-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-stannan
  • Eine Lösung von 5-Brom-7-[1,3]-dioxan-2-yl-benzofuran (329 mg), Bis(tributylstannan) (1,8 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (72 mg) in trockenem Toluol (15 ml) wurde unter Rückfluß 2 h erwärmt. Ein weiterer Teil Palladium-Katalysator (67 mg) wurde zugegeben, und das Erwärmen unter Rückfluß 16 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 10%iger Kaliumfluorid-Lösung (30 ml) verdünnt, 1/2 h Rühren gelassen und durch einen Stopfen von Hyflo gefiltert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein dunkles Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (273 mg).
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat 3 : 1, Rf 0,35.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 38 1-Benzolsulfonyl-4-tributylstannanyl-1H-pyrazol (925 mg)
  • TLC (SiO&sub2;) Dichlormethan : Hexan 1 : 1, Rf 0,1.
  • Aus 2-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-pyrazol (3,013 g) und Bis(tributylstannan) (11,24 g).
    • Zwischenprodukt 39 1-Benzolsulfonyl-3,5-dimethyl-4-tributylstannanyl-1H-pyrazol (660 mg)
  • TLC (SiO&sub2;) Hexan : Ethylacetat 1 : 1, Rf 0,65.
  • Aus 2-Benzolsulfonyl-4-brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol (2,39 g) und Bis(tributylstannan) (15,98 g).
    • Zwischenprodukt 40 5-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Ein Mischung von Tributyl-(7-[1,3]-dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)- stannan (600 mg), 5-Brom-1-methyl-1H-tetrazol (203 mg) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (42 mg) in trockenem Toluol (20 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erwärmt. Ein weiterer Teil 5-Brom-1-methyl-1H- tetrazol (206 mg) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (56 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen 24 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1 &rarr; 1 : 3) gereinigt, um das Acetal-Zwischenprodukt (82 mg) als ein weißes Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) und 2 N Salzsäure (10 ml) wieder gelöst und unter Rückfluß 2 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2 N Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Chloroform (2 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert, vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (80 mg) zu ergeben.
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat 1 : 2, Rf 0,28.
    • Zwischenprodukt 41 5-Phenyl-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Mischung aus 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (600 mg), Phenylboronsäure (326 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (176 mg) in Dimethoxyethan (20 ml) und 8%igem Natriumbicarbonat (10 ml) wurde unter Rückfluß 16 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Chloroform (40 ml) und Wasser (40 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (1 : 0 &rarr; 10 : 1) ergab die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (214 mg).
  • TLC: SiO&sub2; Hexan : Ethylacetat 3 : 1, Rf 0,48.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 42 6-Methoxy-5-pyridin-4-ylbenzofuran-7-carbaldehyd (240 mg)
  • TLC: (SiO&sub2;) Ethylacetat, Rf 0,23.
  • Aus 5-Brom-6-methoxybenzofuran-7-carbaldehyd (350 mg) und Pyridin-4- boronsäure (0,21 g).
    • Zwischenprodukt 43 Essigsäurebis(acetoxy)-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)- plumbanylester
  • Eine gerührte Lösung von Tributyl-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5- yl)stannan (9,6 g). Bleitetraacetat (9,8 g) und Quecksilberacetat (350 mg) in Chloroform. (200 ml) wurde 20 h bei 45º erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und durch Hyflo gefiltert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der restliche Harz wurde unter Hexan (200 ml) 2 h verrieben, um die Titelverbindung als einen gebrochenweißen Feststoff (9,4 g) zu ergeben, Smp. 92-94º.
    • Zwischenprodukt 44 5-Azido-7-[1,3]dioxan-5-yl-benzofuran
  • Natriumazid (10,4 g) und Essigsäurebis(acetoxy)-(7-[1,3]dioxan-2-yl- benzofuran-5-yl)-plumbanylester in Dimethylsulfoxid (120 ml) wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1000 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten, getrockneten, organischen Phasen wurden eingedampft, um die Titelverbindung als einen blaßbraunen Feststoff (3,5 g) zu ergeben. Ein Teil wurde durch FCC unter Verwendung von Hexan-Ether (3 : 1) als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen gebrochenweißen Feststoff zu ergeben, Smp. 102-104º.
    • Zwischenprodukt 45 7-([1,3]-Dioxan-2-yl)-5-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran
  • 5-Azido-7-[1,3]-dioxan-5-ylbenzofuran (150 mg) wurde in Trifluoracetonitril (3 ml) bei 0ºC in einem verschlossenen 10 ml-Edelstahlgefäß gelöst. Das Gefäß wurde 18 h bei 150ºC erwärmt. Das Gefäß wurde wieder auf 0ºC abgekühlt, und der Druck freigesetzt. Das Rohmaterial wurde durch FCC eluiert mit Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung (15 mg) als ein Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, zu ergeben.
  • TLC; (SiO&sub2;) Dichlormethan, Rf 0,17.
    • Zwischenprodukt 46 5-(5-Trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • 7-([1,3]-Dioxan-2-yl)-5-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran (160 mg) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) und verdünnter Salzsäure (20 ml; 2 M) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß erwärmt und für eine Gesamtzeit von 3 h gerührt, gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (40 ml) aufgenommen, und die organischen Phasen mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (3 · 20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch FCC eluiert mit Dichlormethan-Hexan (1 : 1) bis Dichlormethan-Hexan (2 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (100 mg) als ein Öl zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Toluol, Rf 0,09.
    • Zwischenprodukt 47 5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Tributyl-(7-[1,3]dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-stannan (508 mg), 4-Methansulfonylbrombenzol (267 mg) und Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)-Chlorid (36 mg) wurden in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gelöst und bei 120ºC 0,5 h erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ether (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff (800 mg) zu ergeben. Der Rohfeststoff wurde in verdünnter Salzsäure (20 ml, 2 M) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und unter Rückfluß 16 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand in 8%iges Natriumbicarbonat gegossen, mit Chloroform (2 · 40 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch FCC eluiert mit Hexan-Ethylacetatacetat (1 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung (274 mg) als einen gebrochenweißen Feststoff zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Hexan-Ethylacetat (1 : 2), Rf 0,23.
    • Zwischenprodukt 48 2-(4-Fluorphenyl-3-nitropyridin
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,65 g) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-3-nitropyridin (4,60 g) in Dimethoxyethan (50 ml. entgast) unter Stickstoff gegeben und 10 min gerührt. 4-Fluorphenylboronsäure (5,99 g) in Ethanol (25 ml, entgast), gefolgt von wäßrigem Natriumcarbonat (2M, 50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Zusätzliches Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (1,3 g) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Nach weiteren 36 h bei Rückfluß wurde die gekühlte Mischung durch Hyflo gefiltert, mit Ethylacetat und Dimethoxyethan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um das meiste des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Die resultierende wäßrige ölige Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein braunes Öl (9,51 g) zu ergeben.
  • FCC eluiert mit Cyclohexan : Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (5,07 g).
  • &delta; (d&sup6;-DMSO): 7,35 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 8,5 und 5,5 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,0 und 5,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
  • Ähnlich hergestellt:
    • Zwischenprodukt 49 cis-3-[(5-Furan-3-yl-benzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonylamino]-2-phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (388 mg)
  • TLC: Hexan-Ether 1 : 1, RL 0,34.
  • Aus cis-3-[(5-Brombenzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonyl-amino]-2- phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (473 mg) und 3-Furanboronsäure (102 mg).
    • Zwischenprodukt 50 cis-2-(4-Fluorphenyl)-3-piperidinamin
  • Eine Mischung aus 2-(4-Fluorphenyl)-3-nitropyridin (4,88 g) und Platinoxid (1,50 g) in Ethanol (200 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde bei einem atmosphärischen Druck aus Wasserstoff und Raumtemperatur 22 h gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, durch Hyflo gefiltert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um einen weißgelben Feststoff zu ergeben, zweimal mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50º über Macht getrocknet, um das Dihydrochloridsalz (4,16 g) zu ergeben. Dieses Dihydrochloridsalz wurde zwischen konzentriertem Ammoniak (100 ml) und Chloroform (100 ml) verteilt. Die wäßrige Lösung wurde weiter mit Chloroform (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und eingedampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,08 g) zu ergeben.
  • Massenspektrum MH&spplus; 195.
    • Zwischenprodukt 51 2S-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-3S-ylamin-2R,3R-bis-(4-methylbenzoyloxy)-succinat
  • cis-2-(4-Fluorphenyl)-3-piperidinamin (1,0 g) wurde in Ethanol (70 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 60º erwärmt, und (2R,3R)-Bis-(4-methyl-benzyloxy)-bernsteinsäure (2,0 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 40º getrocknet (1,25 g). Eine Probe dieses Salzes (1 g) wurde aus einer Mischung aus Ethanol (51 ml) und Wasser (9,5 ml) rekristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff (803,5 mg) zu ergeben.
  • &delta;(CD&sub3;OD) schließt 1,5-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,86 (s, 2H), 7,0 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,7 und 5 Hz) ein.
  • Chirale HPLC auf einer CHIRACEL-OD-H-Säule unter Eluieren mit Hexan enthaltend 2% Isopropylalkohol zeigte nur ein Enantiomer (tR = 35,83 min).
    • Zwischenprodukt 52 7-Methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
  • Acetylchlorid (6,2 ml) in Acetonitril (20 ml) wurde tropfenweise über 20 min zu einer Lösung von Silbernitrat (14,6 g) und 7-Methyl-2,3-dihydro- benzofuran (9,6 g) in Acetonitril (100 ml) gegeben, während eine Temperatur von 5 bis 10º gehalten wurde. Die Reaktion wurde eine Stunde bei 5 bis 10º gehalten, auf Raumtemperatur erwärmt, dann eine weitere Stunde gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende Niederschlag wurde gefiltert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (9,5 g) zu liefern. Smp.: 80-81º.
  • TLC (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,5.
    • Zwischenprodukt 53 5-Amino-7-methyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Eine Lösung von 7-Methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (2 g) in Ethanol (25 ml) wurde über Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ether (30 ml) und Salzsäure (2 M; 30 ml) verteilt, die saure Schicht entfernt, und die organische mit weiterer Säure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether (4 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (MgSO&sub4;) Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (0,7 g) zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,12.
    • Zwischenprodukt 54 2,2,2-Trifluor-N-(7-methl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)acetamid
  • Trifluoressigsäureanhydrid (7,3 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 5-Amino-7-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (7,3 g) und Triethylamin (7,3 ml) in Dichlormethan (100 ml) gegeben, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Die Lösung wurde mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) dann Salzsäure (2 M; 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen dunklen Feststoff (11,9 g) zu liefern.
  • TLC (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,45.
    • Zwischenprodukt 55 2,2,2-Trifluor-N-(7-methyl-benzofuran-5-yl)-acetamid
  • 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (1,3 g) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trifluor-N-(7-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-acetamid (600 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) gegeben, und die resultierende Mischung unter Rückfluß 4,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, das Filtrat auf Silica adsorbiert und der Rückstand durch FCC unter Eluieren mit Ether-Hexan (1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen pfirsichfarbenen Feststoff (590 mg) zu ergeben, Smp.: 96-97º.
  • TLC: (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,57.
    • Zwischenprodukt 56 5-Amino-7-methyl-benzofuran
  • Eine Mischung von 2,2,2-Trifluor-N-(7-methyl-benzofuran-5-yl)- acetamid (580 mg) und Kaliumcarbonat (1,64 g) in Methanol (25 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erwärmt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert, und die vereinigte, getrocknete (MgSO&sub4;) organische Phase wurde im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen farbloses Öl (350 mg) zu ergeben.
  • TLC: (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,17.
    • Zwischenprodukt 57 1-(7-Methyl-benzofuran-5-yl)-1H-tetrazol
  • Eine Mischung von 5-Amino-7-methyl-benzofuran (350 mg) und Triethylorthoformiat (0,42 ml) in Eisessig (10 ml) wurde bei 80º eine Stunde erwärmt. Natriumazid (470 mg) wurde zugegeben und Rühren bei 80ºC 4 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (40 ml) verteilt, das Wäßrige wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzsäure (2 M : 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC unter Eluieren mit Ether-Hexan (3 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (174 mg) zu ergeben, Smp. 118º.
  • TLC: (SiO&sub2;) Ether-Hexan 1 : 1, Rf 0,17.
    • Zwischenprodukt 58 5-Tetrazol-1-yl-benzofuran-7-carbaldehyd
  • N-Bromsuccinimid (180 mg) wurde zu einer heißen Lösung von 1-(7-Methyl-benzofuran-5-yl)-1H-tetrazol und Azoisobutyronitril(35 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) gegeben, und die Mischung unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt, während sie mit einer 60-W-Wolframlampe bestrahlt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand im Acetonitril (50 ml) gelöst, dann tropfenweise zu einer Lösung von M-Methyl- morpholin-N-oxid (0,2 g) in Acetonitril (10 ml) enthaltend 4 Å-Molekularsieb gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, gefiltert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch FCC unter Eluieren mit Ether-Hexan (2 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (56-mg) zu ergeben, Smp. 174-175º.
  • TLC (SiO&sub2;) Ether Rf 0,5.
    • Zwischenprodukt 59 5-Hydroxymethyl-benzofuran-7-carbaldehyd
  • Eine Mischung von 5-Brom-benzofuran-7-carbaldehyd (2,02 g), Hydroxymethyltributylzinn (4,26 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,03 g) in trockenem 1,4-Dioxan (8 ml) wurde unter Rückfluß 18 h erwärmt. Ein weiterer Teil des Katalysators (203 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen 4 h fortgesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, und die Lösung wurde durch FCC eluiert mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (0,95 g) zu ergeben.
  • TLC: SiO&sub2; (Hexan : Ethylacetat 1 : 2), Rf 0,31.
    • Beispiel 1 [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (53 mg), 5-(5-Methyl- tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (69 mg) und Essigsäure (21 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (108 mg) behandelt, und man ließ bei Raumtemperatur 2 h rühren. 8%ige Natriumbicarbonat- Lösung (5 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die 15 min Rühren gelassen wurde. Die zwei Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1) ergab ein klares Öl (76 mg). Das Öl wurde in Ethanol (8 ml) wieder gelöst, mit etherischer Salzsäure behandelt, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein feines weißes Pulver (46 mg) zu ergeben, Smp. 256-259,5º.
  • TLC (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1) Rf 0,32.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Beispiel 2 [5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-5-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S- phenyl-piperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid als ein blaßcremiger Feststoff (0,14 g), Smp. 273-276º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 1 : 1), Rf 0,41.
  • Aus 2S-Amino-2S-phenyl-piperidin (0,09 g) und 5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]- triazol-5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (0,11 g).
    • Beispiel 3 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin-dihydrochlorid als ein weißer Feststoff (50 mg), Smp. 251-255º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,35.
  • Aus 5-Tetrazol-1-yl-benzofuran-7-carbaldehyd (50 mg) und 3S-Amino-2S- phenyl-piperidin (82 mg).
    • Beispiel 4 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-[5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzofuran-7- ylmethyl]-amin-trihydrochlorid als ein gelber Feststoff (50 mg), Smp. 220ºC
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf = 0,08.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (50 mg) and 5-(2H-[1,2,3]triazol-4- yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (60 mg).
    • Beispiel 5 [5-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S- phenyl-piperidin-3S-yl]-amin-trihydrochlorid als ein gelber Feststoff (56 mg), Smp. 240-245ºC
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,53.
  • Aus 2S-Amino-2S-phenyl-piperidin (104 mg) und 5-(2-Methyl-2H-[1,2,4]- triazol-5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (135 mg).
    • Beispiel 6 [5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S- phenyl-piperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid als ein gelber Feststoff (37 mg), Smp. 220-230ºC
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,35.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (30 mg) und 5-(1-Methyl-1H-[1,2,3]- triazol-5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (60 mg).
    • Beispiel 7 cis-[5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2-phenyl- piperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid als ein weißes Pulver (181 mg), Smp. 259-263º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,27.
  • Aus 5-(4-Methansulfonyl-phenyl)-benzofuran-7-carbaldehyd (274 mg) und cis-3-Amino-2-phenyl-piperidin (166 mg).
    • Beispiel 8 [5-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-dihydrochlorid als ein weißes Pulver (80 mg), Smp. 253-255º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,18.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (63 mg) und 5-(1-Methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (76 mg).
    • Beispiel 9 (5-Phenyl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)-amindihydrochlorid als ein weißes Pulver (109 mg). Smp. > 260º, Zersetzung
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,50.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (140 mg) und 5-Phenyl-benzofuran-7- carbaldehyd (174 mg).
    • Beispiel 10 (2S-phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-[1,2,3]triazol-1-yl-benzofuran-7- ylmethyl]-amin-dihydrochlorid als ein blaßbrauner Feststoff (48 mg), Smp. 259-262º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,28.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (58 mg) und 5-[1,2,3]Triazol-1-yl- benzofuran-7-carbaldehyd (70 mg).
    • Beispiel 11 (2S-Phenl-piperidin-3S-yl)-[5-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)- benzofuran-7-yl-methyl]-amin-dihydrochlorid (55 mg), Smp. 228-231º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,50.
  • Aus 5-(5-Trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (95 mg) und 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (71 mg).
    • Beispiel 12 (2S-phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-[1,2,4]triazol-1-yl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin-trihydrochlorid
  • 1-[7-(2S-Phenyl-piperidin-3S-yl-amino-methyl)-benzofuran-5-yl]- bicarbaminsaure-di-tert-butylester (218 mg) in Propan-2-ol (5 ml) wurde mit Propan-2-olischer Salzsäure behandelt, und in einem Dampfbad 10 min erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entiernt, um ein gelbes Pulver zu ergeben, das in Ethanol (6 ml) wieder gelöst, mit 1,3,5-Triazin (34 mg) behandelt und unter Rückfluß 16 h erwärmt wurde. 8%ige Natriumbicarbonat- Lösung (5 ml) wurde zu der Reaktion gegeben, die dann mit Chloroform (2 · 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein braunes Harz zu ergeben. Reinigung durch FCC eluiert mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1) ergab ein oranges Harz (36 mg). Das Harz wurde mit etherischer Salzsäure behandelt und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Pulver zu ergeben. Verreiben mit Ethylacetat, Filtration und Trocknen im Vakuum ergab die Titelverbindung als ein braunes Pulver (35 mg).
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,28.
  • 1H-NMR (D20) &delta; ppm: 2,1 (m), 2H; 2,3 (m), 1H; 2,55 (m), 1H; 3,3 (m), 1H; 3,7 (m), 1H; 4,05 (m), 1H; 4,54 (AB.q, J = 14), 2H; 4,94 (d, J = 4), 1H; 7,05 (d; J = 2,5), 1H; 7,2-7,5 (m), 6H; 7,85 (d, J = 2), 1H; 8,04 (d, J = 2), 1H; 8,29 (s), 1H; 8,9 (s), 1H.
    • Beispiel 13 [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S-(4-fluorphenyl)-piperidin-3S-yl]-amin-dihydrochlorid
  • 2S-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-3S-ylamin-2R,3R-bis-(4-methylbenzoyloxy)-succinat (607 mg) wurde zwischen Chloroform (20 ml) und 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit Chloroform (20 ml) reextrahiert, und die vereinigten, getrockneten, organischen Phasen im Vakuum konzentriert, um 2S-(4-Fluorphenyl)-piperidin-3S-ylamin (142 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Dichlormethan (20 ml) mit 5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)-benzofuran-7- carbaldehyd (162 mg), Essigsäure (47 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (236 mg) gelöst und bei Raumtemperatur 16 h gerührt. 8%ige Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) wurde zugegeben, und die Reaktion für eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform (25 ml) extrahiert, und die getrockneten organischen Phasen im Vakuum konzentriert. Reinigung durch FCC eluiert mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (200 : 8 : 1) ergab ein klares Öl, das in Ethanol (10 ml) gelöst, und mit etherischer Salzsäure behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Pulver zu ergeben. Rekristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle, Smp. 263-265º.
  • TLC (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,29.
    • Beispiel 14 [2S-4-Fluor-phenyl)-piperidin-3S-yl]-[5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- benzofuran-7-ylmethyl]-amin-trihydrochlorid (186 mg), Smp. 227-229º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,43.
  • Aus 3S-Amino-2S-(4-fluorphenyl)piperidin (140 mg) und 5-(2-Methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (163 mg).
    • Beispiel 15 5-(2,3-Dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl] (2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid (88 mg), Smp. 233-234º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,1.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (153 mg) und 5-(2,3-Dimethyl-3H- imidazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (210 mg).
    • Beispiel 16 [5-(3,4-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-[2S-phenyl- piperidin-3S-yl]-amin-dihydrochlorid (60 mg), Smp. 245º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,63.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (160 mg) und 5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (153 mg).
    • Beispiel 17 [5-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid (515 mg), Smp. 220º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,4.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (351 mg) und 5-(1-Methyl-1H- imidazol-2-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (450 mg).
    • Beispiel 18 [5-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-trihydrochiorid (850 mg), Smp. 235-238º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,25.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (551 mg) und 5-(2-Methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (708 mg).
    • Beispiel 19 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-benzofuran-7- ylmethyl]-amin-trihydrochlorid (204 mg), Smp. 240º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,19.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (156 mg) und 5-(1H-pyrazol-4-yl)- benzofuran-7-carbaldehyd (189 mg).
    • Beispiel 20 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyrazin-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl]- amin-dihydrochlorid (217 mg), Smp. 247-252º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,23.
  • Aus cis-3S-Amino-2-phenyl-piperidin (279 mg) und 5-Pyrazin-2-yl- benzofuran-7-carbaldehyd (314 mg).
    • Beispiel 21 4-{7-[(2S-Phenyl-piperidin-3S-ylamino)-methyl]-benzofuran-5-yl}- pyridin-2-carbonsäuredimethylamid-trihydrochlorid (41 mg), Smp. 274º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,14.
  • Aus 4-(7-Formyl-benzofuran-5-yl)-pyridin-2-carbonsäuredimethylamid (89 mg) und 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (55 mg).
    • Beispiel 22 4-{7-[(2S-Phenyl-piperidin-3S-ylamino)-methyl]-benzofuran-5-yl}- pyridin-2-carbonitril-dihydrochlorid (61 mg), Smp. 259º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,33.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (95 mg) und 5-(Pyridin-3- carbonitril)-benzofuran-7-carbaldehyd (139 mg).
    • Beispiel 23 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-pyridin-4-ylmethyl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin-trihydrochlorid (113 mg), Smp. 253-255º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,24.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (130 mg) und 5-Pyridin-4-ylmethyl- benzofuran-7-carbaldehyd (159 mg).
    • Beispiel 24 [5-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid (103 mg), Smp. 235-237º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,22.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (84 mg) und 5-(2-Methyl-pyridin-4- yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (64 mg).
    • Beispiel 25 [6-Methoxy-pyridin-4-yl-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin- 3S-yl)-amin-trihydrochlorid (250 mg), Smp. > 200º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,4.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (190 mg) und 6-Methoxy-5-pyridin-4- yl-benzofuran-7-carbaldehyd (230 mg).
    • Beispiel 26 [6-Methoxy-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S- phenyl-piperidin-3S-yl)-amin-trihydrochlorid (0,115 mg), Smp. 230-240º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,32.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (0,18 g) und 6-Methoxy-5-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (0,215 g).
    • Beispiel 27 (5-Isoxazol-4-yl-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin-dihydrochlorid (81 mg), Smp. > 280º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,24.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (70 mg) und 5-Isoxazol-4-yl- benzofuran-7-carbaldehyd (80 mg).
    • Beispiel 28 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-2-ylmethyl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin-dihydrochlorid (354 mg), Smp. 224-227º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,33.
  • Aus 5-Tetrazol-2-ylmethyl-benzofuran-7-carbaldehyd (314 mg) und 3S- Amino-2S-phenyl-piperidin (268 mg).
    • Beispiel 29 (2S-Phenyl-piperidin-3S-yl)-(5-tetrazol-1-ylmethyl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin-dihydrochlorid (136 mg), Smp. > 290º (Zersetzung)
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,44.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (116 mg) und 5-Tetrazol-1-yl- methylbenzofuran-7-carbaldehyd (131 mg).
    • Beispiel 30 [5-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)amin-trihydrochlorid (112 mg) Smp. 267ºC
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,4.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (30 mg) und 5-(3,5-Dimethyl-1H- pyrazol-4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (40 mg).
    • Beispiel 31 [5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-benzofuran-7-ylmethyl-(2S-phenyl- piperidin-3S-yl)amin-trihydrochlorid (28 mg) Smp. 221º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 200 : 8 : 1, Rf 0,3.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (52 mg) und 5-(3-Methyl-3H-imidazol- 4-yl)-benzofuran-7-carbaldehyd (74 mg).
    • Beispiel 32 (5-Oxazol-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin-dihydrochlorid (104 mg), Smp. 249-252º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,5.
  • Aus 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (180 mg) und 5-Oxazol-2-yl- benzofuran-7-carbaldehyd (0,2 g).
    • Beispiel 33 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-thiazol-2-yl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin-trihydrochlorid (140 mg), Smp. 182-188º
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,33.
  • Aus 5-Thiazol-2-yl-benzofuran-7-carbaldehyd (111 mg) und cis-3-Amino- 2-phenyl-piperidin (86 mg).
    • Beispiel 34 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-2-yl-benzofuran-7-yl- methyl)-amin-trihydrochlorid (123 mg), Smp. 184-188º
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,32.
  • 5-(3-Pyridyl)-benzofuran-7-carboxaldehyd (70 mg) und cis-3-Amino-2- phenyl-piperidin (53 mg).
    • Beispiel 35 (5-Pyrazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin-trihydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von 1-(7-[1,3]Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl)-1H- pyrazol (110 mg) in Salzsäure (2 M; 5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 80º 20 min erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, mit 1 M Natriumcarbonat- Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um einen blaßgelben Feststoff (73 mg) zu ergeben. Eine Lösung dieses Feststoffs, 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (77 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (98 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (25 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, getrockneten, organischen Phasen wurden im Vakuum konzentriert, und das restliche Öl (130 mg) durch FCC eluiert mit Dichlormethan-Ethanol-Ammoniak (100 : 8 : 1) gereinigt. Das klare Öl wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (41 mg) zu ergeben, Smp. 266-268º.
  • TLC: (SiO&sub2;) Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,3.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Beispiel 36 (5-Imidazol-1-yl-benzofuran-7-ylmethyl)-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)- amin-trihydrochlorid (45 mg), Smp. 203-208º
  • Massenspektrum MH&spplus; 373.
  • Aus 1-(7-[1,3]-Dioxan-2-yl-benzofuran-5-yl-1H-imidazol (270 mg) und 3S-Amino-2S-phenyl-piperidin (105 mg).
    • Beispiel 37 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-4-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin-trihydrochlorid
  • Eine Lösung von cis-3-[(5-Brombenzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonyl-amino]-2-phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (413 mg), 4-Piridylboronsäure (109 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (40 mg) in Dimethoxyethan (10 ml) und 8%igem Natriumbicarbonat (4 ml) wurde unter. Rückfluß 2 h erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (20 ml) und Chloroform (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen braunen Schaum (454 mg) zu ergeben. Das Carbamt (454 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) behandelt, und man ließ bei Raumtemperatur 18 h rühren. Ein weiterer Teil Trifluoressigsäure 2 ml wurde zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung 3 h rühren. Wasser (15 ml) wurde zugegeben, und die Mischung mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Dichlormethan-Ethanol-Ammoniak (100 : 8 : 1) ergab ein gelbes Öl (218 mg). Das Öl wurde in Ethanol (5 ml) wieder gelöst, mit etherischer Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung als ein blaßgrünes Pulver (180 mg), Smp. > 230º (Zersetzung).
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,23.
    • Beispiel 38 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-furan-3-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin-dihydrochlorid
  • Man ließ cis-3-[(5-Furan-3-ylbenzofuran-7-ylmethyl)-tert- butoxycarbonyl-amino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (370 mg) in Methanol (5 ml) und 5 N Salzsäure (7 ml) bei Raumtemperatur 48 h rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform (2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Harz (350 mg) zu ergeben. Das Harz wurde in Dichlormethan (15 ml) wieder gelöst, mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 24 h stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N Natriumhydroxid neutralisiert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Chloroform (2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol (10 ml) wieder gelöst, mit etherische Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Verreiben in Ether ergab einen braunen Feststoff, der aus Isopropanol rekristallisiert wurde, um ein beiges Pulver (153 mg) zu ergeben. Smp. 236-237º.
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,58.
    • Beispiel 39 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-7- ylmethyl)-amin-trihydrochlorid
  • Man ließ eine Mischung aus cis-2-Phenyl-3-[(5-pyrimidin-5-yl- benzofuran-7-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (90 mg) und cis-2-Phenyl-3-[(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-7-ylmethyl)tert- butoxycarbonyl-aminol-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (190 mg) in Methanol (7 ml) und 5 N Salzsäure (7 ml) bei Raumtemperatur 65 h rühren. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, vereinigt, getrocknet, gefiltert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um ein braunes Harz (180 mg) zu ergeben. Reinigung durch FCC unter Eluieren mit Dichlormethan- Ethanol-Ammoniak (100 : 8 : 1) ergab ein gelbes Öl (103 mg). Das Öl wurde in Ethanol (15 ml) wieder gelöst, mit etherischer Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Verreiben mit Propan-2-ol ergab die Titelverbindung als ein blaßgelbes Pulver (110 mg), Smp. 218º (Zersetzung).
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,22.
  • Ähnlich hergestellt:
    • Beispiel 40 cis-(2-Phenyl-piperidin-3-yl)-(5-pyridin-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)- amin-trihydrochlorid (151 mg), Smp. 220-224º
  • TLC: Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 100 : 8 : 1, Rf 0,29.
  • Aus cis-3-[(5-Pyridin-2-yl-benzofuran-7-ylmethyl)tert-butoxycarbonylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (280 mg).
    • Biologische Daten
  • Wie zuvor erwähnt wurde von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung der zuvor beschriebenen Tests gezeigt, daß sie strahlungsinduziertes Erbrechen im Frettchen bei einer Dosis von 0,3 bis 3 mg/kg s.c. hemmen. Spezieller hemmte die Verbindung aus Beispiel 1 [5-(5-Methyl- tetrazol-1-yl)-benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)-amindihydrochlorid strahlungsinduziertes Erbrechen im Frettchen bei einer Dosis von 0,3 mg/kg s.c.
  • Keine offensichtlichen schädlichen oder toxischen Wirkungen wurden während der obigen in vivo-Tests aufgrund der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet.
    • Pharmazeutische Beispiele Beispiel A
  • Sterile Formulierung mg/ml
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 0,3 mg
  • Natriumchlorid USP 6,0 mg
  • Natriumacetat USP 2,6 mg
  • Essigsäure 1,1 mg
  • Wasser zur Injektion USP aufgefüllt auf 1 ml
  • Die Bestandteile werden in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst, und die Lösung auf das Endvolumen hergestellt.
  • Die Lösung kann zur Injektion z. B. durch Füllen und Verschließen in Ampullen, Arzneifläschchen oder Spritzen verpackt werden. Die Ampullen, Arzneifläschchen oder Spritzen können aseptisch gefüllt und/oder zum Schluß, z. B. durch Autoklavieren bei 121ºC, sterilisiert werden.
  • Weitere sterile Formulierungen können in einer ähnlichen Weise enthaltend 6 mg der Verbindung der Formel (I) Dihydrochlorid hergestellt werde.
    • Tabletten zur oralen Verabreichung
  • Tabletten können durch die normalen Verfahren, wie Direktkompression oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
  • Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Opadry White, Typ YS-1-7027, unter Verwenden von Standardtechniken filmbeschichtet sein. Alternativ können die Tabletten zuckerbeschichtet sein.
    • Beispiel B Direktkompression
  • Tablette mg/Tablette
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 0,6 mg
  • Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Avicel PH102 auf 150,00 mg
  • Das Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) wird durch ein 30 mesh-Sieb passiert und mit Avicel PH102 und Magnesiumstearat gemischt. Die resultierende Mischung wird unter Verwenden einer geeigneten Tablettierungsmaschine, ausgestattet mit 9/32" Durchmesser-Stempeln in Tabletten komprimiert.
  • Tabletten anderer Stärken, enthaltend z. B. 2,4, 6,0 oder 12,0 mg/Tablette des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel (I), können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.
    • Beispiel C Maßgranulierung
  • Eine Formulierung wie in Beispiel B beschrieben kann verwendet werden. Das Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) wird in einem geeigneten Volumen der Granulierungslösung (gereinigtes Wasser oder 10% PVP K29/32 in Wasser) gelöst. Mach Trocknen werden die Körnchen z. B. durch 20 Mesh-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Körnchen werden dann wie in Beispiel B beschrieben in Tabletten komprimiert.
  • Tabletten von anderen Stärken, wie die in Beispiel B beschriebenen, können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.
    • Beispiel D Zäpfchen
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 10,0 mg
  • Witepsol W32, gehärtetes Fett auf 2000 mg
  • Mische den feinzerkleinerten Arzneistoff in einen Teil des geschmolzenen Witepsol W32 bei ungefähr 36ºC ungefähr 15 Minuten in einem Hochgeschwindigkeitsmischer. Schließe die homogenisierte Aufschlämmung in den restlichen Teil des geschmolzenen Witepsol W32 und mische bei ungefähr 36ºC, bis zufriedenstellende Dispersion erreicht ist. Fülle Formen mit 2000 mg Formulierung, um 10 mg/Zäpfchen des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
    • Beispiel E Kapsel
  • mg/Kapsel
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 12,0 mg
  • Polyethylenglycol 92,89 mg
  • Propylenglycol auf 200 mg
  • Mische Polyethylenglycol und Polypropylenglycol unter Verwenden von Wärme wie nötig zusammen. Rühre bis homogen. Gebe feinzerkleinertes Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) zu, um zu mischen. Mische bis homogen. Fülle in eine zweckmäßige Gelatinemasse, um weiche Gelatinekapseln, enthaltend 200 mg der Formulierung zu ergeben, um 12 mg/Kapseln der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen. Zusätzliche Stärken, z. B. 0,5, 2,0 und 5,0 mg/Kapsel des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel (I) können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.
    • Beispiel F
  • Oraler Sirup mg/ml
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 6,0 mg
  • Sucrose 200 mg
  • Methylparaben 1,2 mg
  • Propylparaben 0,15 mg
  • Geschmacksstoff 1,5 mg
  • Zitronensäure 0,1 mg
  • gereinigtes Wasser auf 1 ml
  • Löse die Parabene in einem kleinen Teil des Wassers, das auf ungefähr 90ºC erwärmt wurde. Gebe die Paraben-Lösung unter Mischen zu einem großen Teil des restlichen Wassers. Gebe die anderen Bestandteile zu und löse. Bringe die Formulierung auf ein Endvolumen und mische bis homogen. Fülle die Formulierung in einen Behälter, wie einen Einheitsdosisbecher oder eine Flasche für mehr Dosen Verwendung.
    • Beispiel G Transdermales System
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 5% (der Verbindung der Formel (I))
  • Siliciumfluid 90%
  • Kolloidales Siliciumdioxid 5%
  • Das Siliciumfluid und der Arzneistoff werden zusammen gemischt, und das kolloidale Siliciumdioxid wird zugegeben, um die Viskosität zu erhöhen. Das Material wird dann in ein anschließend wärmeverschlossenes polymeres Laminat, bestehend aus den folgenden: Polyester-Freisetzungslage. Hautkontaktklebstoff, bestehend aus Silicon oder Acryl-Polymsr, eine Kontroll- Membran, die ein Polyolefin (z. B. Polyäthylen oder Polyvinylacetat) oder Polyurethan ist, und eine undurchlässige Rückmembran aus einem Polyester- Multilaminat, dosiert.
    • Beispiel H Lyophilisiertes Produkt
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 6,0 mg
  • Mannit 50,0 mg
  • Acetatpuffer 8,2 mg
  • Wasser zur Injektion auf 1 ml
  • Löse die Bestandteile in einem Teil des Wassers zur Injektion. Fülle die Formulierung auf ein Endvolumen auf und mische bis homogen. Filter die Formulierung durch einen sterilisierenden Filter und fülle in Glasarzneifläschchen. Lyophilisiere und verschließe die Arzneimittelfläschchen. Stelle mit einem zweckmäßigen Lösungsmittel vor der Verwendung wieder her.
    • Beispiel I Hartgelatinekapseln
  • Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) 12,0 mg
  • Lactose 80,00 mg
  • Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Avicel pH 102 auf 150,00 mg
  • Das Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (I) wird durch ein 30 mesh-Sieb passiert und mit Lactose, Avicel pH 102 und Magnesiumstearat gemischt. Die resultierende Mischung wird in Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Kapselmaschine eingekapselt.
  • Kapseln von anderen Stärken können ähnlich hergestellt werden, um 0,5, 2 und mg/Kapsel der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel (I)
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe darstellt; R¹ aus Phenyl, optional substituiert durch eine Gruppe -(CH&sub2;)nCONR³R&sup4; oder S(O)mR³; oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, optional substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nCON³R&sup4; ausgewählt ist;
R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;
n 0, 1 oder 2 darstellt;
m 0, 1 oder 2 darstellt;
x 0 oder 1 darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin
R ein Wasserstoffatom darstellt; R¹ aus Phenyl, optional substituiert durch eine Gruppe -(CH&sub2;)nCONR&sub3;R&sub4; oder S(O)mR³; oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, optional substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ausgewählt ist;
R² ein Wasserstoffatom darstellt;
R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;
n 0, 1 oder 2 darstellt;
m 0, 1 oder 2 darstellt; und
x 0 darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 Oder 2, worin R¹ Pyrimidin, Furan, Pyridin, Imidazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyrazin, Oxazol, Thiazol, Triazol, Isoxazol, 1,2,4-Oxadiazol oder 1,3,4-Oxadiazol darstellt.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R Wasserstoff darstellt.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² Wasserstoff darstellt.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin x 0 darstellt.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ 1,2,3-Triazol oder 1,2,4-Triazol darstellt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ Tetrazol darstellt.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, die [5-(5-Methyl-tetrazol-1-yl)- benzofuran-7-yl-methyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl)-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Behandlung von ZNS-Störungen.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei die ZMS-Störung Schizophrenie, Angstzustände oder Depression ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Zuständen, die durch Tachykinine, einschließlich Substanz P, oder andere Neurokinine vermittelt werden.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes oder Solvats davon, umfassend:
(A) Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
gefolgt von Reduktion; oder
(B) Reagieren einer Verbindung der Formel (VIII)
(worin X eine geeignete Abgangsgruppe ist) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IX)
(worin Y B(OH)&sub2; oder Sn(alkyl)&sub3; darstellt), wenn nötig gefolgt von Entschützen.
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