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DE69331103T2 - Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen - Google Patents

Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen

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Publication number
DE69331103T2
DE69331103T2 DE69331103T DE69331103T DE69331103T2 DE 69331103 T2 DE69331103 T2 DE 69331103T2 DE 69331103 T DE69331103 T DE 69331103T DE 69331103 T DE69331103 T DE 69331103T DE 69331103 T2 DE69331103 T2 DE 69331103T2
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DE
Germany
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alkyl
amino
methoxy
methyl
benzyl
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DE69331103T
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R. Howard
Masaya Ikunaka
Fumitaka Ito
A. Lowe
Masami Nakane
T. O'neill
R. Rosen
Kunio Satake
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte benzylaminostickstoffhaltige, nicht aromatische Heterocyclen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von entzündlichen Störungen und Störungen des zentralen Nervensystems, ebenso wie von verschiedenen anderen Störungen. Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Erfindung sind Antagonisten des Rezeptors für die Substanz P. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die zur Synthese solcher Antagonisten des Rezeptors für die Substanz P verwendet werden.
  • Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Peptidfamilie der Tachykinine gehört, wobei letztere so bezeichnet werden wegen ihrer schnellen stimulatorischen Wirkung auf glattes Muskelgewebe. Genauer ist Substanz P ein pharmokologisch aktives Neuropeptid, das in Säugetieren erzeugt wird und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D.F. Veber et al. in U.S.-Patent Nr. 4 680 283 gezeigt wurde. Die breite Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine an der Pathophysiologie zahlreicher Krankheiten wurde vielfach im Stand der Technik gezeigt. Es wurde z. B. gezeigt, dass die Substanz P an der Transmission von Schmerzen oder Migräne (siehe B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), ebenso wie an Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst und Schizophrenie, an Krankheiten des Atmungstraktes und entzündlichen Krankheiten, wie Asthma und Polyarthritis, an rheumatischen Krankheiten, wie Fibrositis, und an Störungen des Gastrointestinaltraktes und Krankheiten des GI-Traktes, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn etc. (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von S. Sicuteri et al., El- sevier Scientific Publishers, Amsterdam, Seiten 85-95 (1987)) beteiligt ist.
  • Chinuclidin-, Piperidin- und Azanorbornanderivate und verwandte Verbindungen, die eine Aktivität als Antagonisten des Rezeptors der Substanz P aufweisen, werden in der U.S. - Patentanmeldung 566 338, eingereicht am 20. November 1989, U.S.-Patentanmeldung 724 268, eingereicht am 1. Juli 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/02853, eingereicht am 25. April 1991, PCT-Anmeldung PCT/US 91/03369, eingereicht am 14. Mai 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/05776, eingereicht am 20. August 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/00113, eingereicht am 17. Januar 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03571, eingereicht am 5. Mai 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03317, eingereicht am 28. April 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04697, eingereicht am 11. Juni 1992, U.S.-Patentanmeldung 766 488, eingereicht am 26. September 1991, U.S.- Patentanmeldung 790 934, eingereicht am 12. November 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04002, eingereicht am 19. Mai 1992 und der Japanischen Patentanmeldung Nr. 065337/92, eingereicht am 23. März 1992, angegeben.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin der Ring A eine Arylgruppe ist ausgewählt aus Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Dihydrochinolinyl- und Indolinylresten und wobei die Seitenkette, die NR²R³ enthält, an ein Kohlenstoffatom von Ring A gebunden ist;
  • W Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub6;) -Alkyl-, S-(C&sub1;-C&sub3;) -Alkyl-, Halogen- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist;
  • R¹ ausgewählt ist aus einem -S(O)v-((C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest, worin v 1 oder 2 ist, -S(O)v-Arylrest, worin v 1 oder 2 ist, -O- Arylrest, -SO&sub2;NR&sup4;R&sup5;, worin jeder der Reste R&sup4; und R&sup5; unabhängig ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring, der einen Stickstoff und 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bilden,
  • worin ein oder beide Alkylanteile gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können;
  • -N(SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl)&sub2;- und
  • worin die Arylanteile der -S(O)v-Aryl-, -O-Aryl- und
  • unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl- und Benzylresten und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy- und Halogenresten;
  • oder R¹ eine Gruppe der Formel
  • ist, worin a 0, 1 oder 2 ist und der Stern eine Position meta zu der R²R³NCH&sub2;-Seitenkette bedeutet;
  • oder R¹ ein Dimethylthiazolrest in einer Verbindung der Formel I mit einer Struktur 51 oder 52 gemäß den folgenden Formeln:
  • ist,
  • R² Wasserstoff oder ein -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
  • R³ ausgewählt ist aus
  • worin R&sup6; und R¹&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Biphenyl- und Phenylresten, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy-, Carboxy-, Benzyloxycarbonyl- und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxycarbonylresten;
  • R¹ ausgewählt ist aus verzweigten (C&sub3;-C&sub4;)-Alkyl-, verzweigten (C&sub5;-C&sub6;)-Alkenyl-, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkylresten und den Resten, die zur Definition von R&sup6; aufgeführt wurden;
  • R&sup8; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist;
  • R&sup9; und R¹&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzhydryl-, Thienyl- oder Furylresten und R&sup9; und R¹&sup9; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl- und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxyresten;
  • Y (CH&sub2;)&sub1; ist, worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder Y eine Gruppe der Formel
  • ist;
  • Z Sauerstoff, Schwefel, ein Amino-, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylaminorest oder (CH&sub2;)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist;
  • x 0,1 oder 2 ist;
  • y 0,1 oder 2 ist;
  • z 3,4 oder 5 ist;
  • o 2 oder 3 ist;
  • p 0 oder 1 ist;
  • r 1, 2 oder 3 ist;
  • der (CH&sub2;)z enthaltende Ring 0 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und eines der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)z gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann;
  • R¹¹ ein Thienyl-, Biphenyl- oder Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl- und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxyresten;
  • X (CH&sub2;)q ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und wobei irgendeine der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen in (CH&sub2;)q gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung ersetzt sein kann und wobei eines der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)q gegebenenfalls mit R¹&sup4; substituiert sein kann und wobei eines der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)q gegebenenfalls mit R¹&sup5; substituiert sein kann;
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist und irgendeine der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen von (CH&sub2;)m, wobei beide Kohlenstoffatome einer solchen Bindung aneinander gebunden sind und an ein weiteres Kohlenstoffatom in der (CH&sub2;)m-Kette gebunden sind, gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ersetzt sein kann und irgendeines der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)m gegebenenfalls mit R¹&sup7; substituiert sein kann;
  • R¹² ein Rest ist ausgewählt aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; Aryl-, ausgewählt aus Biphenyl- und Indanylresten; Heteroaryl-, ausgewählt aus Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Chinolylresten; Phenyl-(C&sub2;-C&sub6;)-alkyl-, Benzhydryl- und Benzylresten, wobei der Bindungspunkt von R¹² ein Kohlenstoffatom ist, wenn nicht R¹² Wasserstoff ist, und wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen und der Phenylanteile der Benzyl-, Phenyl-(C&sub2;-C&sub6;)-alkyl- und Benzhydrylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitroresten, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxyresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen, substituiert sind, Aminoresten, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminoresten,
  • und wobei einer der Phenylanteile des Benzhydrylrestes gegebenenfalls durch einen Naphthyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylanteil ersetzt sein kann;
  • R¹³ Wasserstoff, ein Phenyl- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist; oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome, das weder der Bindungspunkt des Spirorings noch benachbart dazu ist, gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann;
  • R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxo-(=O)-, Cyano-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylamino-, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-,
  • und den Resten, die oben als Definition für R¹² angegeben sind;
  • NHCH&sub2;R¹&sup8;, SO&sub2;R¹&sup8;, CO&sub2;H oder einer der für irgendeine der Definitionen von R¹², R¹&sup4; und R¹&sup5; angegebenen Reste ist;
  • R¹&sup7; ein Oximinorest (=NOH) oder einer der in den Definitionen für R¹², R¹&sup4; und R¹&sup5; angegebenen Reste ist und
  • R¹&sup8; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, Wasserstoff, Phenyl- oder Phenyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest ist;
  • mit dem Vorbehalt, dass (a) wenn m 0 ist, einer der Reste R¹&sup6; und R¹&sup7; nicht vorhanden ist und der andere Wasserstoff ist, (b) wenn R³ eine Gruppe der Formel VIII ist, R¹&sup4; und R¹&sup5; nicht an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sein können, (c) wenn R¹&sup9; und R¹&sup5; an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, entweder jeder der Reste R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl- und (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylresten oder R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen (C&sub3;-C&sub6;)-Ring bilden, der eine Spiroverbindung mit dem stickstoffhaltigen Ring bildet, an den sie gebunden sind; und (d) wenn R¹&sup4; oder R¹&sup5; an ein Kohlenstoffatom von X oder (CH&sub2;)y, das dem Ringstickstoffatom benachbart ist, gebunden sind, dass dann R¹&sup4; bzw. R¹&sup5; ein Substituent sein muss, bei dem der Anknüpfungspunkt ein Kohlenstoffatom ist;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze einer solchen Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- und Basesalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten basischen Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze, bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Nitrate, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, saure Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate, saure Citrate, Tartrate, Bitartrate, Succinate, Maleate, Fumarate, Gluconate, Saccharate, Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzosulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Basesalzen der Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden. Solche nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen abgeleitet sind, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc.
  • Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
  • Der Ausdruck "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyrest", wie er hier verwendet wird, schließt O-Alkylgruppen ein, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten", wie er hier verwendet wird, schließt ein bis zur maximalen Anzahl an Substituenten, die auf Basis der Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich sind, ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, bei denen die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings von R³ in einer cis-Konfiguration vorliegen. Wenn R³ eine Gruppe der Formel VII oder VIII ist, bedeutet der Ausdruck eine "cis-Konfiguration", wie er hier verwendet wird, dass der Nichtwasserstoffsubstituent an Position "3" cis zu R¹² ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R³ eine Gruppe der Formel II, III, VII oder IX ist; R² Wasserstoff ist, der Ring A ein Phenyl- oder Indolinylring ist; W ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 5 Fluoratomen substituiert ist und R¹ ein S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkylrest, worin v 0, 1 oder 2 ist, S(O)v-Arylrest, worin v 0, 1 oder 2 ist, -O-Arylrest,
  • worin ein oder beide Alkylanteile gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, -N(SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl)&sub2;-Rest oder
  • , worin der Arylrest ein Phenyl- oder Benzylrest ist und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy- und Halogenresten.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I sind die vorhergehenden bevorzugten Verbindungen, worin: (a) R³ eine Gruppe der Formel III ist und R&sup9; ein Benzhydrylrest ist; (b) R³ eine Gruppe der Formel VII ist, jeder der Reste R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff ist, m 0 ist und X -(CH&sub2;)&sub3;- ist oder (c) R³ eine Gruppe der Formel IX ist, r 2 ist und R¹&sup9; ein Benzhydrylrest ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin (a) R³ eine Gruppe der Formel III ist, worin die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis-Konfiguration sind, R&sup9; ein Benzhydrylrest ist und der Ring A ein Phenylrest ist; (b) R³ eine Gruppe der Formel VII ist, worin R¹² und der Substituent an Position "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis-Konfiguration sind, Ring A ein Phenylrest ist, R¹² ein Phenylrest ist, jeder der Reste R² R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff ist, m 0 ist, W ein Methoxy- oder Isopropoxyrest ist, X -(CH&sub2;)&sub3;- ist und R¹ S(O)v-(C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkyl ist, worin v 0, 1 oder 2 ist, oder
  • ist oder (c) R³ eine Gruppe der Formel IX ist, worin die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis-Konfiguration sind, R¹&sup9; ein Benzhydrylrest ist, r 2 ist und Ring A ein Phenylrest ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R³ eine Gruppe der Formel III ist, R&sup9; ein Benzhydrylrest ist, Ring A ein Phenylrest ist, W ausgewählt ist aus OCF&sub3;, Isopropoxy, OCH&sub3;, OCHF&sub2; und OCH&sub2;CF&sub3; und R¹ ausgewählt ist aus Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl amino und -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 0, 1 oder 2 ist.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, worin R³ eine Gruppe der Formel VII ist, jeder der Reste R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff ist, m 0 ist, X -(CH&sub2;)&sub3;- ist, der Ring A ein Phenylrest ist, W ausgewählt ist aus OCF&sub3;, OCH&sub3;, Isopropoxy, OCHF&sub2; und OCH&sub2;CF&sub3; und R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 0, 1 oder 2 ist, und
  • Spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die folgenden ein:
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-acetyl-N-methylamino)benzylamino]- 2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl- 6-indolyl)methylamino]-2-benzhydryl[2.2.1]-1-azanorbornan;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-[2-Methoxy-5-(N-thiazolidin-S,S-dioxid)- benzyl]amino-2-benzhydryl[2.2.1]-1-azanorbornan;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Isopropoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperdin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-cyclopentyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl] amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfonylamino)- benzyl] amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-thiazolidin-S,S-dioxid)benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl-6-indolyl)methylamino]-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-1-methansulfonyl- 6-indolyl)methylamino]-2-phenylpiperidin;
  • (2SR,3SR,4RS)-2-Benzhydryl-4-(2-hydroxyethyl)-3-(2-methoxy-5- (N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)aminopyrrolidin;
  • (2SR,3SR,4RS)-2-Benzhydryl-4-(2-hydroxyethyl)-3-(2-methoxy-5- (N-thiazolidin-S,S-dioxid)benzyl)aminopyrrolidin;
  • (2S,3S)-N-(5-Trifluoracetylamino-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Amino-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfinylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin und
  • (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfonylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin
  • Weitere Verbindungen der Formel I schließen ein:
  • cis-3-(2-Phenoxyphenyl)methylamino-2-benzhydrylchinuclidin;
  • N-[3-(4-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaminomethyl)- 4-methoxyphenyl]-N-isopropylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.2]non-6-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.2]non-6-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(8-Benzhydryl-1-azabicyclo[4.2.2]dec-7-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(8-Benzhydryl-1-azabicyclo[4.2.2]dec-7-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(4-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaminomethyl)- 4-methoxyphenyl]-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(4-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaminomethyl)- 4-methoxyphenyl]-N-isopropyltrifluormethansulfonamid;
  • N-[3-(4-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaminomethyl)- 4-methoxyphenyl]-isopropylsulfon;
  • N-[3-(4-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaminomethyl)- 4-methoxyphenyl]-methylsulfon;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- isopropoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]methansulfon;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]methansulfon;
  • N-[3-(2-Benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]isopropylsulfon;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-isopropoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-isopropoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(10-Benzhydryloctahydro-1,4-ethanochinolin-9-ylaminomethyl)-4-isopropoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-methansulfon;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-methansulfon;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azatricyclo[5.2.2.02,6]undec-8-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-isopropylsulfon;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-8-azatricyclo[5.3.1.03,8]undec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(10-Benzhydryl-9-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-11-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-8-azatricyclo[5.3.1.03,8]undec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-(3-(10-Benzhydryl-9-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-11-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl)-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(10-Benzhydryl-9-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-11-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl)-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(11-Benzhydryl-1-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(11-Benzhydryl-1-azatricyclo[6.3.1.03,9] dodec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(11-Benzhydryl-1-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(11-Benzhydryl-1-azatricyclo[6.3.1.03,9]dodec-10-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methyitrifluormethansulfonamid;
  • N-[3-(3-Benzhydryloctahydro-2,5-methanoisochinolin-4- ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(3-Benzhydryloctahydro-2,5-methanoisochinolin-4- ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • (2-Trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
  • (2-Difluormethoxy-5-methylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
  • (2-Cyclopropoxy-5-methylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
  • (2-Cyclopentyloxy-5-methylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
  • (2-Isopropoxy-5-methylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3- yl)amin;
  • (2-Methoxy-5-isopropylsulfonylbenzyl)-(2-phenylpiperidin-3- yl)amin;
  • N-[4-Methoxy-3-(3-phenyldecahydroisochinolin-4-ylaminomethyl)phenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[4-Trifluormethoxy-3-(3-phenyl-decahydroisochinolin-4- ylaminomethyl)phenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(3-phenyldecahydroisochinolin-4-ylaminomethyl)phenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyldecahydrochinolin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-methylmethansulfeonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyldecahydrochinolin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-isopropylmethanaulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyldecahydrochinolin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-methylisopropylaulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyloctahydro[1]pyridin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyloctahydro[1]pyridin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-isopropylmethanaulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyloctahydro[1]pyridin-3-ylaminomethyl)phenyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyldecahydrocyclohepta[b]pyridin-3- ylaminomethyl)phenyl]-N-methylmethansulfonat;
  • N-[4-Methoxy-3-(2-phenyloctahydroindol-3-ylaminomethyl)- phenyl]-N-methylmethansulfonat;
  • N-[3-(2-Benzhydryldecahydrocyclohepta[b]pyridin-3-ylaminomethyl)-4-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonat;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(7-Benzhydryl-1-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid;
  • N-[3-(8-Benzhydryl-1-azabicyclo[4.2.1]non-7-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
  • N-[3-(8-Benzhydryl-1-azabicyclo[4.2.1]non-7-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azabicyclo[5.2.1]dec-8-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-isopropylmethansulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azabicyclo[5.2.1]dec-8-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-N-methylisopropylsulfonamid;
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azabicyclo[5.2.1]dec-8-ylaminomethyl)-4- methoxyphenyl]-methansulfon und
  • N-[3-(9-Benzhydryl-1-azabicyclo[5.2.1]dec-8-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]-methansulfon.
  • (2S,3S)-N-(5-Ethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Isopropylsulfinyl-2--methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Isopropylsulfonyl-2--methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-[2-Methoxy-5-(N-methyl--N-methansulfonylamino)phenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-[5-N-Isopropylsulfonyl--N-methylamino)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-[5-N-Isopropyl-N-methansulfonylamino)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- amin;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-phenylmethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • (1SR,2RS,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-phenylmethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • (1SR,2SR,3SR, 4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl[2.2.1]azanorbornan;
  • cis-3-(2-Methylsulfonylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Methoxy-5-methylsulfinyibenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Methoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)benzyl]amino-2- phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)benzyl]- amino-2-phenylpiperidin
  • cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Cyclopentyloxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonylamino)benzyl]amino-2-pheaylpiperidin;
  • cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)- amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-phenylmethylsulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N,N-bis(methansulfonyl)amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formen
  • und
  • worin Ring A, R¹, R³ und W wie oben definiert sind, diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit), Angst, Depression oder disthymen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerzen, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, chronisch verengenden Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu, gefäßspastischen Krankheiten, wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, fibrosierenden und Kollagen bildenden Krankheiten, wie Skleroderma und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom, Suchtleiden, wie Alkoholismus, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder -suppression verbunden sind, wie systemischer Lupus erythematodus und rheumatischen Krankheiten, wie Fibrositis bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit), Angst, Depression oder disthymen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerzen, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, chronisch verengenden Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu, gefäßspastischen Krankheiten, wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, fibrosierenden und Kollagen bildenden Krankheiten, wie Skleroderma und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom, Suchtleiden, wie Alkoholismus, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder -suppression verbunden sind, wie systemischer Lupus erythematodus und rheumatischen Krankheiten, wie Fibrositis bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, das umfasst, dass man dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes.
  • Die, vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Antagonisierung der Wirkungen der Substanz P bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, die eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren, um die Wirkungen der Substanz P bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, zu antagonisieren, das umfasst, dass man dem Säugetier eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, um eine Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, zu behandeln oder zu verhüten, die durch einen Überschuss an Substanz P entsteht, die eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, die durch einen Überschuss an Substanz P entsteht, das umfasst, dass dem Säugetier eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthymen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerzen, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, chronisch obturierenden oder verengten Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen wie Giftefeu, gefäßspastischen Krankheiten, wie Angina, Migräne und Reynaud- Krankheit, fibrosierenden und Kollagen bildenden Krankheiten, wie Skleroderma und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder -suppression in Beziehung stehen, wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatischen Krankheiten, wie Fibrositis bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthymen. Störungen, Colitis, Psychose, Schmerzen, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, chronisch verengten Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen wie Giftefeu, gefäßspastischen Krankheiten, wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, fibrosierenden und Kollagen bildenden Krankheiten, wie Skleroderma und eosinophiler Fascioliasis, sympathische Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder -suppression in Beziehung stehen, wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatischen Krankheiten, wie Fibrositis bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, das umfasst, dass man dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, das umfasst, dass man dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung einer solchen Störung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch geeignet für ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch Substanz P vermittelten Neurotransmission, das umfasst, dass dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung einer solchen Störung, verabreicht wird.
  • Die Verbindungen der Formel I haben chirale Zentren und daher liegen sie in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren und Verbindungen der Formel I und Mischungen davon.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden wie in den folgenden Reaktionsschemata und der Diskussion beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind der Ring A, W, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, X, Z, Y, m, n, o, p, q, r, x, y und z und die Strukturformeln I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI und XII in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion, wie oben definiert. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4
  • Schema 1 erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 ausgehend von Ausgangsmaterialien der Formel X, worin G Wasserstoff, ein Hydroxy-, Chlor-, Brom- oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxyrest ist.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 kann eine Verbindung der Formel X, worin G Wasserstoff ist, direkt in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, indem sie mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;R³ in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird. Reduktionsmittel, die verwendet werden können, schließen Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff und einen Metallkatalysator, Zink und Salzsäure und Ameisensäure ein. Diese Reaktion wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150ºC durchgeführt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen niedrige Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol), 1,2-Dichlorethan, Essigsäure und Tetrahydrofuran (THF) ein. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Essigsäure, die Temperatur ist etwa 25ºC, das Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid und die Reaktion wird in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie Molekularsiebe, durchgeführt.
  • Alternativ kann die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;R³ in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels oder unter Verwendung einer Vorrichtung durchgeführt werden, die dazu ausgebildet ist, azeotrop das erzeugte Wasser zu entfernen, um ein Imin der Formel
  • zu erzeugen, das dann mit einem Reduktionsmittel, wie oben beschrieben, umgesetzt wird, bevorzugt mit Natriumtriacetoxyborhydrid in Essigsäure oder 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel etwa bei Raumtemperatur. Die Herstellung des Imins wird im Allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 110ºC, bevorzugt etwa bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete dehydratisierende Mittel/Lösungsmittelsysteme schließen Titantetrachlorid/Dichlormethan, Titanisopropoxid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF ein. Titantetrachlorid/Dichlormethan ist bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel X, worin G ein Hydroxy-, Chlor-, Brom- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel XII mit der gewünschten Gruppe R³ umgewandelt werden, indem sie mit der geeigneten Verbindung der Formel NH&sub2;R³ unter solchen Bedingungen umgesetzt werden, die für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind und dann die entstehenden Amide reduziert werden, was die gewünschten Verbindungen der Formel I liefert, worin R² Wasserstoff ist. Wenn G ein Hydroxyrest ist, wird die Verbindung der Formel X mit NH&sub2;R³ in Gegenwart eines aktivierenden Mittels umgesetzt. Geeignete aktivierende Mittel schließen Carbonyldiimidazol, Diethylphosphorylcyanid und Dicyclohexylcarbodiimid ein. Carbonyldiimidazol ist bevorzugt. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC, bevorzugter etwa 25ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Diethylether, THF oder Dimethylformamid (DMF) durchgeführt.
  • Wenn G Chlor oder Brom ist, wird die Reaktion der Verbindung der Formel X mit der geeigneten Verbindung der Formel NH&sub2;R³ typischerweise in Gegenwart eines Säurefängers in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100ºC durchgeführt. Geeignete Säurefänger schließen Triethylamin (TEA), Pyridin und anorganische Salze, wie Natrium- und Kaliumcarbonat ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;), Chloroform (CHCl&sub3;), Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran (THF) ein. Bevorzugt wird die Reaktion in CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur unter Verwendung von TEA als Säurefänger durchgeführt.
  • Wenn G ein O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, wird die Reaktion der Verbindung der Formel NH&sub2;R³ gewöhnlich in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100ºC, bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Reduktion der so gebildeten Verbindung der Formel XII liefert die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R² Wasserstoff ist. Dies wird im Allgemeinen erreicht unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Borandimethylsulfidkomplex oder Diboran in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, Dioxan oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 70ºC. Bevorzugt ist das Reduktionsmittel Borandimethylsulfidkomplex und die Reaktion wird etwa bei Raumtemperatur in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R² Wasserstoff ist, können in die entsprechenden Verbindungen, worin R² ein -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkylrest ist, umgewandelt werden, indem sie mit einem (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkylhalogencarbonat, wie Methyl- oder Ethylchlorformiat in Gegenwart eines Säurefängers umgesetzt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Wasser oder einer Wasser/Aceton- Mischung bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100ºC, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Säurefänger schließen Triethylamin, Pyridin und Kalium- und Natriumcarbonat oder -bicarbonat ein.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel II ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ wie in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 566 338, eingereicht am 10. Juli 1990, beschrieben, hergestellt werden. Diese Anmeldung wird hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel III ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ hergestellt werden, wie in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 532 525, eingereicht am 1. Juni 1990, und der PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/02853, eingereicht am 25. April 1991, beschrieben. Diese beiden Anmeldungen werden hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel IV, V oder VI ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ hergestellt werden, wie in US-Patentanmeldung Serial Nr. 557 442, eingereicht am 23. Juli 1990, und der PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/03369, eingereicht am 14. Mai 1991, beschrieben. Diese beiden Anmeldungen werden hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel VII ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ hergestellt werden, wie in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 724 268, eingereicht am 1. Juli 1991, US-Patentanmeldung Serial Nr. 800 667, eingereicht am 27. November 1991 und PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/00065, eingereicht am 14. Januar 1992, beschrieben. Diese Anmeldungen werden hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel VIII ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/05776, eingereicht am 20. August 1991, US-Patentanmeldung Serial Nr. 800 667, eingereicht am 27. November 1991 und PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/00065, eingereicht am 14. Januar 1992, beschrieben. Diese Anmeldungen werden hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Wenn R³ eine Gruppe der Formel IX ist, können die Ausgangsmaterialien der Formel NH&sub2;R³ hergestellt werden, wie in US- Patentanmeldung Serial Nr. 719 884, eingereicht am 21. Juni 1991, beschrieben. Diese Anmeldung wird hier vollständig mit eingeschlossen.
  • Schema 2 erläutert die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel X, worin G Wasserstoff ist und R¹ etwas anderes als
  • oder -SO&sub2;NR&sup4;R&sup5; ist. Diese Verbindungen können, sobald sie sich gebildet haben, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I oder IX mit den oben beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 wird eine Verbindung der Formel XIII, worin R¹ etwas anderes als
  • oder -SO&sub2;NR&sup4;R&sup5; bedeutet, mit Titantetrachlorid (TiCl&sub4;) und Dichlormethylmethylether (CHCl&sub2;-O-CH&sub3;) bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur in Methylenchlorid als Lösungsmittel umgesetzt werden, was das entsprechende Aldehyd der Formel X liefert, worin G Wasserstoff ist. Alternativ kann die Verbindung der Formel XIII mit Hexamethylentetramin und Trifluoressigsäure bei etwa 70ºC umgesetzt werden, was das gleiche Produkt liefert.
  • Die Verbindungen der Formel XIII, worin R¹-SO-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, -SO-Aryl oder -SO&sub2;-Aryl bedeutet, können aus den desoxygenierten Gegenstücken der Formel XIII erhalten werden, worin R¹-S-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl oder -S-Aryl ist, indem sie mit einem Oxidationsmittel umgesetzt werden. Eine solche Oxidation kann z. B. durchgeführt werden unter Verwendung von Metachlorperbenzoesäure in Methylenchlorid etwa bei Raumtemperatur. Sie kann auch durchgeführt werden unter Verwendung von Peroxyphthalsäuremagnesiumhydrat in wässrigem Ethanol bei einer Temperatur von etwa 70ºC bis etwa 100ºC. Die vorhergehenden Oxidationsreaktionen erzeugen Mischungen der Oxy- und Dioxy-Produkte(-SO- und -SO&sub2;-), die mit üblichen Mitteln getrennt werden können.
  • Verbindungen der Formel X, worin G Wasserstoff ist und R¹ -NHCOCF&sub3; ist, können erhalten werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Schema 3 erläutert eine Methode zur Herstellung solcher Verbindungen. Bezugnehmend auf Schema 3 wird die -CHO-Gruppe eines Nitrobenzaldehyds der Formel XIV geschützt durch Umwandlung in das entsprechende 1,3-Dioxolan der Formel XV. Diese Reaktion wird im Allgemeinen durchgeführt, indem eine Mischung von Nitrobenzaldehyd und Ethylenglycol in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bevorzugt in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, erhitzt wird, um das gebildete Wasser in der Reaktion zu entfernen. Die entstehende Verbindung der Formel XV wird dann mit Wasserstoffgas und einem Metallkatalysator, wie Palladium auf Kohlenstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder einem niedrigen Alkohol, behandelt, um die NO&sub2;-Gruppe in eine NH&sub2;-Gruppe umzuwandeln und die entsprechende Verbindung der Formel XVI zu erzeugen.
  • Das entstehende Zwischenprodukt der Formel XVI wird dann mit einem Reagenz, wie Ethyltrifluoracetat, in Methanol oder Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur acyliert, um das entsprechende Trifluoracetamid der Formel XVII herzustellen. Die Behandlung dieses Amids mit einer Mischung von wässriger Salzsäure in Aceton bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur, wandelt das Dioxolan in die gewünschte Verbindung der Formel X um, worin R¹ NHCOCF&sub3; ist und G Wasserstoff ist.
  • Schema 4 erläutert die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel X, worin G Wasserstoff ist und R¹-SO&sub2;NR&sup4;R&sup5; ist.
  • Bezugnehmend auf Schema 4 wird eine Verbindung der Formel X, worin R¹-SO&sub2;NR&sup4;R&sup5; ist und G ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxyrest ist, mit einem Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Lithiumborhydrid (LiBH&sub4;) in Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt. Die Reduktion, die einen Alkohol der Formel XVIII liefert, wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100ºC durchgeführt, bevorzugt indem die Reaktionsmischung auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird. Der Alkohol der Formel XVIII kann dann unter Verwendung von Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, oxidiert werden. Z. B. liefert eine Behandlung einer Lösung eines solchen Alkohols in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur, die entsprechenden Verbindungen der Formel X, worin G Wasserstoff ist und R¹-SO&sub2;NR&sup4;R&sup5; ist. Andere Oxidationsmittel/Lösungsmittelsysteme, wie Mangandioxid/Aceton und Chromtrioxid/Essigsäureanhydrid/Essigsäure können auch diese Umwandlung erzeugen.
  • Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, die nicht spezifisch in dem vorhergehenden experimentellen Abschnitt beschrieben sind, kann erreicht werden unter Verwendung einer Kombination der oben beschriebenen Reaktionen, wie es sich für den Fachmann auf diesem Gebiet als selbstverständlich ergibt.
  • Bei jeder der in den Schemata 1 bis 4 oben diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, wenn nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist der Einfachheit halber bevorzugt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind geeignet als Antagonisten der Substanz P, d. h. sie haben die Fähigkeit, die Wirkungen der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle bei Säugetieren zu antagonisieren und sie können daher als therapeutische Mittel zur Behandlung der oben erwähnten Störungen und Krankheiten bei einem betroffenen Säugetier wirken.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen für die Verabreichung an Tiere, ist es oft wünschenswert bei der Durchführung, anfangs eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres wieder in die freie Base umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch sauer sind, z. B. wenn R&sup6; oder R¹&sup0; ein Carboxyphenylrest ist, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- und Erdalkalisalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Basesalze der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit den sauren Verbindungen der Formel I bilden. Solche nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. stammen. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, versetzt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingeengt wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem niederalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalialkoxid miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, auf gleiche Weise wie vorher. In einem anderen Fall werden stöchiometrische Mengen der Reagenzien bevorzugt angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine den Rezeptor der Substanz P bindende Aktivität und sind daher wertvoll zur Behandlung und Verhütung einer großen Vielzahl klinischer Zustände, deren Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission. Solche Zustände schließen entzündliche Krankheiten (z. B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthyme Störungen, Colitis, Psychose, Schmerzen, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, chronisch verengende Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen wie Giftefeu, vasospastische Krankheiten, wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, fibrosierende und Kollagen bildende Krankheiten, wie Skleroderma und eosinophile Fascioliasis, sympathische Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, mit Stress in Beziehung stehende somatische Störungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathologische Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehende Demens, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder Suppression in Beziehung stehen, wie systemischer Lupus erythematodus und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis ein. Daher können diese Verbindungen leicht an eine therapeutische Verwendung als Antagonisten der Substanz P für die Kontrolle und/oder Behandlung irgendeines der erwähnten klinischen Zustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen, angepasst werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können entweder über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen in einem Bereich von etwa 5,0 mg bis zu etwa 1500 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten, abhängig von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg. Ein Dosierungsbereich im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg/kg Körpergewicht pro Tag wird am wünschenswertesten angewendet. Variationen können trotzdem auftreten abhängig von der Art des zu behandelnden Tieres und dem jeweiligen Ansprechvermögen auf das Arzneimittel ebenso wie von der Art des ausgewählten pharmazeutischen Präparats und dem Zeitraum und Zeitintervall, in dem diese Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungsbereiche unterhalb der unteren Grenze des angegebenen Bereiches passender sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne irgendwelche schädliche Nebenwirkungen zu erzeugen, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze ("die therapeutischen Verbindungen") können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der drei vorher angegebenen Wege verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einer einzelnen oder in mehrfachen Dosen durchgeführt werden. Genauer können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer großen Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. vereinigt werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel etc. ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen werden die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in einem Konzentrationsbereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sein.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und verschiedenen zusammengesetzten Silicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum angewendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für Tablettierzwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch angewendet werden als Füllstoffe für Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln ebenso, wie mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon vereinigt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subcutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht mit pharmazeutischen Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, erreicht werden.
  • Außerdem ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies erfolgt bevorzugt mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis.
  • Die Aktivität der therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten des Rezeptors der Substanz P kann bestimmt werden durch ihre Fähigkeit, die Bindung der Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Rinderkaudatgewebe zu hemmen, unter Anwendung von radioaktiven Liganden, um die Tachykininrezeptoren mit Hilfe von Autoradiographie sichtbar zu machen. Die die Substanz P antagonisierende Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen kann ausgewertet werden unter Verwendung des Standardassay-Verfahrens, das von M.A. Cascieri et al. beschrieben wird, wie in Journal of Biological Chemistry, Bd. 258, Seite 5158 (1983) beschrieben. Diese Methode beinhaltet im Wesentlichen, dass die Konzentration der einzelnen Verbindung bestimmt wird, die erforderlich ist, um die Menge an radioaktiv markierten Substanz-P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in dem isolierten Rindergewebe um 50% zu vermindern, wodurch charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung geliefert werden.
  • Bei diesem Verfahren wird Rinderkaudatgewebe aus einem Gefrierschrank mit -70ºC entnommen und in 50 Volumina (G/V) eiskaltem 50 mM Tris-(d. h. Trimethamin, was 2-Amino-2- hydroxymethyl-1,3-propandiol ist)-hydrochloridpuffer mit einem pH von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wird mit 30 000 G 20 Minuten lang zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumina Tris-Puffer wieder suspendiert, wieder homogenisiert und dann wieder mit 30 000 G weitere 20 Minuten lang zentrifugiert. Das Pellet wird dann in 40 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 4 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin, 2 ug Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin enthält, suspendiert. Diese Stufe vervollständigt die Erzeugung des Gewebepräparats.
  • Das Radioligandenbindungsverfahren wird dann durchgeführt auf folgende Weise, nämlich indem die Reaktion gestartet wird durch Zugabe von 100 ul der Testverbindung, die auf eine Konzentration von 1 uM gebracht wurde, und anschließende Zugabe von 100 ul radioaktivem Liganden, der auf eine Endkonzentration von 0,5 mM gebracht wurde, und schließlich Zugabe von 800 ul des Gewebepräparats, das wie vorher beschrieben erzeugt wurde. Das Endvolumen ist somit 1,0 ml und die Reaktionsmischung wird dann gevortexed und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) 20 Minuten lang inkubiert. Die Röhrchen werden dann filtriert unter Verwendung eines Zellerntegerätes und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) werden viermal mit 50 mM Tris- Puffer (pH 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher 2 Stunden lang vor dem Filterverfahren vorgeweicht wurden. Die Radioaktivität wird dann in einem β-Zähler mit 53% Zähleffizienz bestimmt und die IC&sub5;&sub0;-Werte werden berechnet unter Verwendung von statistischen Standardmethoden.
  • Die Fähigkeit der therapeutischen Verbindungen der Erfindung, die durch Substanz P induzierten Wirkungen in vivo zu hemmen, kann bestimmt werden durch die folgenden Verfahren "a" bis "d". (Verfahren "a" bis "c" werden in Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992) beschrieben, die hierdurch vollständig durch Bezugnahme mit eingeschlossen wird).
    • a. Plasmaaustritt in die Haut
  • Die Plasmaextravasation wird induziert durch intradermale Verabreichung der Substanz P (50 ul, 0,01% BSA-Kochsalzlösung) in die dorsale Haut von mit Pentobarbital (25 mg/kg i.p.) anästhesierten männlichen Hartley-Meerschweinchen, die 450 bis 500 g wiegen. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% Methylcellulose-Wasser (MC) gelöst und 1 Stunde vor dem Test mit der Substanz P p.o. dosiert (3 umol/Stelle). Evans-Blau- Farbstoff (30 mg/kg) wird intravenös 5 Minuten vor dem Test verabreicht. Nach 10 Minuten werden die Tiere getötet, die dorsale Haut wird entfernt und die blauen Flecken werden ausgestanzt unter Verwendung eines Korkbohrers (11,5 mm orale Dosis (o.d.)). Der Farbstoffgehalt des Gewebes wird quantitativ ausgewertet nach über-Nacht-Extraktion mit Formamid bei 600 nm Extinktion.
    • b. Durch Capsaicin induzierte Plasmaextravasation
  • Die Plasmaextravasation wird induziert durch intraperitoneale Injektion von Capsaicin (10 ml einer 30 uM-Lösung in 0,1% BSA/Kochsalzlösung) in mit Pentobarbital anästhesierte (25 mg/kg i.p.) Meerschweinchen. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und 1 Stunde vor dem Capsaicintest p.o. dosiert. Evans-Blau-Farbstoff (30 mg/kg) wird 5 Minuten vor dem Test i.v. verabreicht. Nach 10 Minuten werden die Tiere getötet und sowohl der rechte als auch der linke Harnleiter entfernt. Der Gewebefarbstoffgehalt wird quantitativ, wie in "a" oben, ausgewertet.
    • c. Durch Essigsäure induziertes abdominales Strecken
  • Männliche ddY-Mäuse (SLC, Japan), die 14 bis 18 g wogen, fasteten über Nacht. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und 0,5 Stunden vor einer Essigsäure-(AA)-Injektion, 0,7%, 0,16 ml/10 g Körpergewicht) p.o. dosiert. Die Tiere werden in klare Bechergläser (1 pro Becherglas) gesetzt und die Streckreaktion wird 10 bis 20 Minuten nach der AA- Injektion gezählt (Intervall 10 Minuten).
    • d. Durch Substanz P induziertes hyperlokomotorisches Paradigma
  • Die antipsychotische Aktivität der therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung als neuroleptische Mittel zur Kontrolle verschiedener psychotischer Störungen kann bestimmt werden durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit, eine durch Substanz P induzierte oder durch einen Substanz-P-Agonisten induzierte Hypermotilität bei Meerschweinchen zu unterdrücken. Diese Untersuchung wird durchgeführt, indem zuerst die Meerschweinchen eine Kontrollverbindung oder eine geeignete Testverbindung der vorliegenden Erfindung erhalten, dann den Meerschweinchen Substanz P oder ein Substanz-P-Agonist durch intracerebrale Verabreichung über eine Kanüle injiziert wird und danach das einzelne lokomotorische Ansprechen auf den Reiz gemessen wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
    • Herstellungsbeispiel 1 2-Cyclopentyloxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzaldehyd A. 4-Cyclopentyloxy-N-methansulfonylanilin
  • Unter N&sub2; wurde in einem flammengetrockneten Kolben eine Mischung von 4-Cyclopentyloxyanilin (1,0 g, 5,64 mmol) in 25 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; mit Triethylamin (1,3 ml, 9,38 mmol) versetzt und auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von umkristallisiertem Methansulfonsäureanhydrid (1,5 g, 8,62 mmol) in 10 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wurde tropfenweise zugegeben und der Ansatz 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 100 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum zu einem dunkelgrauen Feststoff eingeengt und blitzchromatographiert auf Silicagel, wobei mit Hexan : EtOAc (80 : 20) eluiert wurde, was die reine Zwischenproduktverbindung erzeugte, 0,8 g (56%), Schmelzpunkt 140-142ºC.
    • B. 4-Cyclopentyloxy-N-methyl-N-methansulfonylanilin
  • Unter N&sub2; wurde in einem flammengetrockneten Kolben das vorhergehende Zwischenprodukt (0,5 g, 1,96 mmol) in 25 ml Aceton mit K&sub2;CO&sub3; (0,54 g, 3,91 mmol) versetzt, 5 Minuten lang bei 25ºC gerührt und mit Methyliodid (0,33 g, 2,32 mmol) behandelt. Nach 18 Stunden wurde die Suspension durch ein Kissen aus Diatomeenerde (d.e.) filtriert, im Vakuum eingeengt, wieder in 100 ml Ethylacetat (EtOAc) aufgelöst, wieder filtriert und zu einem grauweißen Feststoff eingeengt, 300 mg (57%), Schmelzpunkt 120-122ºC.
    • C. 2-Cycolpentyloxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzaldehyd
  • Unter N&sub2; wurde in einem flammengetrockneten Kolben das obige Zwischenprodukt aus Teil "B" (300 mg, 1,11 mmol) in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; auf 0ºC gekühlt und mit Titantetrachlorid (0,46 g, 0,27 ml, 2,42 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten bei 0ºC wurde α,α-Dichlormethylmethylether (0,15 g, 0,12 ml, 1,33 mmol) zugegeben und der Ansatz langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde in 100 ml gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; abgeschreckt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 75 ml) extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Einengen im Vakuum lieferte einen hellbraunen Feststoff, der durch ein Kissen aus d.e. filtriert wurde, um den gereinigten im Titel genannten Aldehyd zu erhalten, 155 mg (47%).
  • Massenspektrum (MS): m/e 297 (p+), 229, 150 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,6-2,05 (m, 10H), 2,85 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,75 (m, 3H), 10,5 (s, 1H).
  • Die folgenden Zwischenproduktaldehyde der allgemeinen Formel X wurden hergestellt mit einem Verfahren, wie dem von Herstellungsbeispiel 1.
  • 2-Methoxy-5-(trifluormethylthio) benzaldehyd, Schmelzpunkt 61- 64ºC, 30% Ausbeute.
  • 5-tert.-Butyl-2-methylthiobenzaldehyd, Ol, 54% Ausbeute MS: m/e 208 (p+), 193 (100%), 165, 117.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,30 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 7,28 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
  • 5-Chlor-2-methylthiobenzaldehyd, Schmelzpunkt 51-54ºC, 52% Ausbeute.
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzaldehyd, 89%,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,9 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,7-7,85 (m, 2H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzaldehyd, Schmelzpunkt 114-116ºC, 81% Ausbeute.
  • 2-Methoxy-5-(1,1-dioxo-2-thiazolidinyl)benzaldehyd, Schmelzpunkt 99-101ºC, 82% Ausbeute.
  • 2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzaldehyd, Schmelzpunkt 107-110ºC, 60% Ausbeute.
  • 2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzaldehyd, Schmelzpunkt 42-45ºC, 83% Ausbeute.
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-trifluornnethansulfonylamino)benzaldehyd, 55% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,46 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,4 (s, 1H)
  • MS: m/e 297 (p+)
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfonylamino)benzaldehyd, 39% Ausbeute.
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)amino)benzaldehyd, Öl, 88% Ausbeute.
  • 2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)amino)- benzaldehyd, 28% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,45 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • MS: m/e 347 (p+), 305, 150 (100%).
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-benzylsulfonylamino)benzaldehyd, 51% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,14 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35-7,58 (m, 7H), 10,4 (s, 1H),
  • MS: m/e 319 (p+), 255, 164, 91 (100%).
  • 5-Methoxy-1-methansulfonyl-2,3-dihydroindol-6-carboxaldehyd, 49% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,85 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).
  • 5-Methoxy-3-methyl-1-methansulfonyl-2,3-dihydroindol-6- carboxaldehyd, Schmelzpunkt 147-150ºC, 49% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,45 (d, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,5 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-cyclopentyl-N-(4-methansulfonylamino)benzaldehyd, Schmelzpunkt 95-98ºC, 62% Ausbeute.
  • 2-Methoxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)benzaldehyd, 56% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,72 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methansulfonylamino)- benzaldehyd, Gummi, 86% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-cyclohexylmethyl-N-methansulfonylamino)benzaldehyd, Öl, 73% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,9-1,8 (m, 11H), 2,85 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxybenzaldehyd, Schmelzpunkt 105- 107ºC, 57% Ausbeute,
  • MS: m/e 242 (M&spplus;, 27%), 200 (78%), 136 (100%),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,3 (d, 6H), 3,15 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 5-(N-Cyclopentyl-N-methansulfonyl)amino-2-methoxybenzaldehyd, Schmelzpunkt 95-98ºC, 62% Ausbeute,
  • MS: m/e 297 (M&spplus;, 20%), 229, 218 (100%), 150 (95%),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,25-1,6 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 10,45 (s, 1).
  • 5-(N-Cyclohexylmethyl-N-methansulfonyl)amino-2-methoxybenzaldehyd, Öl, 74% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,9-1,8 (m, 11H), 2,85 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 10,45 (s, 1H).
  • 2,3-Dihydro-N-methansulfonyl-5-methoxy-2-methylindol-6- carboxaldehyd, Schmelzpunkt 147-150ºC, 48% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,45 (d, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,5 (dd, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-(2,4-dimethyl-5-thiazolsulfonyl)aminobenzaldehyd, Öl, 29% Ausbeute,
  • MS: m/e 340 (M&spplus;, 10%), 164 (100%),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (q, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-N-methansulfonyl)- aminobenzaldehyd, wachsartiger Feststoff, 39% Ausbeute,
  • MS: m/e 340 (M&spplus;, 20%), 261 (65%),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,3 (d, 6H), 3,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,0 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,7 (q, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-N-methyl)aminobenzaldehyd, Öl, 7% Ausbeute,
  • MS: m/e 277 (M&spplus;¹, 20%), 276 (100%), 126 (30),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (d, 6H), 3,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,6 (q, 1H), 7,8 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl))aminobenzaldehyd, Schmelzpunkt 137-139ºC, 20% Ausbeute,
  • MS: m/e 262 (M&spplus;, 100%),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(ethoxycarbonylmethansulfonyl)-N-methyl)aminobenzaldehyd, Öl, 81% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,3 (t, 3H), 2,05 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • 2-Methoxy-5-(N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methansulfonyl)aminobenzaldehyd, 86% Ausbeute,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,0 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 2 2-Methoxy-5-methylthiobenzaldehyd
  • Unter N&sub2; wurde in einen flammengetrockneten Kolben, der mit einem Kühler und einem Rührer ausgestattet war, eine Lösung von 1-Methoxy-4-methylthiobenzol. (2,0 g, 13 mmol) in 75 ml Trifluoressigsäure (TFA) gegeben. Hexamethylentetramin (1,2 g, 13 mmol) wurde zugegeben, während der Ansatz bei 25ºC gerührt wurde. Nach 2-stündigem Erhitzen am Rückfluss wurde der Ansatz gekühlt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 n Natriumhydroxid (NaOH) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt und auf Silicagel blitzchromatographiert, wobei mit Hexan : EtOAc (85 : 15) eluiert wurde, was die reine Titelverbindung als gelbes Öl lieferte, 0,99 g, 42% Ausbeute.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, wie dem von Herstellungsbeispiel 2, wurde 4-Methoxyphenylcyclohexylsulfid in 2- Methoxy-5-(cyclohexylthio)benzaldehyd, Öl, umgewandelt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,1-2,0 (m, 10H), 3,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 10,45 (s, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 3 2-Phenoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung von 2-Phenoxybenzylalkohol (4,0 g, 20,2 mmol, die durch Reduktion von im Handel erhältlicher 2-Phenoxybenzoesäure mit LiAlH&sub4;/THF hergestellt worden war) und 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit Pyridiniumdichromat (11,39 g, 30,3 mmol) bei 25ºC versetzt und weitere 36 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch d.e. und dann durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 3,11 g (78%) der Titelverbindung als gelbes Öl lieferte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 10,2 (s, 1H).
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, wie dem von Herstellungsbeispiel 3, wurden die folgenden Benzaldehyde der Formel X aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII hergestellt:
  • 5-Diethylaminosulfonyl-2-methoxybenzaldehyd, 76%,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,1 (t, 6H), 3,2 (q, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • 5-Diethylaminosulfonyl-2-isopropoxybenzaldehyd, Öl, 36%,
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (t, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,2 (q, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 4 2-Trifluormethoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonyl)benzaldehyd
  • A. Zu einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (81 ml) und konzentrierter Salpetersäure (15,5 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde 2-Trifluormethoxybenzaldehyd (25 g, 0,13 Mol) portionsweise zugegeben, während die Temperatur der Reaktion unter 0ºC gehalten wurde. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung vorsichtig über 1000 ml Eis in einem großen Becherglas gegossen und 0,5 Stunden lang stehen gelassen. Die entstehende Suspension wurde filtriert, gut mit H&sub2;O gewaschen und an der Luft getrocknet, was rohen 5-Nitro-2-trifluormethoxybenazaldehyd ergab, Schmelzpunkt 32-34ºC.
  • B. Die vorhergehende Verbindung und Ethylenglycol (35 ml, 0,62 Mol) in 1000 ml Toluol wurden mit para-Toluolsulfonsäure (0,72 g, 4 mmol) versetzt und unter unter N&sub2; 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wobei eins Dean-Stark-Falle verwendet wurde, um das gebildete Wasser zu sammeln. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes 2-(5-Nitro-2-trifluormethoxyphenyl)-1,3-dioxolan als fahloranges Öl.
  • C. Das Dioxolan von Teil B (5,09 g) in 100 ml EtOAc wurde mit 0,29 g 5% Palladium auf Kohlenstoff bei 45 psi 18 Stunden lang hydriert. Nach der Filtration durch d.e. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 2-(5-Amino-2- trifluormethoxyphenyl)-1,3-dioxolan als oranges Öl ergab, 4,6 g.
  • D. Das obige Öl aus Teil C und Triethylamin (2,53 ml, 39 mmol) in 200 ml trockenem THF wurden mit Methansulfonsäureanhydrid (4,9 g, 28 mmol) in 26 ml THF bei 25ºC versetzt. Nach 72 Stunden wurden 200 ml H&sub2;O zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten lang gerührt. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 n HCl, 2 n NaOH und H&sub2;O gewaschen und schließlich über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein oranges Öl, das auf Silicagel blitzchromatographiert wurde unter Verwendung von Hexan : EtOAc (40 : 60). Reines 2-(5-Methansulfonylamino-2-trifluormethoxyphenyl)-1,3- dioxolan wurde als Öl erhalten, 1,64 g.
  • E. Eine Suspension von Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,19 g, 4,75 mmol) in 10 ml trockenem DMF wurde mit der Verbindung aus Teil D (1,5 g, 4,58 mmol) in 20 ml trockenem DMF versetzt und bei 25ºC 30 Minuten lang gerührt. Methyliodid (0,28 ml, 4,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung weitere 15 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnung mit. 100 ml Wasser wurde die Mischung mit Et&sub2;O (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, was 2-(5-N-Methyl-N-methansulfonylamino)-2-trifluormethoxyphenyl)-1,3-dioxolan als oranges Öl, 1,63 g, lieferte.
  • F. Das vorhergehende Dioxolan aus Teil E (1,63 g) in 30 ml Aceton wurde mit 6 n HCl bei 25ºC 72 Stunden lang behandelt. Das Aceton wurde dann verdampft und die entstehende Lösung mit Et&sub2;O extrahiert und die organischen Extrakte mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (65 : 35) ergab reinen 5-(N-Methyl-N-methansulfonylamino)-2-trifluormethoxybenzaldehyd als Ol, 0,63 g (42%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,9 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • MS: m/e 297 (p+), 218, 162.
    • Herstellungsbeispiel 5 2-Methoxy-5-methansulfonylbenzaldehyd
  • Unter N&sub2; wurde in einen Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, 2-Methoxy-5-methylthiobenzaldehyd (0,89 g, 4,9 mmol) zu 0,6 ml EtOH zugegeben. Eine Lösung von Monoperoxyphthalsäuremagnesiumsalzhexahydrat (2,41 g, 4,9 mmol) in 10,4 ml H&sub2;O wurde dazu gegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 95ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit 10 ml H&sub2;O abgeschreckt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, 0,34 g. Die Blitzchromatographie auf Silicagel, wobei mit EtOAc : Hexan (2 : 98) eluiert wurde, ergab die reine Titelverbindung als weißen Feststoff, 0,36 g, Schmelzpunkt 140-143ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
    • Beispiel 1 (+ )-(2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid A. (+)-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin
  • In eine Flasche wurden 9 g 10% Palladium-Kohlenstoff, 180 ml Methanol, 275 ml Ethanol, 6,5 ml konzentrierte Salzsäure und 9 g des Hydrochloridsalzes von (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin gegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoff (40 psi) über Nacht geschüttelt, wonach weitere 9 g Katalysator zu dem System zugegeben wurden und die Mischung unter Wasserstoff einen weiteren Tag geschüttelt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt, durch Diatomeenerde (Celite (Markenzeichen)) filtriert und das Celite gut mit Wasser gespült. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von ca. 600 bis 700 ml eingeengt, mit konzentriertem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um 4,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • [α]D (HCl-Salz) = +62,8º (c = 0,46, Methanol (CH&sub3;OH)).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,68 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,94 (breit, s, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), J = 3), 7,24 (m, 5H).
  • HRMS berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2; : 176, 1310, gefunden: 176, 1309.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;·2HCl·1/3H&sub2;O:
  • C 51,78; H 7,36; N 10,98;
  • Gefunden: C 51,46; H 7,27; N 10,77.
    • B. (+ )-(2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden in einen Rundkolben 80 mg (0,46 mmol)(+)-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin, 5 ml Essigsäure und 150 mg (0,55 mmol) 2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N- methansulfonylamino)benzaldehyd gegeben und die Mischung 60 Minuten lang gerührt. Zu dem System wurden 0,21 g (1,0 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 1 M wässriger Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureextrakte wurden mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um 528 mg farbloses Öl zu erhalten. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und Ether, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde zu der Lösung zugegeben. Der entstehende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in Isopropanol bei 60ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Filtration lieferte 128 mg der Titelverbindung als Hydrochlorid.
  • Schmelzpunkt 268-270ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,0 (d, 6H), 1,38-2,20 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,2 (t, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
  • Massenspektrum: m/z 431 (Stammverbindung), 312 (100%).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,75; H 6,99; N 8,32;
  • Gefunden: C 54,75; H 6,99; N 8,29.
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 10 bis 37 wurden entweder aus (+)-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin oder dem entsprechenden Racemat unter Anwendung des geeigneten Aldehyds und unter Verwendung eines Verfahrens, wie dem von Beispiel 9B, hergestellt.
    • Beispiel 2 (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-methylsulfoxybenzylamino)-2-phenylpiperidinhydrochlorid
  • Schmelzpunkt 209ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,40 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,59, 2,62 (25, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,49, 3,52 (25, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,76 (m, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,46 (m, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;K&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;S (M + 1): 359, 1787, gefunden:
  • 359,1763.
    • Beispiel 3 (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-2-phenylpiperidinhydrochlorid
  • Schmelzpunkt > 260ºC.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,54 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,74 (d, 1H, J = 10), 7,26 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J = 3), 7,72 (d, 1H, J = 10).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S: 374, 1658, gefunden: 374, 1622.
    • Beispiel 4 (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-N-methylmethansulfonylaminobenzylamino)-2-phenyl-piperidinhydrochlorid
  • Schmelzpunkt 281-283ºC
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,42 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,78 (m, SH), 3,20 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,52 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,89 (d, 1H, J = 3), 6,64 (d, 1H, J = 9), 6,98 (d, 1H, J = 3), 7,14 (dd, 1H, J = 3,9), 7,26 (m, 5H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S: 403, 1992, gefunden: 403, 1923.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;M&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·1/3H&sub2;O:
  • C 52,28; H 6,61; N 8,71;
  • Gefunden: C 52,09; H 6,63; N 8,68.
    • Beispiel 5 cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 278-280ºC, 39% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,75; H 6,99; N 8,32;
  • Gefunden: C 54,83; H 7,16; N 8,16.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,10 (dd, 6H), 1,15-2,1 (m, 6H), 2,65-2,90 (m + s, 5H), 3,05-3,25 (m + s, 4H), 3,35 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05-7,4 (m, 6H).
    • Beispiel 6 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 268-270ºC, 65% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,75; H 6,99; N 8,32;
  • Gefunden: C 54,75; H 6,99; N 8,29.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,10 (dd, 6H), 1,45 (d, 1H), 1,60 (tt, 1H), 1,7-1,95 (m, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H).
    • Beispiel 7 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 245-250ºC, 24% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;OS·2HCl:
  • C 47,55; H 5,32; N 7,92;
  • Gefunden: C 47,55; H 5,32, N 7,86.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,50 (d, 1H), 1,60 (tt, 1H), 1,8-2,00 (m, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
    • Beispiel 8 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-thiazolidin-S,S-dioxid)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 263-265ºC, 36% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,09; H 6,40; N 8,60;
  • Gefunden: C 53,87; H 6,43; N 8,45.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,40 (d, 1H), 1,60 (tt, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (d, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,2-3,50 (m, 7H), 3,55-3,70 (m, 3H), 3,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1-7,40 (m, 6H).
    • Beispiel 9 cis-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N,N-bis(methansulfonyl)- amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 256-257ºC, 29% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·2HCl:
  • C 42,43; H 4,75; N 7,07;
  • Gefunden: C 42,38; H 4,77; N 6,94.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,50 (d, 1H), 1,6-1,90 (m, 4H), 2,10 (d, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,2-3,40 (m + s, 7H), 3,50 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H)
    • Beispiel 10 cis-3-[2-Methoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 267-269ºC, 29% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S&sub2;·2HCl:
  • C 54,75; H 6,99; N 8,32;
  • Gefunden: C 54,98; H 7,34; N 8,18.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,15 (t, 6H), 1,50 (d, 1H), 1,6- 2,00 (m, 4H), 2,10 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (q, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (s + d, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,65 (dd, 1H).
    • Beispiel 11 cis-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 247-248ºC, 43% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·2HCl:
  • C 47,55; H 5,32; N 7,92;
  • Gefunden: C 47,51; H 5,47; N 7,60.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,50 (d, 1H), 1,6-1,95 (m, 4H), 2,10 (d, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 7,1-7,45 (m, 8H).
    • Beispiel 12 cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 267-273ºC, 7% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub3;S&sub2;·2HCl:
  • C 49,46; H 5,41; N 7,52;
  • Gefunden: C 49,71; H 5,72; N 7,30.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,15 (dd, 6H), 1,4-1,95 (m, 5H), 2,15 (d, 1H), 2,30 (m, 2H), 3,15-3,4 (m + s, 5H), 3,55 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H)
    • Beispiel 13 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 264-266ºC, 22% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,75; H 6,99; N 8,32;
  • Gefunden: C 54,91; H 7,04; N 8,23.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,35 (d, 6H), 1,45 (d, 1H), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,15 (d, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,25 (m + s, 5H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H).
    • Beispiel 14 cis-3-[2-Cyclopentyloxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochloridhemihydrat
  • Schmelzpunkt: 252-255ºC, 37% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·1/2H&sub2;O:
  • C 55,65; H 7,10; N 7,79
  • Gefunden: C 55,51; H 6,95; N 7,73.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,4-1,95 (m, 13H), 2,10 (d, 1H), 2,7-2,90 (m + s, 5H), 3,20 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,25 (m, 5H).
    • Beispiel 15 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)- amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 215-220ºC, 42% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 58,69; H 6,38; N 7,60;
  • Gefunden: C 58,46; H 6,30; N 7,41.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,30-2,04 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,10-7,42 (m, 9H).
    • Beispiel 16 cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)- amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 215-219ºC, 3,2% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 59,99; H 6,77; N 7,23;
  • Gefunden: C 59,98; H 6, 83; N 7,19.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,04 (dd, 6H), 1,30-2,05 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,10-7,42 (m, 9H).
    • Beispiel 17 cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 243-246ºC, 23% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 56,38; H 7,38; N 7,89;
  • Gefunden: C 56,52; H 7,03; N 7,70.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,10-1,5 (dd + dd, 12H), 1,40-2,20 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H).
    • Beispiel 18 cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)- benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 246-248ºC (Zers.), 98% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 56,39; H 7,38; N 7,89;
  • Gefunden: C 56,29; H 7,29; N 7,82.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,11 (m, 12H), 1,37-2,15 (m, 6H), 2,72-2,83 (m, 2H), 3,12-3,28 (q + m, 5H), 3,33 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H).
    • Beispiel 19 cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-phenylmethylsulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 266-269ºC (Zers.), 23% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 58,69; H 6,39; N 7,60;
  • Gefunden: C 58,70; H 6,54; N 7,41.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,40-2,30 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H).
    • Beispiel 20 cis-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl-6-indolyl)methylamino]-2-phenylpiperidindihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 255-258ºC, 27% Ausbeute.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,09; H 6,90; N 8,60;
  • Gefunden: C 54,10; H 6,21; N 8,52.
  • ¹H-NMR (freie Base, CDCl&sub3;) δ 1,35-2,20 (m, 7H), 2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,95 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
    • Beispiel 21 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N- methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochloridmonohydrat
  • Schmelzpunkt: 196-200ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·H&sub2;O:
  • C 58,38; H 6,59; N 7,04;
  • Gefunden: C 58,71; H 6,52; N 6,93.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,85 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,27-3,63 (m + s + s, 108), 3,85 (d, 1H), 3,96 (d + d, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,8 (s, D20), 5,16 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,31-7,50 (m, 1H).
    • Beispiel 22 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N- methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochloridmonohydrat
  • Schmelzpunkt: 182-183ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·H&sub2;O:
  • C 53,54; H 5,58; N 6,46;
  • Gefunden: C 53,36; H 5,71; N 6,40.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,20 (t, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,29-3,47 (m, 4H), 3,84 (m, 3H), 4,14 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,80 (s, D&sub2;O), 5,08 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,26-7,47 (m, 11H).
    • Beispiel 23 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N- trifluormethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl- [2.2.1]-azanorbornandihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 186ºC.
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub3;S: 559, 2116, gefunden: 559, 2197.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,85 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 3,36-3,55 (m + s, 10H), 3,72-3,85 (d + d, 4H), 4,14 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,80 (s, D&sub2;O), 5,03 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32-7,53 (m, 11H).
    • Beispiel 24 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N- phenylmethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochloridhydrat
  • Schmelzpunkt: 178ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·1,5H&sub2;O:
  • C 58,76; H 7,00; N 6,63;
  • Gefunden: C 59,15; H 6,60; N 6,40.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,81 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,24-3,37 (m, 8H), 3,51 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,82 (s + m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,37-7,50 (m, 15H).
    • Beispiel 25 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N- methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 238ºC (Zers.).
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 61,08; H 6,49; N 6,74;
  • Gefunden: C 61,38; H 6,81; N 6,93.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,14 (d, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,34-3,61 (m + s, 7H), 3,89 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,31-4,46 (m, 3H), 4,8 (s, D&sub2;O), 5,19 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34-7,52 (m, 11H).
    • Beispiel 26 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(1,1-dioxo-2- isothiazolidinyl)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 206-207ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 60,09; H 6,39; N 7,01;
  • Gefunden: C 59,77; H 6,15; N 6,94.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,90 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 3,33-3,62 (m + s, 10H), 3,77-3,83 (m, 4H), 3,96 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,8 (s, D&sub2;O), 5,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32-7,47 (m, 11H).
    • Beispiel 27 (1SR,2SR,3SR,4RS)-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl- 6-indolyl)methylamino)benzyl]-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornandihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 250ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;K&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 63,34; H 6,38; N 6,33;
  • Gefunden: C 63,48; H 6,15; N 6,32.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O, δ) 1,90 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,33-3,55 (m + s, 8H), 3,86 (d, 1H), 3,97-4,06 (m, 4H), 4,19 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,82 (s, D&sub2;O), 5,13 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,36-7,51 (m, 10H).
    • Beispiel 28 (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfinylphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2.]octan-3-aminhydrochlorid
  • Eine Lösung von (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylthiophenyl)- methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2.]octan-3-amin (180 mg, 0,392 mmol) in MeOH (20 ml) wurde zu einer Lösung von Periodat (NaIO&sub4;)(92 mg, 0, 432 mol) in H&sub2;O (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag (NaIO&sub3;) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand zwischen H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Das vereinigte CH&sub2;Cl&sub2; wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, was das Sulfoxid ergab, das in das HCl-Salz umgewandelt wurde unter Verwendung von HCl-Ether. (Ausbeute, 180 mg, 97%).
  • Schmelzpunkt 183ºC.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 3190, 1605, 1495, 1455, 1260, 1020, 755, 710.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO) δ 8,11 (1H, br), 8,00 (1H, br), 7,70 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,44-7,20 (7H, m), 6,92 (1H, m), 6,48 (1H, br), 5,49 (1H, m), 4,45 (1H, br), 4,20 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,16 (1, 5H, s), 3,12 (1, 5H, s), 3,15 (2H, m), 2,80 (1, 5H, s), 2,77 (1, 5H, s), 2,85-2,50 (5H, m), 2,15-1,85 (2H, m).
    • Beispiel 29 (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfonylphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-aminmesylat
  • Die Titelverbindung von Beispiel 38 (freies Amin) (1,20 g, 2,62 mmol) wurde mit methanolischer HCl versetzt, was das Hydrochloridsalz ergab. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab rohes (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylthiophenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amindihydrochlorid.
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von (2S,3S)-N-(2- Methoxy-5-methylthiophenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octan-3-amindihydrochlorid in Methanol (25 ml) wurde eine Lösung von Oxon (2,41 g) in Wasser (25 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 1 n NaOH auf einen pH von 10 bis 11 basisch gemacht und mit CHCl&sub3; (80 ml · 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was rohes (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfonylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- amin (weiße Seife, 1,49 g) ergab. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (60 g) mit Chloroform-Methanol (20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, was (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5- methylsulfonylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin (1,08 g, 79%) als weißen amorphen Feststoff ergab.
  • Zu einer Lösung von (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfonylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- amin (400 mg, 0,82 mmol) in Aceton (10 ml) wurde Methansulfonsäure (0,41 mmol, 39,2 mg) zugegeben. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, was die Titelverbindung ergab (218 mg, 30,3%, erste Ernte)
  • Schmelzpunkt 240-241ºC.
  • IR (KBr, freies Amin): 3430, 2940, 1597, 1493, 1449, 1350, 1306, 1256, 1186, 1128, 960, 820, 800, 754, 704 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, ppm) (freies Amin): 7,77 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,37-7,03 (10H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 7,7, 12,1 Hz), 3,62 (3H; s), 3,61 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,28-3,10 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J = 4,4, 7,7 Hz), 2,83-2,74 (2H, m), 2,63 (1H, br. t, J = 11,7 Hz), 2,10-2,03 (1H, m), 1,95-1,45 (3H, m), 1,35-1,20 (1H, m).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S·CH&sub3;SO&sub3;H·2H&sub2;O:
  • C 57,86; H 6,80; N 4,50%.
  • Gefunden: C 57,93; H 6,97; N 4,34%.
    • Beispiel 30 (5-Isopropylsulfonyl-2-methoxybenzyl)-(2-phenylpiperidin-3- yl)amindihydrochlorid
  • 17% Ausbeute, Schmelzpunkt 278-280ºC (Zers.)
  • MS: m/e 402 (M&spplus;), 398, 283, 275.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,25 (dd, 6H), 1,35-2,2 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (d, 1), 3,35 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S·2HCl:
  • C 55,57; H 6,78; N 5,89;
  • Gefunden: C 55,24; H 6,54; N 5,87.
    • Beispiel 31 N-Cyclopentyl-N-[4-methoxy-3-(2-phenylpiperidin-3-ylaminomethyl)phenyl]methansulfonamiddihydrochloridhemihydrat
  • 30% Ausbeute, Schmelzpunkt 249-252ºC.
  • FABMS: m/e 458 (M&spplus;¹, 100%), 282 (10), 160 (55%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 5H), 2,15 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (m, SH).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·1/2H&sub2;O:
  • C 55,65; H 7,10; N 7,79;
  • Gefunden: C 55,69; H 6,55; N 7,78.
    • Beispiel 32 N-Cyclohexylmethyl-N-[4-methoxy-3-(2-phenylpiperidin-3-ylaminomethyl)phenyl]methansulfonamiddihydrochloridhydrat
  • 21% Ausbeute, Schmelzpunkt 255-256ºC (Zers.)
  • FABMS: m/e 486 (M&spplus;¹), 408.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 0,9-2,2 (m, 17H), 2,7-2,9 (m, 5H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·3/4H&sub2;O:
  • C 56,68; H 7,99; N 7,34;
  • Gefunden: C 56,63; H 7,11; N 7,59.
    • Beispiel 33 (5-Methoxy-2-methyl-1-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-6- ylmethyl)-(2-phenylpiperidin-3-yl)amindihydrochlorid
  • 16% Ausbeute, Schmelzpunkt 257-259ºC.
  • FABMS: m/e 430 (M&spplus;¹, 10%), 254 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,45 (dd, 3H), 1,65 (t, 1H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (d, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;S·2HCl:
  • C 54,97; H 6,22; N 8,36;
  • Gefunden: C 54,76; H 6,45; N 8,20.
    • Beispiel 34 1-[5-Methoxy-6-(2-phenylpiperidin-3-ylaminomethyl)-2,3- dihydroindol-1-yl]heptan-1-ondihydrochloridhemihydrat
  • 7% Ausbeute, Schmelzpunkt 170-172ºC.
  • FABMS: m/e 450 (M&spplus;¹, 100%), 274, 160.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 0,9 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 6H), 1,5-1,8 (m, 3H), 1,85-2,25 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,0 (s, 1H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;·2HCl·1/2H&sub2;O:
  • C 63,27; H 7,96; N 7,90;
  • Gefunden: C 63,33; H 8,51; N 8,19.
    • Beispiel 35 {5-[(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)methylamino]-2-methoxybenzyl}- (2-phenylpiperidin-3-yl)amintrihydrochloridhydrat
  • 26% Ausbeute, Schmelzpunkt 220-225ºC.
  • MS: m/e 436 (M&spplus;, 16%), 317 (45%), 262 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (q, 1H), 7,4 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;OS·HCl·3/2H&sub2;O:
  • C 52,40; H 6,68; N 9,78;
  • Gefunden: C 52,12; H 6,64; N 9,55.
    • Beispiel 36 {5-[(4,5-Dimethylthiazol-2-ylamino)-2-methoxybenzyl}- (2-phenylpiperidin-3-yl)amintrihydrochloridhydrat
  • 28% Ausbeute, Schmelzpunkt 272-275ºC.
  • MS: m/e 422 (M&spplus;, 40%), 303 (54%), 248 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,35-2,15 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS·3HCl:
  • C 54,19; H 6,25; N 20,53;
  • Gefunden: C 53,91; H 6,39; N 10,27.
    • Beispiel 37 {[4-Methoxy-3-(2-phenylpiperidin-3-ylaminomethyl)phenyl]methylsulfamoyl}essigsäureethylester
  • 48% Ausbeute, Schmelzpunkt 245-248ºC.
  • MS: m/e 475 (M&spplus;, 5%), 356, 175, 150 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,3 (t, 3H), 1,3502,15 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (m, 6H).
    • Beispiel 38 2-Hydroxyethansulfonsäure-[4-methoxy-3-(2-phenylpiperidin-3- ylaminomethyl)phenyl]methylamidhydrochlorid
  • 4% Ausbeute, Schmelzpunkt 255-260ºC (Zers.).
  • MS: m/e (433 M&spplus;), 314 (85%), 258 (100%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 2,55 (bs, 4H), 2,75 (t, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S·HCl:
  • C 52,17; H 6,57; N 8,29;
  • Gefunden: C 51,89; H 6,27; N 7,95.
    • Beispiel 39 N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-[4-methoxy-3-(2-phenylpiperidin-3- ylaminomethyl)phenyl]methansulfonamiddihydrochloridhydrat
  • 13% Ausbeute, Schmelzpunkt 240-243ºC (Zers.).
  • MS: m/e 548 (M&spplus;¹, 8%), 428 (30), 159 (100).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,35-2,15 (m, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,8 (t, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,65 (q, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S·2HCl·2/3H&sub2;O:
  • C 51,19; H 5,46; N 6,63;
  • Gefunden: C 51,17; H 5,33; N 6,48.
    • Beispiel 40 4,5-Dimethylthiazol-2-sulfonsäuremethyl-[3-(2- phenylpiperidin-3-ylaminomethyl)-4- trifluormethoxyphenyl]amidtrihydrochloridhydrat
  • 12% Ausbeute, Schmelzpunkt 239-240ºC (Zers.).
  • MS: m/e 555 (M&spplus;¹), 380.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (q, 2H), 3,9 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;S&sub2;·3HCl·H&sub2;O:
  • C 44,09; H 4,88; N 8,23;
  • Gefunden: C 44,36; H 4,95; N 8,51.
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 59 bis 62 wurden hergestellt mit einem Verfahren, wie dem von Beispiel 38C, wobei mit dem geeigneten Aldehyd anstelle von 2-Methoxy-5- methylthiobenzaldehyd begonnen wurde.
    • Beispiel 41 (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N- trifluoracetylamino)benzylannino]-2-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, ppm) (freies Amin): 7,38-7,04 (m, 10H), 7,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (br.s, 1H), 4,48 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77-3,55 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,44-3,15 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,0, 7,7 Hz, 1H), 2,86-2,60 (m, 3H), 2,05-1,82 (m, 2H), 1,75-1,40 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 1H).
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) (freies Amin): 3360, 1699, 1598, 1499, 1465, 1451, 1248, 1203, 1150, 1112, 1071, 1038, 817, 754, 703.
    • Beispiel 42 (2S,3S)-3-[5-(N-Isopropyl)-N-methylsulfonylamino)-2- methoxybenzylamino]-2-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 178-179ºC.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, ppm) (freies Amin): 7,34-7,03 (m, 10H), 7,07 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76-3,63 (m, 1H), 3,62 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,30-3,13 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,84-2,58 (m, 3H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,00-1,40 (m, 4H), 1,38-1,20 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 2,6, 6,6 Hz, 6H).
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) (freies Amin): 3340, 1603, 1495, 1462, 1450, 1366, 1332, 1232, 1181, 1154, 1130, 1107, 1032, 982, 961, 815, 801, 755, 703.
    • Beispiel 43 (2S,3S)-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N- methylsulfonylamino)benzylamino]-2-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octanmonomethansulfonat
  • Schmelzpunkt: 197-203ºC (IPA-Hex)
  • IR (KBr): 3430, 2945, 1500, 1340, 1218, 1166, 1039, 746 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, freies Amin): 7,35-7,07 (m, 11H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, ZH), 3,54 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,91-1,55 (m, 4H), 1,34-1,23 (m, 1H).

Claims (33)

1. Verbindung der Formel
worin der Ring A eine Arylgruppe ist ausgewählt aus Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Dihydrochinolinyl- und Indolinylresten und wobei die Seitenkette, die NR²R³ enthält, an ein Kohlenstoffatom von Ring A gebunden ist;
W Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, S-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-, Halogen- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist;
R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, -S(O)v-Aryl, worin v 1 oder 2 ist, -O-Aryl, -SO&sub2;NR&sup4;R&sup5;, worin jeder der Reste R&sup4; und R&sup5; unabhängig ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit einem Stickstoff und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,
, worin ein oder beide Alkylanteile gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können;
-N(SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl)&sub2; und
; und wobei die Arylanteile von -S(O)v-Aryl-, -O-Aryl und
unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl- und Benzylresten und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und Halogenresten;
oder R¹ eine Gruppe der Formel
ist, worin a 0, 1 oder 2 ist und der Stern eine Position meta zu der R²R³NCH&sub2;-Seitenkette bedeutet;
oder R¹ ein Dimethylthiazolein einer Verbindung der Formel I ist mit einer Struktur 51 oder 52 gemäß den folgenden Formeln:
R² Wasserstoff oder ein -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
R³ ausgewählt ist aus
worin R&sup6; und R¹&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Biphenyl- und Phenylresten, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxy-, Carboxy-, Benzyloxycarbonyl- und (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxycarbonylresten;
R&sup7; ausgewählt ist aus verzweigten (C&sub3;-C&sub4;)-Alkyl-, verzweigten (C&sub5;-C&sub6;)-Alkenyl-, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkylresten und den Resten, die zur Definition von R&sup6; aufgeführt wurden;
R&sup8; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist;
R&sup9; und R¹&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzhydryl-, Thienyl- oder Furylresten und R&sup9; und R¹&sup9; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl- und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxyresten;
Y (CH&sub2;)&sub1; ist, worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder Y eine Gruppe der Formel
ist;
Z Sauerstoff, Schwefel, ein Amino-, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylaminorest oder (CH&sub2;)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist;
x 0, 1 oder 2 ist;
y 0, 1 oder 2 ist;
z 3, 4 oder 5 ist;
o 2 oder 3 ist;
p 0 oder 1 ist;
r 1, 2 oder 3 ist;
der (CH)z enthaltende Ring 0 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und eines der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)z gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann;
R¹¹ ein Thienyl-, Biphenyl- oder Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkyl- und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituierten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxyresten;
X (CH&sub2;)q ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und wobei jede der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen in (CH&sub2;)q gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann und wobei jedes der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)q gegebenenfalls mit R¹&sup4; substituiert sein kann und wobei jedes der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)q gegebenenfalls mit R¹&sup5; substituiert sein kann;
m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist und jede der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen von (CH&sub2;)m, wobei beide Kohlenstoffatome einer solchen Bindung aneinander gebunden sind und an ein weiteres Kohlenstoffatom in der (CH&sub2;)m-Kette gebunden sind, gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ersetzt sein kann und jedes der Kohlenstoffatome von (CH&sub2;)m gegebenenfalls mit R¹&sup7; substituiert sein kann;
R¹² ein Rest ist ausgewählt aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkylresten, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; Arylresten, ausgewählt aus Biphenyl- und Indanylresten; Heteroarylresten, ausgewählt aus Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Chinolylresten;
Phenyl-(C&sub2;-C&sub6;)-alkyl-, Benzhydryl- und Benzylresten, wobei der Bindungspunkt von R¹² ein Kohlenstoffatom ist, wenn nicht R¹² Wasserstoff ist, und wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen und der Phenylanteile der Benzyl-, Phenyl-(C&sub2;-C&sub6;)-alkyl- und Benzhydrylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitroresten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxyresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen, substituiert sind, Aminoresten, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylaminoresten,
und
und wobei einer der Phenylanteile des Benzhydrylrestes gegebenenfalls durch einen Naphthyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylanteil ersetzt sein kann;
R¹³ Wasserstoff, ein Phenyl- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist;
oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome, das weder der Bindungspunkt des Spirorings noch benachbart dazu ist, gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann;
R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxo-(=O)-, Cyano-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino-, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxyresten,
und den Resten, die oben als Definition für R¹² angegeben sind;
NHCH&sub2;R&sub1;&sub8;, SO&sub2;R&sub1;&sub8;, CO&sub2;H oder einer der für irgendeine der Definitionen von R¹², R¹&sup4; und R¹&sup5; angegebenen Reste ist;
R¹&sup7; ein Oximinorest (=NOH) oder einer der in den Definitionen für R¹², R¹&sup4; und R¹&sup5; angegebenen Reste ist und
R¹&sup8; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, Wasserstoff, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest ist;
mit dem Vorbehalt, dass (a) wenn m 0 ist, einer der Reste R¹&sup6; und R¹&sup7; nicht vorhanden ist und der andere Wasserstoff ist, (b) wenn R³ eine Gruppe der Formel VIII ist, R¹&sup4; und R¹&sup5; nicht an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sein können, (c) wenn R¹&sup4; und R¹&sup5; an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, entweder jeder der Reste R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl- und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylresten oder R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten (C&sub3;-C&sub6;)-carbocyclischen Ring bilden, der eine Spiroverbindung mit dem stickstoffhaltigen Ring bildet, an den sie gebunden sind; und (d) wenn R¹&sup9; oder R¹&sup5; an ein Kohlenstoffatom von X oder (CH&sub2;)y, das dem Ringstickstoffatom benachbart ist, gebunden sind, dass dann R¹&sup4; bzw. R¹&sup5; ein Substituent sein muss, bei dem der Anknüpfungspunkt ein Kohlenstoffatom ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ eine Gruppe der Formel II, III, VII oder IX ist; R² Wasserstoff ist; Ring A ein Phenyl- oder Indolinylring ist; W ein (C&sub1;- C&sub3;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist und R¹ S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl ist, worin v 1 oder 2 ist, S(O)v-Aryl ist, worin v 1 oder 2 ist, -O-Aryl,
ist, worin ein oder beide Alkylanteile gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, -N(SO&sub2;-C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl oder
ist,
worin der Arylrest ein Phenyl- oder Benzylrest ist und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy- und Halogenresten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ eine Gruppe der Formel II ist, o 2 ist und jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; ein Phenylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ eine Gruppe der Formel VII ist, jeder der Reste R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff ist, m 0 ist und X -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ eine Gruppe der Formel IX ist, R¹&sup9; ein Benzhydrylrest ist und r 2 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ eine Gruppe der Formel III ist, R&sup8; etwas anderes als Wasserstoff ist und R&sup9; ein Benzhydrylrest ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis-Konfiguration sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei. R³ eine Gruppe der Formel II ist, wobei die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis- Konfiguration sind, o 2 ist, jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; ein Phenylrest ist und der Ring A ein Phenyl- oder Indolinylrest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ eine Gruppe der Formel III ist, wobei die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis- Konfiguration sind, R&sup8; etwas anderes als Wasserstoff ist, R&sup9; ein Benzhydrylrest ist und der Ring A ein Phenylrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ eine Gruppe der Formel VII ist, wobei R¹² und der Substituent an Position "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis- Konfiguration sind, Ring A ein Phenylrest ist, R¹² ein Phenylrest ist, jeder der Reste R², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff ist, m 0 ist, X -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- ist und R¹ ausgewählt ist aus S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, und
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin X -(CH&sub2;)&sub2;- ist und W ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin X -(CH&sub2;)&sub3;- ist und W ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ eine Gruppe der Formel IX ist, wobei die Substituenten an den Positionen "2" und "3" des stickstoffhaltigen Rings in cis-Konfiguration sind, r 2 ist und R¹&sup9; ein Benzhydrylrest ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei der Ring A ein Phenylrest ist, W ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, und
15. Verbindung nach Anspruch 6, worin der Ring A ein Phenylrest ist, W ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratonen substituiert ist, und R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, und
16. Verbindung nach Anspruch 3, worin der Ring A ein Phenylrest ist, W ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, und
17. Verbindung nach Anspruch 15, worin W an Position "2" von Ring A gebunden ist und R¹ an Position "5" von Ring A gebunden ist, bezogen auf den Anknüpfungspunkt der NR²R³-haltigen Seitenkette.
18. Verbindung nach Anspruch 16, worin W an Position "2" von Ring A gebunden ist und R¹ an Position "5" von Ring A gebunden ist, bezogen auf den Anknüpfungspunkt der NR²R³-haltigen Seitenkette.
19. Verbindung nach Anspruch 15, worin W ausgewählt ist aus Isopropoxy, OCF&sub3;, OCH&sub3;, OCHF&sub2; und OCH&sub2;CF&sub3;.
20. Verbindung nach Anspruch 16, worin W ausgewählt ist aus Isopropoxy, OCF&sub3;, OCH&sub3;, OCHF&sub2; und OCH&sub2;CF&sub3;.
21. Verbindung nach Anspruch 4, worin Ring A ein Phenylrest ist, W ausgewählt ist aus Isopropoxy, OCF&sub3;, OCH&sub3;, OCHF&sub2; und OCH&sub2;CF&sub3;, und R¹ ausgewählt ist aus -S(O)v-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, worin v 1 oder 2 ist, und
22. (2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-methylsulfonylphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin.
23. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ eine Gruppe der Formel VII ist, m 0 ist, jeder der Reste R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6; und R¹&sup7; Wasserstoff ist, R¹² ein Phenylrest ist, R¹&sup4;
ist, Ring A ein Phenylrest ist, W ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxyrest ist und R¹ ausgewählt ist aus SO&sub2;CH&sub3; und SOCH&sub3;.
24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
hat.
25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(2S,3S)-N-(5-Ethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Isopropylsulfinyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Isopropylsulfonyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- phenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-amin;
(2S,3S)-N-[5-N-Isopropylsulfonyl-N-methylamino)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-amin;
(2S,3S)-N-[5-(N-Isopropyl-N-methansulfonylamino)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-amin;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]-azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]-azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-methyl-N-phenylmethansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]-azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-(2-Methoxy-5-(1,1-dioxo-2-isothiazolidinyl)benzyl)amino-2-benzhydryl-[2.2.1]-azanorbornan;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl-6-indolyl)methylamino]-2-benzhydryl-[2.2.1]- azanorbornan;
cis-3-(2-Methylsulfonylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N,N-diethylaminosulfonyl)benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Cyclopentyloxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-isopropyl-N-methansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-cyclopentyl-N-methansulfonylamino)amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyi-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-trifluormethansulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyi-N-isopropylsulfonylamino- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)- amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Isopropoxy-5-(N-methyl-N-(4-methylphenylsulfonyl)amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(N-methyl-N-phenylmethylsulfonylamino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Trifluormethoxy-5-(N,N-bis(methansulfonyl)amino)benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[2-Methoxy-5-(1,1-dioxo-2-isothiazolidiny- benzyl]amino-2-phenylpiperidin;
cis-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1-methansulfonyl-6- indolyl)methylamino]-2-phenylpiperidin;
cis-3-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-1-methansulfonyl- 6-indolyl)methylamino]-2-phenylpiperidin;
(2SR,3SR,4RS)-2-Benzhydryl-4-(2-hydroxyethyl)-3-(2- methoxy-5-(N-methyl-N-methansulfonylamino)benzyl)- aminopyrrolidin;
(2SR,3SR,4RS)-2-Benzhydryl-4-(2-hydroxyethyl)-3-(2- methoxy-5-(N-thiazolidin-S,S-dioxid)benzyl)aminopyrrolidin.
26. Verbindung der Formel
oder
worin R¹, W, der Ring A und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten, Angst, Colitis, Depression oder dysthymen Störungen, Psychose, Schmerzen, Allergien, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen, vasospastischen Krankheiten, fibrosierenden und Kollagenkrankheiten, sympathischer Reflexdystrophie, Suchtkrankheiten, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder - suppression in Beziehung stehen, und rheumatischen Krankheiten bei einem Säugetier umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um einen solchen Zustand zu verhüten oder zu behandeln, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
28. Verfahren zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündlichen Krankheiten, Angst, Colitis, Depression oder dysthymen Störungen, Psychose, Schmerzen, Allergien, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeitsstörungen, vasospastischen Krankheiten, fibrosierenden und Kollagenkrankheiten, sympathischer Reflexdystrophie, Suchtkrankheiten, mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder -suppression in Beziehung stehen, und rheumatischen Krankheiten bei einem Säugetier umfassend, dass man einem Säugetier, das eine solche Behandlung oder Verhütung benötigt, eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam zur Verhütung oder Behandlung eines solchen Zustandes ist, verabreicht.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung, um den Rezeptor der Substanz P bei einem Säugetier zu antagonisieren, umfassend eine den Rezeptor der Substanz P wirksam antagonisierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
30. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, um den Rezeptor der Substanz P bei einem Säugetier zu antagonisieren.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der von der Substanz P vermittelten Neurotransmission, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
32. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, wobei die Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, wobei die Behandlung oder Verhütung bewirkt oder erleichtert wird durch eine Abnahme der durch Substanz P vermittelten Neurotransmission, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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