JP3499243B2 - タキキニンアンタゴニストとしてのベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾフラン誘導体、それらの製造方法、
それらを含む医薬組成物、およびそれらの医学的な使用
に関する。

特に本発明は、サブスタンスＰ、その他のニューロキ
ニンを始めとするタキキニンの強力で特異的なアンタゴ
ニストである新規な化合物に関する。サブスタンスＰア
ンタゴニスト活性を有すると言われている３−アミノピ
ペリジン誘導体は、例えばPCT特許出願WO−Ａ−9109844
およびWO−Ａ−9301170に開示されている。

本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子またはC_1-4アルコキシ基を表し、
R¹は、所望により基−（CH₂）_nCONR³R⁴またはＳ（Ｏ）_m
R³により置換されたフェニル、または所望によりC_1-4ア
ルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基または基−
（CH₂）_nCONR³R⁴により置換された、酸素、窒素または
硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子
を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、R²は
水素またはハロゲン原子を表し、R³およびR⁴は、独立し
て水素またはC_1-4アルキルを表し、ｎは０、１または２
を表し、ｍは０、１または２を表し、ｘは０または１を
表す） の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶
媒和物を提供する。

一般式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される好適な
塩には、薬学的に許容される有機または無機酸で形成さ
れる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えばメタン
スルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。

シュウ酸の様な他の酸は、それ自体は薬学的に許容さ
れないが、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許
容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の
製造に有用であろう。

溶媒和物は、例えば水和物でよい。

以下、本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物および
それらの薬学的に許容される酸付加塩と共に薬学的に許
容される溶媒和物も含まれる。

当業者には明らかな様に、式（Ｉ）の化合物は、少な
くとも２個の光学活性中心［式（Ｉ）中、＊で示す］を
含み、したがって、２対の光学異性体（すなわち鏡像異
性体）の形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物
の形態で存在する。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、図（ａ）および（ｂ）
により表される様なシス異性体、または図（ｃ）および
（ｄ）により表される様なトランス異性体、またはそれ
らの混合物でよい。

図（ａ）および（ｂ）により表される式（Ｉ）の化合
物の異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物
は、すべて本発明の範囲内に入る。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくはそれらのシス異性体
（すなわち図（ａ）および（ｂ）により表される様な）
の形態である。2S,3S異性体（すなわち図（ｂ）により
表される様な）は特に好ましい。

本発明は、別の態様により、式（Ｉ）の、Ｒが水素原
子を表し、R¹が、所望により基−（CH₂）_nCONR³R⁴また
はＳ（Ｏ）_mR³により置換されたフェニル、または所望
によりC_1-4アルキル基により置換された、酸素、窒素ま
たは硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種
原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、
R²が水素原子を表し、R³およびR⁴が、独立して水素また
はC_1-4アルキルを表し、ｎが０、１または２を表し、ｍ
が１または２を表し、ｘが０を表す化合物を提供する。

式（Ｉ）に関して、酸素、窒素または硫黄から選択さ
れた１、２、３、または４個の異原子を含む５または６
員の芳香族複素環は、例えばピリミジン、フラン、ピリ
ジン、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラ
ジン、オキサゾール、チアゾール、1,2,4−トリアゾー
ルまたは1,2,3−トリアゾールの様なトリアゾール、イ
ソオキサゾール、1,2,4−オキサジアゾールまたは1,3,4
−オキサジアゾールでよい。

酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、ま
たは４個の異種原子を含む５または６員の好ましい芳香
族複素環には、ピリミジン、フラン、ピリジン、イミダ
ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラジン、オキサ
ゾール、チアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−ト
リアゾールおよびイソオキサゾールがある。さらに好ま
しい群には、ピリミジン、フランおよびピリジン、特に
ピリジンがある。さらに好ましいのは、1,2,3−トリア
ゾール、1,2,4−トリアゾールおよびテトラゾール、特
にテトラゾールである。

一般式（Ｉ）に関して、R¹が上記の様な複素環基を表
す場合、R¹は、分子の残りの部分に、複素環の空いた
（vacant）炭素または窒素原子のいずれかを介して付加
することができる。例えば、R¹がピリミジンを表す場
合、ピリミジン環は５位を介して付加することができ、
R¹がフランを表す場合、フラン環は３位を介して付加す
ることができ、R¹がピリジンを表す場合、ピリジン環は
２、３または４位、好ましくは４位を介して付加するこ
とができ、R¹がイミダゾールを表す場合、イミダゾール
環は１、２または４位を介して付加することができ、R¹
がピラゾールを表す場合、ピラゾール環は１、３または
４位を介して付加することができ、R¹がピラジンを表す
場合、ピラジン環は２位を介して付加することができ、
R¹がオキサゾールを表す場合、オキサゾール環は２位を
介して付加することができ、R¹がチアゾールを表す場
合、チアゾール環は２位を介して付加することができ、
R¹がイソオキサゾールを表す場合、イソオキサゾール環
は４位を介して付加することができ、R¹がテトラゾール
を表す場合、テトラゾール環は１、２または５位を介し
て付加することができ、R¹が1,2,3−トリアゾールを表
す場合、1,2,3−トリアゾール環は１、４または５位を
介して付加することができ、R¹が1,2,4−トリアゾール
を表す場合、1,2,4−トリアゾール環は１または３位を
介して付加することができる。

一般式（Ｉ）に関して、C_1-4アルキルは直鎖または分
枝鎖のアルキル基でよく、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、プロパ−２−イル、ブチル、ブタ−２−イル、２
−メチルプロパ−１−イルまたは２−メチルプロパ−２
−イルでよい。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子でよい。R²はフッ素原子、例えばメタまた
は好ましくはパラ位にあるフッ素原子であるのが好適で
ある。

一般式（Ｉ）に関して、フェニルまたは上記の複素環
が置換されている場合、そのフェニルまたは複素環上の
空いた位置に１または２個の置換基が存在できる。フェ
ニル環に好適な置換基にはSO₂Meがある。複素環に好適
な置換基にはメチル、シアノ、トリフルオロメチルまた
はCONMe₂がある。例えば、一般式（Ｉ）のR¹がピリジン
環を表す場合、好適な置換基にはシアノ、メチルまたは
CONMe₂があり、R¹がテトラゾールを表す場合、好適な置
換基にはメチルまたはトリフルオロメチルがあり、R¹が
イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,
2,4−トリアゾールまたはイソオキサゾールを表す場
合、好適な置換基にはメチルがある。R¹がイミダゾー
ル、イソオキサゾールまたはピラゾールを表す場合、１
または２個の置換基、例えば１または２個のメチル基、
が存在するのが好適である。

一般式（Ｉ）に関して、ｎは好ましくはゼロである。
一般式（Ｉ）に関して、ｍは好ましくはゼロである。一
般式（Ｉ）に関して、R¹がテトラゾールまたはピリジン
を表す場合、ｘはゼロまたは１でよい。ｘは好ましくは
ゼロを表す。

一般式（Ｉ）に関して、R¹が置換されたフェニル基を
表す場合、置換基はパラ位にあるのが好ましく、SO₂Me
基であるのが好ましい。

R¹が置換されたトリアゾール環である場合、置換基は
好ましくはメチル基である。

一般式（Ｉ）に関して、R¹がテトラゾールまたはピラ
ゾール以外を表す場合、R²は水素であるのが好ましい。

一般式（Ｉ）に関して、Ｒは好適にはメトキシである
か、または好ましくは水素原子である。Ｒがメトキシで
ある場合、R¹はピリジンまたはピラゾールが好適であ
る。

本発明の一態様では、R¹は好ましくは上記の複素環、
例えば置換されていないピリミジン、フランおよびピリ
ジンの様な複素環基、特にピリジンである。

本発明の別の態様では、式（Ｉ）の好ましい化合物
は、Ｒが水素原子であり、R¹が、所望によりメチル基で
置換されたトリアゾール環、例えば１、４または５位で
付加した1,2,3−トリアゾール、または例えば１または
３位で付加した1,2,4−トリアゾールであり、ｘがゼロ
であり、R²が水素である化合物である。

一般式（Ｉ）に関して、R¹がテトラゾール環を表す場
合、R²は好適にはフッ素原子、例えばメタまたは好まし
くはパラ位置にあるフッ素原子であり、好ましくはR²は
水素である。R¹が置換されたテトラゾール環である場
合、その置換基は好ましくはトリフルオロメチルまたは
好ましくはメチル基である。R¹が１位で分子の残りの部
分に付加したテトラゾール環である場合、置換基は、存
在する場合、テトラゾール環の５位に付加しているのが
好適である。R¹が５位で分子の残りの部分に付加したテ
トラゾール環である場合、置換基は、存在する場合、テ
トラゾール環の１位に付加しているのが好適である。R¹
が２位で分子の残りの部分に付加したテトラゾール環で
ある場合、テトラゾール環は置換されてなく、ｘが１で
あるのが好ましい。

本発明のさらに別の態様では、一般式（Ｉ）に関し
て、R¹が上記の複素環である場合、その複素環は好まし
くはテトラゾール環であり、より好ましくはメチル基で
置換されたテトラゾール環である。R¹は、窒素原子を介
して、例えば１位にある窒素原子を介して、ベンゾフラ
ン環の５位に直接付加した（すなわちｘがゼロである）
テトラゾール環であるのが好ましい。R¹は、好ましくは
空いた炭素原子上で、すなわち５位置で、メチル基によ
り置換されたＮ−結合テトラゾール環である。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒが水素原子であり、
R¹が、好ましくはトリフルオロメチル、またはより好ま
しくはメチル基で置換されたテトラゾール環であり、好
ましくはＮ−結合テトラゾール環、好ましくは１位置で
窒素原子を介して結合したテトラゾール環であり、好ま
しくはメチル基で置換されたＮ−結合テトラゾール環で
あり、メチル基は好ましくは空いた、すなわち５位の炭
素原子に付加し、ｘがゼロであり、R²がフッ素原子、例
えばメタまたは好ましくはパラ位にあるフッ素原子であ
り、より好ましくはR²が水素原子である化合物である。

本発明で好適な化合物は、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−フラン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）
−アミン、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物で
ある。

また、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン も好適である。

その他の化合物は、 ［2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−
イル］−［５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イ
ル）ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、 ５−（2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン、 ［５−（3,5−ジメチル−イソオキサゾール−４−イ
ル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニ
ル−ピペリジン−3S−イル）−アミン、 ［５−（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン、 ［５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペ
リジン−3S−イル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−［５−（1H
−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメ
チル］−アミン、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 ４−｛７−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルア
ミノ）−メチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−ピリジ
ン−２−カルボン酸ジメチルアミド、 ４−｛７−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルア
ミノ）−メチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−ピリジ
ン−２−カルボニトリル、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 ［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾフ
ラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペリジン
−3S−イル）−アミン、 ［６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン
−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペリジン−3S
−イル）−アミン、 ［６−メトキシ−５−（２−メチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−
フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン、 （５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７
−イルメチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イ
ル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−テト
ラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメ
チル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−テト
ラゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメ
チル）−アミン、 ［５−（3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−４−イル）
−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン、 ［５−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン、 （５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イ
ルメチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）
−アミン、 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン、 （５−ピラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イル
メチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−
アミン、 （５−イミダゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イ
ルメチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）
−アミン、 およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物で
ある。

本発明で好ましい化合物は、 ［５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−５
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フ
ェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−テト
ラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）
−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−［５−（2H
−［1,2,3］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン
−７−イルメチル］−アミン、 ［５−（２−メチル−2H−［1,2,4］トリアゾール−３
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［（2S,3
S）−フェニル−ピペリジン−３−イル］−アミン、 ［５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−４
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［（2S,3
S）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−アミ
ン、 シス−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン、 ［５−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン、 （５−フェニル−ベンゾフラン−７−イルメチル］−
（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−［1,
2,3］トリアゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−
イルメチル）−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−［５−（５
−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−［1,
2,4］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イ
ルメチル）−アミン、 ［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベン
ゾフラン−７−イルメチル］−［2S−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペリジン−3S−イル］−アミン、 およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物で
ある。

本発明の特に好ましい化合物は、［５−（５−メチル
−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イル
メチル］−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−
アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶
媒和物である。

本発明の化合物は、生体内ならびに試験管内におけ
る、サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めと
するタキキニンのアンタゴニストであり、したがって、
サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとする
タキキニンにより媒介される（mediated）症状の治療に
使用される。

本発明の化合物は、試験管内で、Ｕ−373MGヒトのア
ストロサイトーマ細胞の細胞膜中でNK₁受容体から［3
H］−サブスタンスＰ（SP）を移動させる能力により決
定されるNK₁受容体結合アフィニティー（親和力）を有
する。Ｕ−373MG膜（試験管あたり25〜35μｇタンパク
質）を調製し、［3H］−SP（0.6〜0.8nM）で20℃で40分
間インキュベートした。非特異的結合が、１μＭ（＋）
CP−99,994の存在下で残留するものとして確認された。

NK₁受容体結合親和力は、この化合物の、インビトロ
における、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞膜
中で発現した組換えヒトNK₁受容体から［3H］−サブス
タンスＰ（SP）を移動させる能力によっても決定されて
いる。CHO膜（試験管あたり３〜５μｇタンパク質）を
調製し、［3H］−SP（0.6〜0.8nM）で20℃で40分間イン
キュベートした。非特異的結合が、１μＭ（＋）CP−9
9,994の存在下で残留するものとして確認された。

本発明の化合物は、例えばそれらの、フェレットで放
射線により誘発される嘔吐を抑制する能力により、嘔吐
抑制活性を有することが示されている。この嘔吐のモデ
ルでは、全身照射（2Grey≡200Rads）から約20分後に嘔
吐の開始が始まる。供試化合物は照射の直後に投与（例
えば腹腔内（i.p.）、経口（p.o.）、静脈内（i.v.）、
皮下（s.c.））し、その嘔吐に対する効果は、適当な対
照との比較により決定される。嘔吐抑制活性は、シスプ
ラチンおよび吐根（ipecacuanha）の様な他のエメトゲ
ンを使用して立証することもできる。

本発明の化合物は、上記の試験で、0.3〜3mg/kg s.c.
の投与量で、放射線により誘発される嘔吐を抑制するこ
とが示されている。

本発明の化合物は、強力で特異的なNK₁アンタゴニス
トである。さらに、本発明の化合物は、良好な経口バイ
オアベイラビリティーを示し、有利な作用持続期間を有
する。

本発明の化合物は、鎮痛薬として有用であり、特に手
術後の痛みの様な外傷性の痛み、腕神経叢の様な外傷性
剥離、慢性的な痛み、例えば骨関節炎、変形関節炎また
は乾癬様関節炎で起こる様な関節の痛み、神経痛、例え
ばヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神
経痛、繊維筋痛症、カウザルギー、末梢神経病、糖尿病
性神経病、化学療法により引き起こされた神経病、エイ
ズに関連する神経病、後頭神経痛、顔面神経痛、舌咽神
経痛、反射交感神経ジストロフィー、幻想肢痛、各種の
頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下
顎骨痛、上顎洞通、複合頭痛、歯痛、癌痛、内臓に起因
する痛み、胃腸痛、神経絞扼性痛、スポーツ傷害痛、月
経困難、月経痛、髄膜炎、クモ膜炎、筋骨格痛、腰痛、
例えば脊髄狭窄、円板脱出、座骨神経痛、アンギナ、強
直性脊髄関節炎、通風、火傷、瘢痕痛、痒み、および視
床痛、例えば発作後の視床痛の治療に用いることができ
る。

本発明の化合物は、抗炎症剤としても有用であり、特
に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および変形関節
炎における炎症の治療に、胃腸管の炎症病、例えばクロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、炎症性の腸病および非ステロイ
ドおよびステロイド系抗炎症剤により引き起こされた損
傷、皮膚の炎症病、例えばヘルペスおよび湿疹、膀胱の
炎症病、例えば膀胱炎および切迫失禁、および眼および
歯の炎症の治療に有効である。

本発明の化合物は、アレルギー性疾患、特に皮膚のア
レルギー性疾患、例えばじんま疹、および気道のアレル
ギー性疾患、例えば鼻炎、の治療にも有効である。

本発明の化合物は、CNS異常、特に精神病、例えば精
神分裂病、躁病、痴呆または他の認識異常、例えばアル
ツハイマー病、不安、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経
症、多発性硬化症、鬱病、パーキンソン病、および薬物
依存または濫用に効果があり、また、本発明の化合物は
筋肉弛緩剤および鎮痙剤としても有用である。

本発明の化合物は、嘔吐、すなわち悪心、吐き気およ
び嘔吐の治療にも有用である。嘔吐には、急性嘔吐、遅
延嘔吐および予期嘔吐がある。本発明の化合物は、誘発
された嘔吐に用いることができる。例えば、嘔吐は癌の
化学療法剤の様な薬剤、例えばアルキル化剤、例えばシ
クロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびク
ロラムブシル、細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイ
シン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオ
マイシン、抗代謝物、例えばシタラビン、メソトレキセ
ートおよび５−フルオロウラシル、ビンカアルカロイ
ド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリ
スチン、その他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、
プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素、およびそれらの
組合せ、放射線宿酔、放射線治療、例えば癌の治療にお
ける胸部または腹部の照射、毒物、毒素、例えば代謝異
常または感染、例えば胃炎、に起因する毒素、あるいは
細菌またはウイルス性胃腸感染の際に放出される毒素、
妊娠、前庭異常、例えば動揺病、眩暈、めまいおよびMe
niere病、術後病、胃腸障害、胃腸能動性低下、内臓
痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎、偏頭痛、頭蓋間圧増
加、頭蓋間圧低下（例えば高度病）、麻薬鎮痛剤、例え
ばモルヒネ、および胃−食道還流病、および消化不良、
暴飲暴食、酸性胃、酸胃、虫酸／吐出、胸焼け、例えば
精神的胸焼け、夜間胸焼け、および食事により誘発され
る胸焼け、および消化不良により引き起こされることが
ある。

本発明の化合物は、過敏性腸症候群の様な胃腸障害、
乾癬、掻痒症および日焼け、血管痙攣病、例えばアンギ
ア、血管頭痛およびReynaud病、大脳虚血、例えばクモ
膜下出血に続く脳血管攣縮、fibrosingおよびコラーゲ
ン病、例えば強皮症および好酸性肝蛭病、免疫強化また
は低下に関連する病気、例えば全身系紅斑性狼瘡および
リュウマチ性の病気、例えば繊維組織炎、および咳の治
療にも有効である。

本発明の化合物は、特に嘔吐、偏頭痛の治療に、およ
び鎮痛剤として使用される。

したがって、本発明は、治療、特にヒト医療における
治療に使用する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学
的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれ
らの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、サブスタ
ンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニ
ンにより媒介される症状の治療に使用するための医薬品
の製造に使用する。

別の態様では、人間を含む哺乳動物の治療方法、特に
サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとする
タキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩
の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

無論、治療には、予防ならびに確立した症状の緩和も
含まれる。式（Ｉ）の化合物は、そのままの薬品として
も投与できるが、活性成分は製薬として与えるのが好ま
しい。

したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでな
り、いずれかの都合の良い経路で投与する様に処方した
医薬組成物も提供する。その様な組成物は、好ましくは
医療、特にヒト医療に使用する様に設計された形態であ
り、１種以上の薬学的に許容されるキャリヤーまたは賦
形剤を使用して通常の方法で都合良く処方することがで
きる。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、経口、経頬（バッカ
ル）、非経口、局所（眼および鼻を含む）、蓄積または
直腸内投与する様に、あるいは吸入または通気（口また
は鼻を通して）により投与する形態で処方することがで
きる。

経口投与には、医薬組成物は、例えば通常の手段で、
結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、
ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロース）の様な薬学的に許容される賦形剤、充填剤
（例えばラクトース、ミクロクリスタリンセルロースま
たはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例
えばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリ
コレート）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム）を使用して製造した錠剤またはカプセルの形態を
取ることができる。錠剤は、この分野で良く知られた方
法により被覆することができる。経口投与するための液
体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を
取るか、使用前に水または他の適当な媒体と混合するた
めの乾燥製品として製造することができる。その様な液
体製剤は、通常の手段で、懸濁剤（例えばソルビトール
シロップ、セルロース誘導体または水素化した食用脂
肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）、
非水性媒体（例えばアーモンド油、油状エステル、エチ
ルアルコールまたは分別植物油）、および保存剤（例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたは
ソルビン酸）の様な薬学的に許容される添加剤を使用し
て製造することができる。製剤は適宜、緩衝塩、香料、
着色剤および甘味料を含むことができる。

経口投与するための製剤は、活性化合物を制御しなが
ら放出する様に処方するのが好ましい。

経頬投与には、組成物は、通常の様式で製造された錠
剤またはロゼンジの形態を取ることができる。

本発明の化合物は、ボーラス注入または持続注入によ
る非経口投与用に処方することができる。注入用の処方
は、単位投与量形態、例えばアンプルまたは複数投与容
器で、保存剤を加えて形成することができる。組成物
は、油状または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマル
ジョンの様な形態を取り、懸濁剤、安定剤および／また
は分散剤の様な処方添加剤を含むことができる。あるい
は、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば無菌の、
発熱物質を含まない水と混合するための粉末の形態でよ
い。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローショ
ン、ペッサリー、エーロゾルまたはドロップ（例えば点
眼、点耳または点鼻）の形態で局所投与する様に処方す
ることができる。軟膏およびクリームは、例えば水性ま
たは油状ベースに適当な増粘剤および／またはゲル化剤
を加えて処方することができる。眼に投与するための軟
膏は、殺菌した成分を使用して無菌様式で製造すること
ができる。

ローションは、水性または油状ベースで処方し、一般
的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘
剤、または着色剤も含むことができる。ドロップは、水
性または非水性ベースおよび１種以上の分散剤、安定
剤、可溶化剤または懸濁剤も含んでなることができる。
ドロップは、保存剤も含むことができる。

本発明の組成物は、例えばココアバターまたは他のグ
リセリドの様な通常の座薬ベースを含む座薬または保持
浣腸の様な直腸組成物に処方することもできる。

本発明の化合物は、デポ製剤としても処方することも
できる。その様な長時間作用する製剤は、埋め込み（例
えば経皮的または筋肉内）により、または筋肉内注射に
より投与することができる。例えば、本発明の化合物
を、適当な重合体または疎水性材料（例えば使用可能な
油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共
に、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩と
して処方することができる。

鼻内投与するには、本発明の化合物を適当な計量また
は単位投与量装置を経由して投与するための溶液とし
て、または適当な配量装置を使用して投与するのに好適
な担体との粉末混合物として処方することができる。

本発明の化合物の提案する投与量は、１日あたり0.05
mg/kg〜約400mg/kg体重である。無論、患者の年齢およ
び状態に応じてこの投与量に日常の変化をもたせること
は必要であろうし、正確な投与量は担当する医師または
獣医の指導により最終的に決定する。投与量は、投与経
路および選択する特定の化合物によっても異なる。

式（Ｉ）の化合物は、所望により、１種以上の治療薬
と共に投与し、通常の様式で都合の良い経路により投与
する様に処方することができる。適切な投与量は、当業
者なら容易に決定することができる。例えば式（Ｉ）の
化合物は、メチルプレドニソロンまたはデキサメタソン
の様な全身系抗炎症コルチコステロイド、またはオンダ
ンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラミドの
様な5HT₃アンタゴニストとの組合せで投与することがで
きる。サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始め
とするタキキニンのアンタゴニスト、例えば式（Ｉ）の
化合物は、エフェドリン、プソイドエフェドリンおよび
オキシメタゾリンの様な交感神経興奮剤との組合せで投
与することもできる。

式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩および溶媒和物
は、以下に概要を説明する一般的な方法により製造する
ことができる。以下の説明では、基Ｒ、R¹およびR²およ
びｘは、他に指示がない限り、式（Ｉ）の化合物に関し
て前に定義した通りである。

一般的な方法（Ａ）では、式（Ｉ）の化合物は、式
（II）の化合物 を、式（III）の化合物 と反応させ、中間体イミンを形成し、これを必要であれ
ば分離し、続いてこのイミンを、金属水素化物、例えば
水素化ボラン、水素化アラン、または水素化リチウムア
ルミニウムまたは水素化ホウ素アルミニウムのような金
属水素化物錯体、または硫化メチルボラン、９−ボラビ
シクロノナン（９−BBN）、トリエチルシラン、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム、等の有機金属錯体、の様な適当な金属還元
剤を使用して還元する。あるいは、例えば適当な溶剤、
例えばエタノール中の白金触媒を使用して触媒による水
素化を行なうことができる。

縮合反応は、アルコール（例えばメタノール）、芳香
族炭化水素（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン）または塩素化炭化水素（例えばジクロロメタンまた
はジクロロエタン）の様な適当な溶剤中、常温〜反応媒
体の還流温度で行なうのが有利である。反応は好ましく
は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸または酢酸の様な
適当な酸性縮合剤、および／または分子篩の様な脱水剤
の存在下で行なうか、または反応をDean−Stark条件下
で行なうこともできる。

還元工程は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンの
様な塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンの様
なエーテル、およびエタノールの様なアルコール、など
の適当な溶剤中、０℃〜反応媒体の還流温度で行なうの
が有利である。

工程（Ａ）は、縮合反応がシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存
在下で行なわれる場合、中間体イミンを分離せずに、１
工程で行なうことができる。

式（III）の化合物は、式（IV） の化合物を、通常の手順により、例えばジメチルスルホ
キシド中、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムで高
温で処理することにより製造できる。あるいは、式（I
V）の化合物を、水酸化ナトリウムの様な塩基で処理
し、続いて例えば二酸化マンガンを使用して酸化するこ
とにより、反応を行なうこともできる。

式（IV）の化合物は、式（Ｖ） の化合物を、通常の手順により、例えばＮ−ブロモスク
シンイミドおよび過酸化ベンゾイルを使用して臭素化す
ることにより製造できる。

式（Ｖ）の化合物は、式（VI） の化合物を、通常の手順により、例えばポリリン酸を使
用して環化することにより製造できる。

あるいは、式（Ｖ）の、Ｒが水素であり、R¹がＮ結合
したテトラゾール環であり、ｘがゼロである化合物は、
５−アミノ−７−メチルベンゾフランをオルトギ酸トリ
エチルおよびナトリウムアジドと反応させることにより
製造するできる。

式（VI）の化合物は、式（VII） の化合物を、通常の手順により、塩基の存在下で、ブロ
モアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させるこ
とにより製造できる。

あるいは、式（III）の、Ｒが水素であり、R¹が、ト
リフルオロメチル基で置換されたＮ結合テトラゾール環
であり、ｘがゼロである化合物は、５−アジド−７−
［1,3］ジオキサン−５−イル−ベンゾフランを、トリ
フルオロメチル置換されたアセトニトリルと高温高圧で
反応させ、続いて保護基を外すことにより製造できる。

５−アジド−７−［1,3］ジオキサン−５−イル−ベ
ンゾフランは、Huber,M.L.およびPinhey,J.T.により、
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1990,721に記載されている
方法により、ビス（アセトキシ）−７−［1,3］ジオキ
サン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−プラムバ
ニルエステルから製造できるが、この物質は、Kozyord,
R.P.、Morgan J.およびPinhey,J.T.により、Aust.J.Che
m.1985,38,1147に記載されている方法により製造するこ
とができる。別の一般的方法（Ｂ）では、式（Ｉ）の化
合物は、式（VIII） （式中、Ｘはハロゲン、すなわち臭素またはヨウ素、原
子またはそれらの保護された基の様な適当な離れていく
基である） の化合物を、式（IX） R¹−（CH₂）_ｘ−Ｙ （IX） （式中、ＹはＢ（OH）_２、またはSn（アルキル）_３、例
えばSn（Me）_３またはSn（Bu）_３、を表し、R¹およびｘ
は上に定義した通りである） の化合物と反応させ、続いて保護基を外すことにより製
造できる。

ＹがＢ（OH）_２である場合、工程（Ｂ）は、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の様な
パラジウム（０）触媒の存在下で行なう。この反応は、
エーテル（例えばジメトキシエタン）の様な適当な溶剤
中、高温で行なうのが有利である。

ＹがSn（アルキル）_３である場合、工程（Ｂ）は、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の様な
パラジウム（II）触媒の存在下で行なう。この反応は、
芳香族炭化水素エーテル（例えばトルエン）の様な適当
な溶剤中、高温で行なうのが有利である。

式（VIII）の化合物は、式（II）の化合物を式（Ｘ） （式中、Ｘは上に定義した通りである） の化合物と、工程（Ａ）に関して上に記載した条件下で
反応させることにより製造できる。式（Ｘ）の化合物
は、式（III）の化合物に関して説明した方法と同様の
方法により製造することができる。

さらに、式（III）の化合物は、工程（Ｂ）に関して
説明したのと類似の条件下で製造できる。例えば、式
（XI） （式中、Ｙは上に定義した様に、例えばSn（アルキル）
_３である） の化合物を式（XII） R¹−（CH₂）_ｘ−Ｘ （XII） （式中、Ｘは上に定義した通りである） の化合物と、式（XIII）および（IX）の化合物の反応に
関して記載した様な適当な条件下で反応させ、続いて保
護基を外せばよい。

無論、上記の転化において、好ましくない副反応を避
けるためには、問題とする化合物の分子中にある敏感な
基はすべて保護することが必要であるか、または望まし
い。例えば、窒素原子は、例えばアシル（例えばｔ−ブ
チルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル）基で保護する必要があろう。

保護および脱保護は、通常の技術、例えばT.W.Green
およびP G M Wutsによる“Protective Groups in Organ
ic Synthesis 2nd Ed."（John Wiley and Sins,1991）
に記載されている、および下記の実施例に記載されてい
る様な技術を使用して行なうことができる。

式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）およ
び（Ｘ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様を形
成する。式（II）、（VII）、（IX）、（XI）および（X
II）の化合物は、公知であるか、または類似の化合物の
製造に関して公知の従来の方法により製造することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物を塩、例えば薬学的に許容される
塩、として分離したい場合、これは、遊離塩基の形態に
ある式（Ｉ）の化合物を適切な量の適当な酸と、アルコ
ール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル
（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフラン）の様な適当な溶剤
中で反応させることにより達成できる。

薬学的に許容される塩は、通常の方法を使用して、式
（Ｉ）の化合物の、他の薬学的に許容される塩を含む他
の塩からも製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、適当な溶剤から結晶化すること
により、または適当な溶剤を蒸発させて対応する溶媒和
物を形成することにより、溶剤分子と会合した形態で容
易に分離することができる。

一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要であ
る場合、これは例えば、通常の技術を使用して式（Ｉ）
の化合物の対応する鏡像異性体混合物を分割することに
より得ることができる。

例えば、一例では、適切な光学活性の酸を使用し、一
般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物との塩を形成す
る。得られた異性体塩の混合物を、例えば分別結晶によ
りジアステレオ異性体塩に分離し、そこから一般式
（Ｉ）の化合物の必要とする鏡像異性体を、必要な遊離
塩基に転化することにより分離することができる。

あるいは、ここに記載する一般的な方法のいずれかを
使用し、適当な光学活性の中間体から一般式（Ｉ）の化
合物の鏡像異性体を合成することができる。

式（II）の光学活性中間体をその鏡像異性体混合物か
ら製造するための特に好適な経路は、（2R,3R）−ビス
−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を使用
して分別結晶することである。例えば、中間体（II）の
シス（S,S）形は、その鏡像異性体混合物（例えばラセ
ミ混合物）を、水性アルコール、例えば水性エタノー
ル、の様な適当な溶剤中で、（2S,3R）−ビス−（４−
メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸で分別結晶さ
せ、得られた塩を分離し、それを、通常の手順、例えば
水性アンモニアを使用して対応する光学活性の遊離塩基
に転化することにより、得られる。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異性体
は、通常の方法により、例えば個々に記載する方法のい
ずれかを使用して適当な非対称性の出発物質から合成す
ることにより、または一般式（Ｉ）の化合物の異性体の
混合物を適当なジアステレオ異性体の誘導体、例えば
塩、に転化し、次いでその塩を通常の手段により、例え
ばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離するこ
とにより、得ることができる。あるいは、ジアステレオ
異性体は、さらに誘導体化することなく、分離すること
もできる。

標準的な分割方法は、例えばE.L.Elielによる“Stere
ochemistry of Carbon Compounds"（McGraw Hill,196
2）およびS.H.Wilenによる“Tables of Resolving Agen
ts"に記載されている。

上記の様々な一般的方法は、必要とする化合物を段階
的に形成する際に、いずれかの段階において所望の基を
導入するのに有用であるが、無論、これらの一般的な方
法は、その様な多段階製法において様々に組み合わせる
こともできる。無論、多段階製法における反応の順序
は、使用する反応条件が最終生成物に望まれる分子中の
基に悪影響を及ぼさない様に選択すべきである。

下記の中間体および実施例により本発明をさらに説明
するが、これらは本発明を制限するものではない。温度
はすべて℃で表示する。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（FCC）は、シリカ（Merck 9385）上で行なっ
た。他に指示がない限り、「乾燥」は硫酸ナトリウムに
よる乾燥を意味する。エーテルの略称はジエチルエーテ
ルを意味する。

中間体１ ４−ブロモ−１−［（2,2−ジメトキシエチル）オキ
シ］−２−メチルベンゼン ４−ブロモ−２−メチルフェノール（5g）、ブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール（3.8ml）および水
酸化カリウム（3.0g）をジメチルスルホキシド（15ml）
に入れた混合物を2 1/2時間還流加熱した。冷却した混
合物に水（50ml）を加え、次いでこれをエーテル（４×
50ml）で抽出した。抽出物を5N水酸化ナトリウム（50m
l）および食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O₄）、次いで真空中で蒸発させ、標題化合物を褐色のオ
イル（6g）として得た。

T.l.c.エーテル−ヘキサン1:10、Rf0.22。

中間体２ ５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン ４−ブロモ−１−［（2,2−ジメトキシエチル）オキ
シ］−２−メチルベンゼン（5g）をトルエン（5ml）に
入れた溶液を、還流しているポリリン酸（2g）およびト
ルエン（20ml）の混合物に加え、得られた暗色の混合物
を４時間還流加熱した。冷却した混合物から溶剤をデカ
ンテーションし、さらにトルエン（２×20ml）で洗浄し
た。残留物を2N炭酸ナトリウム（20ml）に溶解させ、ジ
クロロメタン（３×20ml）で抽出した。一つに合わせ、
乾燥（MgSO₄）させた有機相を真空中で蒸発させ、暗色
の残留物をKugelrohr蒸留（8mbar、150゜）により精製
し、出発物質と生成物の混合物を無色オイルとして得
た。混合物を、ジクロロメタン−ヘキサン（1:3）で溶
離させるFCCで精製し、標題化合物をオイル（1.33g）と
して得た。

T.l.c.ジクロロメタン−ヘキサン1:3、Rf0.25。

中間体３ ５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフラン ５−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン（1.01g）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.04g）および過酸化ベン
ゾイル（58mg）を四塩化炭素（10ml）に入れた混合物
を、250Wタングステン電球の下で４時間還流加熱した。
さらに過酸化ベンゾイル（58mg）を加え、加熱および照
射を合計９時間続行した。反応混合物を冷却し、クロロ
ホルム（30ml）で希釈し、2N水酸化ナトリウム（40m
l）、次いで食塩水（40ml）で洗浄した。有機相を乾燥
させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、標題化合物を
褐色のオイル（1.57g）として得た。

T.l.c.ヘキサン、Rf0.27。

中間体４ （５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノール ５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフラン（1.50
g）を1,4−ジオキサン（10ml）および2N水酸化ナトリウ
ム（10ml）に入れ、４時間還流加熱し、次いで室温で18
時間放置した。反応混合物をクロロホルム（２×30ml）
で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で
蒸発させてオレンジ色のオイル（1.10g）を得た。ヘキ
サン−酢酸エチル（2:1）で溶離させるFCCで精製し、標
題化合物を黄色の固体（359mg）として得た。

T.l.c.ヘキサン−酢酸エチル2:1、Rf0.20。

中間体５ ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド （５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノー
ル（327mg）を1,4−ジオキサン（20ml）に入れた溶液を
二酸化マンガン（371mg）で処理し、２時間還流加熱し
た。反応混合物を濾過し、ケーキをクロロホルム（30m
l）で洗浄し、濾液を一つに合わせて真空中で蒸発さ
せ、標題化合物をオレンジ色の固体（309mg）として得
た。

T.l.c.ヘキサン−酢酸エチル2:1、Rf0.34。

中間体６ シス−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）
−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン、
二塩酸塩 シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（242m
g）、５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
（286mg）、および酢酸（89mg）を無水ジクロロメタン
（20ml）に入れた溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（395mg）で処理し、室温で18時間攪拌した。
８％重炭酸ナトリウム（15ml）を加え、反応混合物を1/
2時間攪拌し、相を分離させ、水相をクロロホルム（20m
l）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾
過し、濾液を真空中で蒸発させて黄色のオイルを得た。
ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（200:8:1）
で溶離させるFCCで精製し、透明なオイル（392mg）を得
た。このオイルをエタノール（30ml）に再度溶解させ、
エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除去し、
白色の粉末を得た。イソプロパノール−エタノールから
再結晶化させることにより、標題化合物を綿毛状の白色
粉末（266mg）、融点264〜265゜、として得た。

同様にして下記の物質を製造した。

中間体７ １−［７−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミ
ノ−メチル）ベンゾフラン−５−イル］−ビカルバミン
酸ジ−ｔ−ブチルエステルを黄色のガム（567mg）とし
て T.l.c.SiO₂（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア
（200:8:1）、Rf0.32。

3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（244mg）およ
び１−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）−ビ
カルバミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（473mg）から。

中間体８ シス−３−［（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメ
チル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェ
ニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル シス−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミ
ン、二塩酸塩（1.69g）をジクロロメタン（50ml）に入
れた溶液を、エチルジイソプロピルアミン（270ml）お
よびジ−tert−ブチルジカーボネート（1.84g）で順次
処理し、室温で15時間攪拌した。反応混合物を2N炭酸ナ
トリウム（80ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過紙、濾液を
真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。ヘキサン−酢
酸エチル（4:1）で溶離させるFCCにより精製し、標題化
合物を黄色のガム（2.70g）として得た。

T.l.cヘキサン−酢酸エチル1:1、Rf0.47 中間体９ １−メチル−５−トリブチルスタナニル−1H−［1,2,
3］−トリアゾール １−メチル−1H−［1,2,3］−トリアゾール（0.25g）
を無水テトラヒドロフラン（1.5ml）に入れた溶液を、
窒素雰囲気中、４時間かけて、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中1.6M、2ml）およびテトラヒドロフラン（5ml）
の冷却（ドライアイス−アセトン）混合物に攪拌しなが
ら加えた。40分後、トリブチルクロロスタナン（0.87m
l）を２分間かけて加えた。さらに10分後、冷却浴を取
り外し、混合物を室温に温めた。混合物を食塩水（30m
l）で希釈し、酢酸エチル（40ml）で抽出した。抽出物
を食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、溶剤
を真空中で除去し、無色のオイル（1.5g）を得た。エー
テル−ヘキサン、次いでエーテルで溶離させるFCCで精
製することにより、標題化合物を無色のオイル（0.725
g）として得た。

T.l.c（SiO₂）Et2O、Rf0.48 中間体10 ５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−５−
イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（0.
315g）、１−メチル−５−トリブチルスタナニル−1H−
［1,2,3］−トリアゾール（0.525g）および塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.05
g）をトルエン（7ml）に入れた混合物を窒素雰囲気中で
攪拌しながら５時間還流させた。冷却した混合物を８％
重炭酸ナトリウム（30ml）で希釈し、酢酸エチル（３×
25ml）で抽出した。一つに合わせた抽出物を乾燥（MgSO
₄）させ、溶剤を真空中で除去し、黄色の固体（0.8g）
を得た。酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶
離させるFCCで精製することにより、クリーム色の固体
が得られたので、これを酢酸エチルから結晶化させ、標
題化合物を淡緑色結晶（0.18g）、融点180〜182゜、と
して得た。

中間体11 ５−アセチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（2.
00g）、１−エトキシ−１−トリブチルスタナニルエテ
ン（3.53g）および塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）（63mg）を無水トルエン（4ml）
に入れた混合物を窒素雰囲気中で18時間還流加熱した。
さらにパラジウム触媒（63mg）を加え、さらに６時間灌
流加熱を続けた。反応混合物を冷却し、エーテル（40m
l）で希釈し、Hyfloのプラグを通して濾過した。濾液を
塩酸（50ml、2M）、続いて食塩水（50ml）で洗浄し、乾
燥させ、真空中で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。
ヘキサン：酢酸エチル（4:1）で溶離させるFCCで精製す
ることにより、標題化合物を黄色粉末（1.21g）、融点9
1〜93゜、として得た。

中間体12 １−（７−［1,3−］ジオキサン−２−イル−ベンゾフ
ラン−５−イル）−４−トリメチルシラニル−1H−［1,
2,3］トリアゾール 密閉した容器中で、５−アジド−７−［1,3］ジオキ
サン−５−イル−ベンゾフランおよび１−トリメチルシ
リルエチレン（2ml）の溶液を攪拌しながら24時間90゜
に加熱した。この溶液を冷却し、蒸発させた。残留オイ
ルを、ヘキサン−エーテル3:2で溶離させるFCCで精製
し、標題化合物をほとんど無色のオイル（187mg）とし
て得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン−エーテル3:2、Rf0.15 中間体13 ５−［1,2,3］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン
−７−カルバルデヒド １−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフ
ラン−５−イル）−４−トリメチルシラニル−1H−［1,
2,3］トリアゾール（180mg）を、水酸化カリウム（0.1
g）、水（10ml）およびメタノール（10ml）に入れた溶
液を室温で18時間攪拌した。溶剤を除去し、水（10ml）
で希釈し、ジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。有
機抽出物を水（10ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ
た。残留オイルを塩酸（2M、10ml）およびテトラヒドロ
フラン（10ml）に溶解させ、70゜で30分間攪拌した。こ
の溶液を冷却し、1M炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
ジクロロメタン（３×20ml）で抽出した。一つに合わせ
た抽出物を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を淡いクリ
ーム色の固体（74mg）として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.15 中間体14 １−（７−［1,3−］ジオキサン−２−イル−ベンゾフ
ラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−tert−ブチルエ
ステル ５−ブロモ−７−［1,3］ジオキサン−２−イルベン
ゾフランの溶液（無水エーテル（80ml）中2.00g）を−1
00℃に冷却し、温度を＜−100゜に維持するために、ter
t−ブチルリチウムの溶液（92ml、ペンタン中1.7M）を
滴下して処理した。オレンジ色のスラリーを−100゜〜
−95゜で25分間攪拌し、固体のジ−tert−ブチルアゾジ
カルボキシレート（1.72g）を加え、スラリーを−100゜
〜−95゜で0.5時間攪拌し、次いで２時間かけて室温に
温めた。飽和した塩化アンモニウム溶液（40ml）を加
え、相を分離させ、有機相を食塩水（75ml）で洗浄し、
乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、オレンジ
色のガム（3.52g）を得た。ヘキサン−酢酸エチル（3:
1）で溶離させるFCCで精製し、標題化合物を黄色の発泡
物（1.48g）として得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル3:1、Rf0.10 中間体15 １−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）−ビカ
ルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル １−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフ
ラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−tert−ブチルエ
ステル（51mg）をアセトン（5ml）および水（1ml）に入
れた溶液を４−メチルフェニルスルホン酸ピリジニウム
（5mg）で処理し、16時間還流加熱した。反応混合物を
冷却し、溶剤を真空中で除去し、残留物を水（10ml）で
希釈し、クロロホルム（２×10ml）で抽出した。一つに
合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸
発させ、標題化合物を透明なオイル（41mg）として得
た。

T.l.cSiO₂（ヘキサン：酢酸エチル、2:1）、Rf0.34 中間体16 １−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イ
ル）−エタノン ５−アセチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
（471mg）を無水トルエン（40ml）に入れた溶液をトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.12g）で処理
し、5.5時間還流加熱した。反応混合物を８％重炭酸ナ
トリウム（40ml）中に注ぎ込み、相を分離させた。水相
を酢酸エチル（40ml）で抽出し、一つに合わせた有機相
を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色の
ガムを得た。ヘキサン：酢酸エチル（2:1→1:1）で溶離
させるFCCで精製することにより、標題化合物を淡黄色
オイル（275mg）として得たが、これは徐々に固化し
た。

T.l.cSiO₂（ヘキサン：酢酸エチル、1:1）、Rf0.26 中間体17 ［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベン
ゾフラン−７−イル］メタノール １−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イ
ル）−エタノン（250mg）およびナトリウムアジド（0.6
8g）をアセトニトリル（40ml）に入れた溶液を四塩化チ
タン（0.29ml）で処理し、1.5時間還流加熱した。反応
混合物を冷却し、2N塩酸（40ml）で処理し、酢酸エチル
（２×40ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、一つに合
わせ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色のオイル
を得た。ヘキサン：酢酸エチル（1:3）で溶離させるFCC
で精製することにより、標題化合物を透明なガム（131m
g）として得た。

T.l.cSiO₂（ヘキサン：酢酸エチル、1:3）、Rf0.14 中間体18 ５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾ
フラン−７−カルバルデヒド ［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベン
ゾフラン−７−イル］メタノール（124mg）および二酸
化マンガン（IV）（140mg）を1,4−ジオキサン（5ml）
に入れ、18時間還流加熱した。さらに二酸化マンガン
（IV）（210mg）を加え、加熱を２時間続行した。反応
混合物をHyfloのプラグを通して濾過し、パッドをクロ
ロホルム（20ml）で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させ、
標題化合物を白色粉末（77mg）として得た。

T.l.cSiO₂（ヘキサン：酢酸エチル、1:3）、Rf0.23 中間体19 ７−［1,3］ジオキサン−２−イル−５−トリメチルシ
リル−エチニル−ベンゾフラン 密閉容器中で、５−ブロモ−７−［1,3］−ジオキサ
ン−２−イルベンゾフラン（500mg）をトリエチルアミ
ンに入れた溶液を、その溶液を通して窒素を発泡させる
ことにより15分間脱気した。この溶液をトリメチルシラ
ニルエチレン（346mg）、塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）（31mg）およびヨウ化銅（12
mg）で処理した。容器を窒素で掃気し、密閉し、100℃
に４時間加熱した。冷却した容器を開き、反応混合物を
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（31mg）およびヨウ化銅（12mg）で処理した。次いで容
器を窒素で掃気し、再度密閉し、100℃にさらに16時間
加熱した。冷却した容器を開き、反応混合物をエーテル
（25ml）上に注ぎ、Hyfloを通して濾過し、真空中で蒸
発させて黒色のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル
（4:1）で溶離させるFCCで精製することにより、標題化
合物を黄／褐色の油状固体（330mg）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル、（2:1）、Rf0.51 中間体20 ７−［1,3］ジオキサン−２−イル−５−エチニル−ベ
ンゾフラン ７−［1,3］ジオキサン−２−イル−５−トリメチル
シリル−エチニル−ベンゾフラン（330mg）、および炭
酸カルシウム（40mg）を無水メタノールに入れた混合物
を、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残
留物を水（50ml）で処理し、エーテル（３×75ml）で抽
出した。一つに合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム
（50ml、2M）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、
標題化合物を褐色のオイル（247mg）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル2:1、Rf0.43 中間体21 ４−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラ
ン−５−イル）−2H−［1,2,3］トリアゾール 密閉容器中で、７−［1,3］ジオキサン−２−イル−
５−エチニル−ベンゾフラン（247mg）およびトリブチ
ルスタナニルアジド（717mg）の混合物を140゜で24時間
加熱した。ヘキサン：酢酸エチル2:1で溶離させるFCCで
精製することにより、標題化合物を黄色のオイル（80m
g）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル（2:1）、Rf＝0.12 中間体22 ５−（2H−［1,2,3］トリアゾール−４−イル）−ベン
ゾフラン−７−カルバルデヒド ４−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフ
ラン−５−イル）−2H−［1,2,3］トリアゾール（80m
g）を塩酸（2M、10ml）およびテトラヒドロフランに入
れた溶液を0.5時間還流加熱した。冷却した反応混合物
を水酸化ナトリウム（25ml、2M）で処理し、酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を
乾燥させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物
を黄／オレンジ色の固体（60mg）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル（2:1）、Rf＝0.14 同様にして下記の物質を製造した。

中間体23 ５−（２−メチル−2H−［1,2,4］トリアゾール−３−
イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色のオ
イル（135mg）として。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル1:3、Rf0.3 ５−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチル−1H−［1,2,4］トリアゾ
ール（171mg）から。

中間体24 ５−（1H−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７
−カルバルデヒド（189mg）。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル2:1、Rf0.3 １−ベンゼンスルホニル−４−（７−［1,3］ジオキサ
ン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−1H−ピラゾ
ール（300mg）から。

中間体25 ５−（3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−４−イル）−
ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（40mg）。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア200:8:1、Rf0.26 １−ベンゼンスルホニル−４−（７−［1,3］ジオキサ
ン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−3,5−ジメ
チル−1H−ピラゾール（80mg）から。

中間体26 ５−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾフラン−７−カルバルデヒド（74mg）。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア200:8:1、Rf0.5 ５−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチル−1H−イミダゾール（118m
g）から。

中間体27 ５−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチル−1H−［1,2,4］トリアゾ
ール トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イルベ
ンゾフラン−５−イル）スタナン（839mg）、５−ブロ
モ−１−メチル−1H−［1,2,4］トリアゾール（396m
g）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）（59mg）を無水トルエン（10ml）に入れた混合物
を42時間還流加熱した。次いで冷却した溶液をHyfloを
通して濾過し、濾液を10％フッ化カリウム溶液（30ml）
で洗浄した。有機相を食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥さ
せ、真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。この粗製
物質を、ヘキサン：酢酸エチル（1:1→1:3）で溶離させ
るFCCで精製することにより、標題化合物を黄色オイル
（171mg）として得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル1:3、Rf0.29 同様にして下記の物質を製造した。

中間体28 ５−（3,5−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）
−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（153mg）。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル2:1、Rf0.47 トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベ
ンゾフラン−５−イル）−スタナン（1.43g）および４
−ブロモ−3,5−ジメチル−イソオキサゾール（0.51g）
から。

中間体29 ５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル）−ベン
ゾフラン−７−カルバルデヒド（288mg）、黄色固体、
融点119〜110℃として。

１−メチル−５−トリブチルスタニル−1H−ピラゾール
（826mg）および５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カル
ボキサルデヒド（500mg）から。

中間体30 ５−チアゾール−２−イル）−ベンゾフラン−７−カル
バルデヒド（200mg）、淡黄色固体、融点100〜103℃と
して。

５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（400m
g）および２−トリメチルスタナニルチアゾール（1.22
g）から。

中間体31 ５−（３−ピリジル）−ベンゾフラン−７−カルボキサ
ルデヒド（90mg）、クリーム色固体、融点100〜101゜と
して。

５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルボキサルデヒド
（300mg）および３−トリメチルスタナニルピリジン（4
20mg）から。

中間体32 シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−イ
ル−ベンゾフラン−７−イルメチル）tert−ブトキシカ
ルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（190mg） T.l.cヘキサン−酢酸エチル1:3、Rf0.13 プラス シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン
−５−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）アミノ］
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（90mg） T.l.cヘキサン−酢酸エチル1:3、Rf0.12 シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチ
ル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニ
ル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（600mg）および５−トリブチルスタナニルピリジン（4
58mg）から。

中間体33 シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−２−イ
ル−ベンゾフラン−７−イルメチル）tert−ブトキシカ
ルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（293mg）、黄色オイルとして。

T.l.cヘキサン−酢酸エチル1:1、Rf0.39 シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチ
ル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニ
ル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（409mg）および２−トリブチルスタナニルピリジン（3
39mg）から。

中間体34 ５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−４−
イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド トリブチル（７−［1,3］ジオキサン−２−イルベン
ゾフラン−５−イル）スタナン（510mg）、４−ブロモ
−１−メチル−1H−［1,2,3］−トリアゾール（204m
g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（59mg）を無水トルエン（7ml）に入れた混合
物を18時間加熱した。次いで冷却した溶液をHyfloを通
して濾過し、濾液を10％フッ化カリウム溶液（30ml）洗
浄した。有機層を食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥させ、
真空中で蒸発させて黒色オイルを得た。このオイルを、
ヘキサン：酢酸エチル（1:1）で溶離させるFCCで精製す
ることにより、無色のオイル（80mg）を得た。このオイ
ルをテトラヒドロフラン（5ml）に溶解させ、塩酸（2
M、10ml）で処理し、２時間還流加熱した。次いで冷却
した反応混合物を水酸化ナトリウム（2M、25ml）で処理
し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、乾燥させ、真空
中で蒸発させ、標題化合物を黄色固体（69mg）として得
た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル1:1、Rf0.2 同様にして下記の物質を製造した。

中間体35 ５−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチル−1H−イミダゾール（54m
g） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア200:8:1、Rf0.15 トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イルベン
ゾフラン−５−イル）スタナン（0.40g）および５−ブ
ロモ−１−メチル−1H−イミダゾール（0.13g）から。

中間体36 ５−ブロモ−７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベン
ゾフラン ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（40
0mg）、４−メチルフェニルスルホン酸（0.38g）および
1,3−プロパンジオール（10ml）をトルエン（15ml）に
入れた混合物を、Dean−Stark装置で水を共沸除去しな
がら、19時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水
（80ml）で希釈し、トルエン（30ml）で抽出した。有機
相を乾燥させ、濾過紙、濾液を真空中で蒸発させ、褐色
のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（7:1→3:1）で
溶離させるFCCで精製することにより、標題化合物を黄
色固体（427mg）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル3:1、Rf0.31 中間体37 トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベ
ンゾフラン−５−イル）−スタナン ５−ブロモ−７−［1,3］ジオキサン−２−イル−ベ
ンゾフラン（329mg）、ビス（トリブチルスタナン（1.8
ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（72mg）を無水トルエン（15ml）に入れた
溶液を２時間還流加熱した。さらにパラジウム触媒（67
mg）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を冷却
し、10％フッ化カリウム溶液（30ml）で希釈し、1/2時
間攪拌し、Hyfloのプラグを通して濾過した。相を分離
し、有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発さ
せて暗色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（6:1）
で溶離させるFCCで精製することにより、標題化合物を
無色のオイル（273mg）として得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル3:1、Rf0.35 同様にして下記の物質を製造した。

中間体38 １−ベンゼンスルホニル−４−トリブチルスタニナニル
−1H−ピラゾール（925mg） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−ヘキサン1:1、Rf0.1 １−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−1H−ピラゾール
（3.013g）およびビス（トリブチルスタナン）（11.24
g）から。

中間体39 １−ベンゼンスルホニル−3,5−ジメチル−４−トリブ
チルスタニナニル−1H−ピラゾール（660mg） T.l.c（SiO₂）ヘキサン−酢酸エチル4:1、Rf0.65 １−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−3,5−ジメチル
−1H−ピラゾール（2.39g）およびビス（トリブチルス
タナン）（15.98g）から。

中間体40 ５−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−ベ
ンゾフラン−７−カルバルデヒド トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−
ベンゾフラン−５−イル）スタナン（600mg）、５−ブ
ロモ−１−メチル−1H−テトラゾール（203mg）および
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（42mg）を無水トルエン（20ml）に入れた混合物を18時
間還流加熱した。さらに５−ブロモ−１−メチル−1H−
テトラゾール（206mg）および塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）（56mg）を加え、加熱を
24時間続行した。溶剤を真空中で除去し、残留物を、ヘ
キサン：酢酸エチル（1:1→1:3）で溶離させるFCCで精
製することにより、アセタール中間体（82mg）を白色粉
末として得た。この粉末をテトラヒドロフラン（5ml）
および2N塩酸（10ml）中に再度溶解させ、２時間還流加
熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を2N炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、クロロホルム（２×30ml）で抽出し
た。有機相を乾燥させ、濾過し、一つに合わせて真空中
で蒸発させることにより、標題化合物を白色粉末（80m
g）として得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル1:2、Rf0.28 中間体41 ５−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（60
0mg）、フェニルボロン酸（326mg）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（176m
g）をジメトキシエタン（20ml）および８％重炭酸ナト
リウム（10ml）に入れた混合物を16時間還流加熱した。
溶剤を真空中で除去し、残留物をクロロホルム（40ml）
および水（40ml）の間で分配した。有機相を食塩水（50
ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発
させ、黄色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（1:0
→10:1）で溶離させるFCCで精製することにより、標題
化合物を淡黄色固体（214mg）として得た。

T.l.cSiO₂ヘキサン：酢酸エチル3:1、Rf0.48 同様にして下記の物質を製造した。

中間体42 ６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン−
７−カルバルデヒド（240mg） T.l.c（SiO₂）酢酸エチル、Rf0.23 ５−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−７−カルバル
デヒド（350mg）およびピリジン−４−ボロン酸（0.21
g）から。

中間体43 酢酸ビス（アセトキシ）−（７−［1,3］ジオキサン−
２−イルベンゾフラン−５−イル）プランバニルエステ
ル トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−
ベンゾフラン−５−イル）スタナン（9.6g）、四酢酸鉛
（9.8g）および酢酸第二水銀（350mg）をクロロホルム
（200ml）に入れた溶液を攪拌しながら45゜に20時間加
熱した。混合物を冷却し、Hyfloを通して濾過した。濾
液を蒸発乾固させた。残留ガムをヘキサン（200ml）下
で２時間粉末化し、標題化合物を灰色がかった白色の固
体、融点92〜94゜、（9.4g）として得た。

中間体44 ５−アジド−７−［1,3］ジオキサン−２−イルベンゾ
フラン ナトリウムアジド（10.4g）および酢酸ビス（アセト
キシ）−（７−［1,3］ジオキサン−２−イルベンゾフ
ラン−５−イル）プランバニルエステルをジメチルスル
ホキシド（120ml）に入れ、室温で３時間攪拌した。こ
の混合物を水（1000ml）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４
×100ml）で抽出した。一つに合わせ、乾燥させた有機
相を蒸発させることにより、標題化合物を淡褐色固体
（3.5g）として得た。一部を、ヘキサン−エーテル（3:
1）を使用して溶離させるFCCで精製することにより、標
題化合物を、灰色がかった白色の固体、融点102〜104゜
として得た。

中間体45 ７−（［1,3］ジオキサン−２−イル）−５−（５−ト
リフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾ
フラン 密閉した10mlステンレス鋼製容器の中で、５−アジド
−７−［1,3］ジオキサン−５−イル−ベンゾフラン（1
50mg）をトリフルオロアセトニトリル（3ml）に０℃で
溶解させた。この容器を150℃に18時間加熱した。容器
を再度０℃に冷却し、圧力を解除した。粗製物を、ジク
ロロメタンで溶離させるFCCで精製することにより、標
題化合物をオイルとして得たが、このオイルは放置して
いる間に固化した。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン、Rf0.17 中間体46 ５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イ
ル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド ７−（［1,3］−ジオキサン−２−イル）−５−（５
−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）ベン
ゾフラン（160mg）をテトラヒドロフラン（30ml）およ
び希塩酸（20ml、2M）に溶解させた。反応混合物を還流
するまで加熱し、合計３時間攪拌し、冷却し、真空中で
濃縮した。残留物をクロロホルム（40ml）中に入れ、有
機相を８％重炭酸ナトリウム溶液（３×20ml）で洗浄
し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、ジクロロ
メタン−ヘキサン（1:1）からジクロロメタン−ヘキサ
ン（2:1）で溶離させるFCCで精製することにより、標題
化合物（100mg）をオイルとして得た。

T.l.c（SiO₂）トルエン、Rf0.09 中間体47 ５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド トリブチル−（７−［1,3］ジオキサン−２−イル−
ベンゾフラン−５−イル）スタナン（508mg）、４−メ
タンスルホニルブロモベンゼン（267mg）および塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（36m
g）を無水ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解させ、1
20℃に0.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（20m
l）で希釈し、エーテル（３×40ml）で抽出した。一つ
に合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固
体（800mg）を得た。この粗製固体を希塩酸（20ml、2
M）およびテトラヒドロフラン（10ml）に溶解させ、16
時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を８
％重炭酸ナトリウム中に注ぎ込み、クロロホルム（２×
40ml）で抽出し、真空中で濃縮した。粗製物を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（1:2）で溶離させるFCCで精製すること
により、標題化合物（274mg）を灰色がかった白色の固
体として得た。

T.l.c（SiO₂）ヘキサン：酢酸エチル（1:2）、Rf0.23 中間体48 ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（1.65g）を、窒素雰囲気中で、２−クロロ−３
−ニトロピリジン（4.60g）をジメトキシエタン（50m
l、脱気）に入れた溶液に加え、10分間攪拌した。エタ
ノール（25ml、脱気）中４−フルオロフェニルボロン酸
（5.99g）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（2M、50ml）
を加え、混合物を一晩還流加熱した。さらにテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.3g）
および水（20ml）を加えた。さらに36時間還流した後、
混合物を冷却し、Hyfloを通して濾過し、酢酸エチルお
よびジメトキシエタンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発
させ、大部分の有機溶剤を除去した。得られた水性で油
状の溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム（100ml）で希釈
し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。一つに合わ
せた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、
蒸発させて褐色のオイル（9.51g）を得た。シクロヘキ
サン：酢酸エチル（4:1）で溶離させるFCCで精製するこ
とにより、標題化合物（274mg）を黄色の固体（5.07g）
として得た。δ（d⁶−DMSO）7.35（t,2H,J＝8.5Hz）、
7.62（dd,2H,J＝8.5および5.5Hz）、7.71（dd,1H,J＝8.
0および5.0Hz）、8.48（d,1H,J＝8.0Hz）、8.94（d,1H,
J＝5.0Hz）。

同様にして下記の物質を製造した。

中間体49 シス−３−［（５−フラン−３−イル−ベンゾフラン−
７−イルメチル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］
−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル（388mg） T.l.cヘキサン−エーテル1:1、Rf0.34 シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチ
ル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニ
ル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（473mg）および３−フランボロン酸（102mg）から。

中間体50 シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジン
アミン ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン
（4.88g）および酸化白金（1.50g）をエタノール（200m
l）および濃塩酸（15ml）に入れた混合物を大気圧の水
素中、室温で22時間攪拌した。混合物を水（100ml）で
希釈し、Hyfloを通して濾過し、水で洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させ、白黄色固体が得られたので、これを
少量のエタノールで２回洗浄し、真空中、50゜で一晩乾
燥させ、二塩酸塩（4.16g）を得た。この二塩酸塩を濃
アンモニア（100ml）およびクロロホルム（100ml）の間
で分配した。水溶液をさらにクロロホルム（２×100m
l）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を乾燥させ（M
gSO₄）、濾過し、蒸発させ、標題化合物を無色オイル
（3.08g）として得た。

質量スペクトルMH⁺195 中間体51 コハク酸Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン
−3S−イルアミン−2R,3R−ビス−（４−メチル−ベン
ゾイルオキシ） シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジ
ンアミン（1.0g）をエタノール（70ml）および水（10m
l）に溶解させた。この溶液を60゜に加熱し、（2R,3R）
−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸
（2.0g）を加えた。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾
過して集め、少量のエタノールで洗浄し、真空中、40゜
で乾燥させた（1.25g）。この塩（1g）の試料をエタノ
ール（51ml）および水（9.5ml）の混合物から再結晶化
させ、標題化合物を白色結晶性固体として得た（803.5m
g）。

δ（CD₃OD）は、1.5−2.2（m,5H）、2.4（s,6H）、2.85
−3.05（m,1H）、3.5−3.6（m,1H）、4.27（d,1H,J＝2H
z）、5.86（s,2H）、7.0（t,2H,J＝8.7Hz）、7.3（d,4
H,J＝8.5Hz）、7.45（dd,2H,J＝8.7および5Hz）。

２％イソプロピルアルコールを含むヘキサンで溶離させ
るCHIRALCEL−OD−Ｈカラム上での光学活性HPLCは、た
だ１個の鏡像異性体のみを示していた（t_R＝35.83
分）。

中間体52 ７−メチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン 塩化アセチル（6.2ml）のアセトニトリル（20ml）溶
液を、硝酸銀（14.6g）および７−メチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン（9.6g）をアセトニトリル（100ml）に
入れた溶液に、温度を５〜10゜に維持しながら20分間か
けて滴下して加えた。この反応混合物を５〜10℃に１時
間維持し、室温に温め、次いでさらに１時間攪拌した。
水（50ml）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られ
た沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、標題化合物を白
色固体（9.5g）、融点80〜81゜、として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.5 中間体53 ５−アミノ−７−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン ７−メチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（2g）のエタノール（25ml）溶液を、炭素上パラジウ
ム触媒により一晩かけて水素化した。触媒を濾別し、溶
剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（30ml）およ
び塩酸（2M、30ml）間で分配し、酸性相を除去し、有機
相をさらに酸で抽出した。酸性抽出物を一つに合わせ、
5M水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテル（４×25m
l）で抽出した。抽出液を一つに合わせ、乾燥（MgSO₄）
させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物を褐
色固体（0.7g）として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.12 中間体54 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（7.3ml）を、５−アミノ−７
−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（7.3g）および
トリエチルアミン（7.3ml）をジクロロメタン（100ml）
に入れ、氷冷した溶液に滴下して加え、得られた混合物
を室温で45分間攪拌した。この溶液を８％重炭酸ナトリ
ウム溶液（50ml）、次いで塩酸（2M、50ml）で洗浄し、
乾燥（MgSO₄）させ、真空中で蒸発させることにより、
標題化合物を暗色固体（11.9g）として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.45 中間体55 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−ベンゾフラ
ン−５−イル）アセトアミド 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
（1.3g）を、2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミ
ド（600mg）を四塩化炭素（30ml）に入れた溶液に加
え、得られた混合物を4.5時間還流加熱した。反応混合
物を濾過し、濾液をシリカ上に吸着させ、残留物をエー
テル−ヘキサン（1:1）で溶離させるFCCで精製すること
により、標題化合物を桃色の固体（590mg）、融点96〜9
7゜として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.57 中間体56 ５−アミノ−７−メチル−ベンゾフラン 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−ベンゾフ
ラン−５−イル）アセトアミド（580mg）および炭酸カ
リウム（1.64g）をメタノール（25ml）および水（2.5m
l）に入れた混合物を2.5時間還流加熱した。残留物をジ
クロロメタン（３×25ml）で抽出し、有機相を一つに合
わせ、乾燥（MgSO₄）させ、真空中で蒸発させることに
より、標題化合物を無色オイル（350mg）として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.17 中間体57 １−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−1H−テ
トラゾール ５−アミノ−７−メチル−ベンゾフラン（350mg）お
よびオルトギ酸トリエチル（0.42ml）を氷酢酸（10ml）
に入れた混合物を80゜に１時間加熱した。ナトリウムア
ジド（470mg）を加え、80℃で４時間攪拌した。この混
合物を酢酸エチル（25ml）および８％重炭酸ナトリウム
溶液（40ml）の間で分配し、水相をさらに酢酸エチル
（２×25ml）で抽出した。一つに合わせた有機抽出液を
塩酸（2M、25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、真空
中で蒸発させた。残留物をエーテル−ヘキサン（3:1）
で溶離させるFCCで精製することにより、標題化合物を
白色の固体（174mg）、融点118゜、として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル−ヘキサン1:1、Rf0.17 中間体58 ５−テトラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−カル
バルデヒド Ｎ−ブロモスクシンイミド（180mg）を、１−（７−
メチル−ベンゾフラン−５−イル）−1H−テトラゾール
およびアゾイソブチロニトリル（35mg）を四塩化炭素
（10ml）に入れた高温溶液に加え、混合物を、60Wタン
グステン電球で照射しながら、４時間還流加熱した。混
合物を真空中で蒸発させ、固体残留物をアセトニトリル
（5ml）に溶解させ、次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ
−オキシド（0.2g）をアセトニトリル（10ml）に入れ
た、４オングストローム篩を含む溶液に滴下して加え
た。反応混合物を室温で16時間攪拌し、濾過し、溶剤を
真空中で除去し、残留物をエーテル−ヘキサン（2:1）
で溶離させるFCCで精製することにより、標題化合物を
白色の固体（56mg）、融点174〜175゜、として得た。

T.l.c（SiO₂）エーテル、Rf0.5 中間体58 ５−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−７−カルバルデ
ヒド ５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（2.
02g）、ヒドロキシメチルトリブチルスズ（4.29g）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（1.03g）を無水1,4−ジオキサン（8ml）に入れ
た混合物を18時間還流加熱した。さらに触媒（203mg）
を加え、４時間加熱を続けた。反応混合物を冷却させ、
溶液をヘキサン：酢酸エチル（1:1）で溶離させるFCCで
精製することにより、標題化合物を黄色オイル（0.95
g）として得た。

T.l.cSiO₂（ヘキサン：酢酸エチル1:2）、Rf0.31 実施例１ ［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベン
ゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニルピペリジ
ン−3S−イル）−アミン，二塩酸塩 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（53mg）、５−
（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド（69mg）および酢酸（21mg）を
ジクロロメタン（10ml）に入れた溶液をトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（108mg）で処理し、室温で２
時間攪拌した。この反応混合物に８％重炭酸ナトリウム
溶液（5ml）に加え、15分間攪拌した。２相を分離し、
水相をクロロホルム（10ml）で抽出し、有機相を一つに
合わせて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、
黄色のオイルを得た。ジクロロメタン：エタノール：ア
ンモニア（100:8:1）で溶離させるFCCで精製することに
より、透明なオイル（76mg）が得られた。このオイルを
エタノール（8ml）に再溶解させ、エーテル性塩化水素
で処理し、得られた固体を濾別し、真空中で乾燥させ、
標題化合物（49mg）を白色粉末、融点256〜259.5゜、と
して得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.32 同様にして下記の物質を製造した。

実施例２ ［５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−５
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フ
ェニルピペリジン−3S−イル）−アミン，二塩酸塩、淡
いクリーム色の固体（0.14g）、融点273−６゜、とし
て。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:10:1）、Rf0.41 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（0.09g）および
５−（１−メチル−1H−［1,2,3］−トリアゾール−５
−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（0.11
g）から。

実施例３ （2S−フェニルピペリジン−3S−イル）−（５−テトラ
ゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−
アミン二塩酸塩、白色固体（50mg）、融点251〜255゜、
として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア100:8:1、Rf0.35 ５−テトラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−カル
バルデヒド（50mg）および3S−アミノ−2S−フェニルピ
ペリジン（82mg）から。

実施例４ （2S−フェニルピペリジン−3S−イル）−［５−（2H−
［1,2,3］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−
７−イルメチル］−アミン，三塩酸塩、黄色固体（50m
g）、融点220℃、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.08 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（50mg）および５
−（2H−［1,2,3］−トリアゾール−４−イル）−ベン
ゾフラン−７−カルバルデヒド（60mg）から。

実施例５ ［５−（２−メチル−2H−［1,2,4］トリアゾール−３
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［2S−フ
ェニル−ピペリジン−3S−イル］−アミン，三塩酸塩、
黄色固体（56mg）、融点240〜245℃、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.53 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（104mg）および
５−（２−メチル−2H−［1,2,4］−トリアゾール−３
−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（135m
g）から。

実施例６ ［５−（１−メチル−1H−［1,2,3］トリアゾール−４
−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フ
ェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン，三塩酸塩、
黄色固体（37mg）、融点220〜23℃、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.35 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（30mg）および５
−（１−メチル−1H−［1,2,4］−トリアゾール−４−
イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（60mg）か
ら。

実施例７ シス−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン二塩酸塩、白色固体（181m
g）、融点259〜263゜、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.27 ５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド（274mg）およびシス−３−ア
ミノ−２−フェニルピペリジン（166mg）およびから。

実施例８ ［５−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩、白色固体（80
mg）、融点253〜255℃、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.18 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（63mg）および５
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−ベン
ゾフラン−７−カルバルデヒド（76mg）から。

実施例９ （５−フェニル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−
（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩
酸塩、白色固体（109mg）、融点＞260゜分解、して。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.50 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（140mg）および
５−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（17
4mg）から。

実施例10 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−［1,
2,3］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イ
ルメチル）−アミン二塩酸塩、淡褐色固体（48mg）、融
点259〜262゜、として。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.28 3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（58mg）および５
−［1,2,3］−トリアゾール−１−イル）−ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド（70mg）から。

実施例11 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−［５−（５
−トリフルオロメチル−トリアゾール−１−イル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−アミン二塩酸塩、（55
mg）、融点228〜231゜。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.50 ５−（５−トリフルオロメチル−トリアゾール−１−イ
ル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（95mg）およ
び3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン（71mg）から。

実施例12 （2S−フェニルピペリジン−3S−イル）−（５−［1,2,
4］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イル
メチル）−アミン三塩酸塩 １−［７−2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミ
ノ−メチル）−ベンゾフラン−５−イル］ビカルバミン
酸ジ−tert−ブチルエステル（218mg）をプロパン−２
−オールに入れ、プロパン−２−オール塩酸エステルで
処理し、蒸気浴中で10分間加熱した。溶剤を真空中で除
去することにより、黄色の粉末が得られるので、これを
エタノール（6ml）に再溶解させ、1,3,5−トリアジン
（34mg）で処理し、16時間還流加熱した。この反応混合
物に８％重炭酸ナトリウム溶液（5ml）を加え、クロロ
ホルム（２×20ml）で抽出した。有機相を一つに合わせ
て乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、褐色の
ガムを得た。ジクロロメタン：エタノール：アンモニア
（100:8:1）で溶離させるFCCで精製することにより、オ
レンジ色のガム（36mg）が得られた。このガムをエーテ
ル性塩化水素で処理し、真空中で濃縮して褐色の粉末を
得た。酢酸エチルで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥さ
せることにより、標題化合物（35mg）を褐色粉末として
得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.28 1H Nmr（D20）δppm2.1（ｍ）,2H;2.3（ｍ）,1H;2.55
（ｍ）,1H;3.3（ｍ）,1H;3.7（ｍ）,1H;4.05（ｍ）,1H;
4.54（AB.q,J＝14）,2H;4.94（d,J＝４）,1H;7.05（d,J
＝2.5）,1H;7.2−7.5（ｍ）,6H;7.85（d,J＝２）,1H;8.
04（d,J＝２）,1H;8.29（ｓ）,1H;8.9（ｓ）,1H。

実施例13 ［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベン
ゾフラン−７−イルメチル］−［2S−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペリジン−3S−イル］−アミン二塩酸塩 コハク酸2S（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン
−3S−イルアミン−2R,3R−ビス（４−メチル−ベンゾ
イルオキシ）（607mg）をクロロホルム（20ml）および
８％重炭酸ナトリウム（20ml）の間で分配した。相を分
離し、水相をクロロホルム（20ml）で再抽出し、一つに
合わせ、乾燥させた有機相を真空中で濃縮し、2S（４−
フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−イルアミン
（142mg）を黄色オイルとして得た。このオイルを、５
−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフ
ラン−７−カルバルデヒド（162mg）、酢酸（47mg）お
よびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（236mg）
と共にジクロロメタン（20ml）に溶解させ、室温で16時
間攪拌した。８％重炭酸ナトリウム溶液（20ml）を加
え、反応混合物をさらに0.5時間攪拌した。混合物をク
ロロホルム（25ml）で抽出し、有機相を乾燥させ、真空
中で濃縮した。ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（200:8:1）で溶離させるFCCで精製することにより、
透明なオイルが得られたので、このオイルをエタノール
（10ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。
メタノールから再結晶化させることにより、標題化合物
（49mg）が無色結晶、融点263〜265゜、として得られ
た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.29 実施例14 ［2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−
イル］−［５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イ
ル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン三塩酸
塩（186mg）、融点227〜229゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.43 3S−アミノ−2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリ
ジン（140mg）および５−（２−メチル−2H−ピラゾー
ル−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
（163mg）から。

実施例15 ５−（2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン三塩酸塩（88mg）、融
点233〜234゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア200:8:1、Rf0.1 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（153mg）およ
び５−（2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（210mg）か
ら。

実施例16 ［５−（3,5−ジメチル−イソオキサゾール−４−イ
ル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［2S−フェニ
ル−ピペリジン−3S−イル］−アミン二塩酸塩（60m
g）、融点245゜（分解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1）、Rf0.63 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（160mg）およ
び５−（3,5−ジメチル−イソオキサゾール−４−イ
ル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（153mg）か
ら。

実施例17 ［５−（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン三塩酸塩（515mg）、融
点220゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.4 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（351mg）およ
び５−（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）−
ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（450mg）から。

実施例18 ［５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル）−ベ
ンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペ
リジン−3S−イル）−アミン三塩酸塩（85mg）、融点23
5〜238゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.25 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（551mg）およ
び５−（２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル）−ベ
ンゾフラン−７−カルバルデヒド（708mg）から。

実施例19 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−［５−（1H
−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメ
チル］−アミン三塩酸塩（204mg）、融点240゜（分解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.19 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（156mg）およ
び５−（1H−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−
７−カルバルデヒド（189mg）から。

実施例20 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピラジン−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン二塩酸塩（217mg）、融点247〜252゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.23 シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（279m
g）および５−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−
７−カルバルデヒド（314mg）から。

実施例21 ４−｛７−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルア
ミノ）−メチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−ピペリ
ジン−２−カルボン酸ジメチルアミド三塩酸塩（41m
g）、融点274゜分解 T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.14 ４−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）ピリジ
ン−２−カルボン酸ジメチルアミド（89mg）および3S−
アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（55mg）から。

実施例22 ４−｛７−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルア
ミノ）−メチル］ベンゾフラン−５−イル｝−ピペリジ
ン−２−カルボニトリル二塩酸塩（61mg）、融点259゜
（分解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.33 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（95mg）および
５−（ピリジン−２−カルボニトリル）−ベンゾフラン
−７−カルバルデヒド（139mg）から。

実施例23 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩（113mg）、融点253〜255゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.24 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（130mg）およ
び５−ピリジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−７−
カルバルデヒド（159mg）から。

実施例24 ［（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾフラン
−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペリジン−3S
−イル）−アミン三塩酸塩（103mg）、融点235〜237゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.22 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（84mg）および
５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド（159mg）から。

実施例25 ［６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン
−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピペリジン−3S
−イル）−アミン三塩酸塩（250mg）、融点＞200゜（分
解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.4 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（190mg）およ
び６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン
−７−カルバルデヒド（230mg）から。

実施例26 ［６−メトキシ−５−（２−メチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−
フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン三塩酸塩
（0.115g）、融点230〜240゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.32 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（0.18g）およ
び６−メトキシ−５−（２−メチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（0.21
5g）から。

実施例27 （５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７
−イルメチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イ
ル）−アミン二塩酸塩（81mg）、融点＞280゜（分解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.24 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（70mg）および
５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７−
カルバルデヒド（80mg）から。

実施例28 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−テト
ラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメ
チル）−アミン二塩酸塩（354mg）、融点224〜227゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.33 ５−テトラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７
−カルバルデヒド（314mg）および3S−アミノ−2S−フ
ェニル−ピペリジン（268mg）から。

実施例29 （2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−（５−テト
ラゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメ
チル）−アミン二塩酸塩（136mg）、融点＞290゜（分
解） T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.44 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（116mg）およ
び５−テトラゾール−１−イルメチルベンゾフラン−７
−カルバルデヒド（131mg）から。

実施例30 ［５−（3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−４−イル）
−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）アミン三塩酸塩（12mg）、融点
267゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.4 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（30mg）および
５−（3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−４−イル）−
ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（40mg）から。

実施例31 ［５−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）アミン三塩酸塩（28mg）、融点22
1゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア200:8:1、Rf0.3 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（52mg）および
５−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾフラン−７−カルバルデヒド（74mg）から。

実施例32 （５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イ
ルメチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）
アミン二塩酸塩（104mg）、融点249〜252゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.5 3S−アミノ−2S−フェニル−ピペリジン（180mg）およ
び５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−カ
ルバルデヒド（0.2g）から。

実施例33 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩（140mg）、融点182〜188゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.33 ５−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−カルバ
ルデヒド（111mg）およびシス−３−アミノ−２−フェ
ニル−ピペリジン（86mg）から。

実施例34 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩（123mg）、融点184〜188゜ T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.32 ５−（３−ピリジル）−ベンゾフラン−７−カルボキサ
ルデヒド（70mg）およびシス−３−アミノ−２−フェニ
ル−ピペリジン（53mg）から。

実施例35 （５−ピラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イル
メチル）−（2S−フェニルピペリジン−3S−イル）−ア
ミン三塩酸塩 １−（７−［1,3］ジオキサン−２−イルベンゾフラ
ン−５−イル）−1H−ピラゾール（110mg）を塩酸（2
M、5ml）およびテトラヒドロフラン（5ml）に入れた溶
液を攪拌しながら20分間80゜に加熱した。この溶液を冷
却し、1M炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメ
タン（２×20ml）で抽出した。抽出液を水（20ml）で洗
浄し、乾燥させ、蒸発乾燥させて淡黄色固体（73mg）を
得た。この固体、3S−アミノ−2S−フェニルピペリジン
（77mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（98mg）をジクロロメタン（10ml）に入れた溶液を室温
で16時間攪拌した。この反応混合物を８％重炭酸ナトリ
ウム溶液（25ml）で希釈し、ジクロロメタン（２×20m
l）で抽出した。有機相を一つに合わせて乾燥させ、真
空中で濃縮し、残留オイルを、ジクロロメタン−エタノ
ール−アンモニア（100:8:1）で溶離させるFCCで精製し
た。透明なオイルをエタノール（5ml）に溶解させ、エ
ーテル性塩化水素で処理した。溶剤を真空中で除去し、
残留物をメタノール−酢酸エチルから結晶化させ、標題
化合物（41mg）、融点266〜268゜を得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（100:8:1）、Rf0.3 同様にして下記の物質を製造した。

実施例36 （５−イミダゾール−１イル−ベンゾフラン−７−イル
メチル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−
アミン三塩酸塩（45mg）、融点203〜208゜ 質量スペクトルMH⁺373 １−（７−［1,3］ジオキサン−２イル−ベンゾフラン
−５−イル−1H−イミダゾール（270mg）および3S−ア
ミノ−2S−フェニル−ピペリジン（105mg）から。

実施例37 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩 シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメ
チル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェ
ニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（413mg）、４−ピリジルボロン酸（109mg）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（40mg）をジメトキシエタン（10ml）および８％重炭酸
ナトリウム溶液（4ml）に入れた溶液を２時間還流加熱
した。反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去し、残
留物を水（20ml）およびクロロホルム（30ml）の間で分
配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸
発させて褐色の発泡物（454mg）を得た。このカルバメ
ート（454mg）をジクロロメタン（20ml）に入れ、トリ
フルオロ酢酸（7ml）で処理し、室温で18時間攪拌し
た。さらにトリフルオロ酢酸（2ml）を加え、反応混合
物を３時間攪拌した。水（15ml）を加え、混合物を2N水
酸化ナトリウムで塩基性にした。有機相を乾燥させ、濾
過し、濾液を真空中で蒸発させ、褐色のオイルを得た。
ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（100:8:1）
で溶離させるFCCで精製することにより、黄色オイル（2
18mg）を得た。このオイルをエタノール（5ml）に溶解
させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除
去した。エーテルで粉末化し、標題化合物を淡緑色粉末
（180mg）、融点＞230゜（分解）、を得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア100:8:1、Rf0.23 実施例38 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−フラン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）
−アミン二塩酸塩 シス−３−［（５−フラン−３−イルベンゾフラン−
７−イルメチル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（370mg）をメタノール（5ml）および5N塩酸（7ml）に
入れ、室温で48時間攪拌した。反応混合物を2N水酸化ナ
トリウムで中和し、クロロホルム（２×20ml）で抽出し
た。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を
真空中で蒸発させて黄色のガム（350mg）を得た。この
ガムをジクロロメタン（15ml）に再溶解させ、トリフル
オロ酢酸（5ml）で処理し、室温で24時間放置した。反
応混合物を2N水酸化ナトリウムで中和し、水（10ml）で
希釈し、クロロホルム（２×20ml）で抽出した。一つに
合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸
発させて褐色のオイルを得た。このオイルをエタノール
（10ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶
剤を真空中で除去した。エーテル中で粉末化することに
より褐色の固体が得られたので、これをイソプロパノー
ルから再結晶させて淡黄褐色粉末（153mg）、融点236〜
237゜、を得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニ
ア100:8:1、Rf0.58 実施例39 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩 シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−
イルベンゾフラン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（90mg）
およびシス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−
５−イルベンゾフラン−７−イルメチル）tert−ブトキ
シカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル（190mg）、メタノール（5ml）お
よび5N塩酸（7ml）の混合物を室温で65時間攪拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、2N水酸化ナトリウムで塩
基性にし、酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。有機相
を食塩水（30ml）で洗浄し、一つに合わせ、乾燥させ、
濾過し、濾液を真空中で蒸発させて褐色のガム（180m
g）を得た。ジクロロメタン−エタノール−アンモニア
（100:8:1）で溶離させるFCCで精製することにより、黄
色オイル（103mg）を得た。このオイルをエタノール（1
5ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤
を真空中で除去した。プロパン−２−オールで粉末化す
ることにより、標題化合物を淡黄色粉末（110mg）、融
点218゜（分解）、を得た。

T.l.c（SiO₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア100:8:1、Rf0.22 同様にして下記の物質を製造した。

実施例40 シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５
−ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチ
ル）−アミン三塩酸塩（151mg）、融点220〜224゜ T.l.c.ジクロロメタン−エタノール−アンモニア100:8:
1、Rf0.29 シス−３−［（５ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−
７−イルメチル）tert−ブトキシカルボニル−アミノ］
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（280mg）から。

生物学的データ 前に述べた様に、本発明の化合物は、上記の試験を使
用し、0.3〜3mg/kgs.c.の投与量で、フェレットにおけ
る放射線により誘発される嘔吐を抑制することが分かっ
ている。より詳しくは、ジクロロメタンは、実施例１の
化合物［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）
−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェニルピ
ペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩は、フェレット
における放射線にり誘発される嘔吐を0.3mg/kgs.c.の投
与量で、抑制した。

上記の生体内試験の際に、本発明の化合物の投与によ
る、明らかな悪影響または毒性は観察されなかった。

製薬実施例 実施例Ａ 無菌処方 mg/ml 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 0.3mg 塩化ナトリウムUSP 6.0mg 酢酸ナトリウムUSP 2.6mg 酢酸 1.1mg 注射用水USP 十分量を加えて1mlにする 各成分を注射用水の一部に溶解させ、溶液を最終体積
に調節する。

注射用には、この溶液を例えばアンプル、薬びんまた
は注射器に充填して密封することができる。アンプル、
薬びんまたは注射器は、無菌状態で充填する、および／
または、例えば121℃でオートクレーブ処理することに
より、最終的に殺菌することができる。

同様の方法で、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩6mgを含
む他の無菌処方物も調製できる。

経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮または湿式造粒の様な通常の方法で
製造することができる。

錠剤は、標準的な技術を使用し、Opadry Whiteタイプ
YS−１−7027の様な適当な被膜形成材料で被覆すること
ができる。あるいは、錠剤に糖被覆することができる。

実施例Ｂ 直接圧縮 錠剤 mg/錠剤 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 0.6 mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg Avicel PH102 十分な量で150.00mgにする 式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を30メッシュ篩に通し、
Avicel PH102およびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。得られた混合物を、9/32"直径のパンチを取り付け
た適当な錠剤製造機を使用して錠剤に圧縮する。

式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を例えば2.4、6.0または
12.0mg/錠剤含む他の濃度の錠剤も同様に製造すること
ができる。

実施例Ｃ 湿式造粒 実施例Ｂに記載する処方を使用することができる。式
（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を適当量の造粒溶液（精製水
または水中10％PVP K29/32）に溶解させる。乾燥後、顆
粒を、例えば30メッシュスクリーンに通し、ステアリン
酸マグネシウムと混合する。次いで、顆粒を実施例Ｂに
記載する様に錠剤に圧縮する。実施例Ｂに記載する様な
他の濃度の錠剤も同様に製造することができる。

実施例Ｄ 座薬 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 10.0mg Witepsol W32、硬質脂肪 十分な量で200mgにする 高速ミキサー中で、微細にした薬剤を融解したWiteps
ol W32の一部と約36℃で約15分間混合する。均質化した
スラリーを残りの融解したWitepsol W32中に入れ、約36
℃で、十分に分散するまで混合する。この処方物2000mg
を型に充填し、座薬１個あたり式（Ｉ）の化合物の二塩
酸塩10mgにする。

実施例Ｅ カプセル mg/カプセル 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 12.0 mg ポリエチレングリコール 92.89mg プロピレングリコール 十分な量で200mgにする 必要に応じて加熱しながら、ポリエチレングリコール
およびプロピレングリコールを混合する。均質になるま
で攪拌する。微細にした式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を
加えて混合する。均質になるまで攪拌する。適当なゼラ
チン材料中に充填し、処方物200mgを含む軟質ゼラチン
カプセルを形成し、カプセル１個あたり式（Ｉ）の化合
物12mgにする。他の濃度、例えば式（Ｉ）の化合物の二
塩酸塩0.5、2.0および5.0mg/カプセルも同様に製造する
ことができる。

実施例Ｆ 経口シロップ mg/ml 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 6.0 mg スクロース 200 mg メチルパラベン 1.2 mg プロピルパラベン 0.15mg 香料 1.5 mg クエン酸 0.1 mg 精製水 十分な量で1mlにする 約90℃に加熱した水の一部にパラベンを溶解させる。
パラベン溶液を残りの水に加え、混合する。他の成分を
加えて混合する。処方物を最終体積に調節し、均質にな
るまで混合する。処方部を、単位投与量カップまたは複
数回投与するびんの様な容器に充填する。

実施例Ｇ 経皮方式 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 5 ％（式（Ｉ）の化合物の） シリコーン液 90％ コロイド状二酸化ケイ素5 ％ シリコーン液および薬剤を混合し、コロイド状二酸化
ケイ素を加えて増粘する。次いで、ポリエステル剥離ラ
イナー、シリコーンまたはアクリル重合体からなる皮膚
接触接着剤、ポリオレフィン（例えばポリエチレンまた
はポリ酢酸ビニル）またはポリウレタン製の制御膜、お
よびポリエステルマルチラミネート製の不透過性裏張り
膜を含んでなる重合体ラミネート中に材料を入れ、続い
て熱密封する。

実施例Ｈ 凍結乾燥製品 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 6.0mg マンニトール 50.0mg 酢酸塩緩衝液 8.2mg 注射用水 十分な量で1mlにする 注射用水の一部に各成分を溶解させる。処方物を最終
体積に調節し、均質になるまで混合する。無菌フィルタ
ーを通して処方物を濾過し、ガラスびんに充填する。凍
結乾燥させ、びんを密封する。使用前に適当な溶剤と混
合する。

実施例Ｉ 硬質ゼラチンカプセル mg/カプセル 式（Ｉ）の化合物 二塩酸塩 12.00mg ラクトース 80.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg Avicel PH102 十分な量で150.00mgにする 式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を30メッシュ篩に通し、
ラクトース、Avicel PH102およびステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。得られた混合物を、適当なカプセル機
会を使用して硬質ゼラチンカプセル中に充填する。他の
濃度のカプセルも同様に製造し、式（Ｉ）の化合物0.
5、２および5mg/カプセルにすることができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (72)発明者 エバンズ，ブライアン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、リサーチ、アンド、デベロプメ ント、リミテッド内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 413/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子またはC_1-4アルコキシ基を表し、
   R¹は、所望により基−（CH₂）_nCONR³R⁴またはＳ（Ｏ）_m
   R³により置換されていてもよいフェニル、または所望に
   よりC_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基
   または基−（CH₂）_nCONR³R⁴により置換されていてもよ
   い、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、
   または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素
   環から選択され、R²は水素またはハロゲン原子を表し、
   R³およびR⁴は、独立して水素またはC_1-4アルキルを表
   し、ｎは０、１または２を表し、ｍは０、１または２を
   表し、ｘは０または１を表す） の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または
   溶媒和物。
2. 【請求項２】Ｒが水素原子を表し、R¹が、所望により基
   −（CH₂）_nCONR³R⁴またはＳ（Ｏ）_mR³により置換されて
   いてもよいフェニル、または所望によりC_1-4アルキル基
   により置換されていてもよい、酸素、窒素または硫黄か
   ら選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む
   ５または６員の芳香族複素環から選択され、R²が水素原
   子を表し、R³およびR⁴が、独立して水素またはC_1-4アル
   キルを表し、ｎが０、１または２を表し、ｍが０、１ま
   たは２を表し、ｘが０を表す、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】R¹が、ピリミジン、フラン、ピリジン、イ
   ミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラジン、オ
   キサゾール、チアゾール、トリアゾール、イソオキサゾ
   ール、1,2,4−オキサジアゾールまたは1,3,4−オキサジ
   アゾールを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが水素を表す、請求項１〜３のいずれか
   一項に記載の化合物。
5. 【請求項５】R²が水素を表す、請求項１〜４のいずれか
   一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】ｘがゼロを表す、請求項１〜５のいずれか
   一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】R¹が1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−ト
   リアゾールを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載
   の化合物。
8. 【請求項８】R¹がテトラゾールを表す、請求項１〜６の
   いずれか一項に記載の化合物。
9. 【請求項９】［５−（５−メチル−テトラゾール−１−
   イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（2S−フェ
   ニルピペリジン−3S−イル）−アミンである化合物、ま
   たはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物。
10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか一項に記載の化
    合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒
    和物を、薬学的に許容される担体と共に含む、嘔吐の治
    療に用いられる医薬組成物。
11. 【請求項１１】請求項１に規定される式（Ｉ）の化合
    物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和
    物の製造方法であって、 式（II） の化合物を、（式）（III） の化合物と反応させ、次いで還元することを含む方法。
12. 【請求項１２】請求項１に規定される式（Ｉ）の化合
    物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和
    物の製造方法であって、 式（VIII） （式中、Ｘは適当な脱離基である） の化合物、またはそれらの保護された誘導体を、式（I
    X） R¹−（CH₂）_ｘ−Ｙ （IX） （式中、ＹはＢ（OH）_２、またはSn（アルキル）_３を表
    す） の化合物と反応させ、次いで必要であれば脱保護する ことを含む方法。