DE69415543T2

DE69415543T2 - Neue verfahren zur progesteronabgabe

Info

Publication number: DE69415543T2
Application number: DE69415543T
Authority: DE
Inventors: William Joseph New York Ny 10021 Bologna; Howard Leslie Oceanside Ny 11572 Levine
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-13
Publication date: 1999-06-17
Anticipated expiration: 2014-09-14
Also published as: HUT76824A; AU689133B2; FI115444B; IL110972A0; NO961044L; GR3029314T3; BR9407475A; HU221583B; PH30813A; LT4072B; UA37244C2; RU2148393C1; HU9600669D0; FI961221A0; JPH09502724A; LV11527B; LV11527A; ATE174796T1; JP3143474B2; NO308585B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Progesteron ist ein natürlich vorkommendes Steroid, daß das Hauptsteroid ist, das Frauen während ihrer fortpflanzungsfähigen Jahre abscheiden. Dieses Steroid wurde intensiv untersucht und es wurde gefunden, daß es eine Hauptvorstufe für die Biosynthese von den meisten anderen Steroiden, insbesondere Glucocorticoiden, Androgenen und Östrogenen, ist. Progesteron stimuliert ebenfalls das Wachstum des Uterus und eine Anzahl von spezifischen Änderungen im Endometrium und Myometrium. Es ist essentiell für die Entwicklung des decidualen Gewebes und für die Differenzierung des luminalen und glandulären Epithelialgewebes. Progesteron spielt auch verschiedene Rollen in der Schwangerschaft, einschließlich der Brustvergrößerung, der Inhibierung der Uteruskontraktilität, der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, des immunologischen Schutzes des Embryos und der Inhibition der Prostaglandinsynthese. Progesteron wird pharmazeutisch bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Krankheiten, wie Lutealphasenmangel, disfunktionaler Uterusblutung, Endometriose, endometrialem Karzinom, gutartigen Brusterkrankungen, Präeklampsie, und es unterstützt die in vitro-Fertilisation, es verhütet eine frühe Fehlgeburt und es reduziert das Vorkommen von endometrialer Hyperplasie bei der Östrogen-Ersatz-Therapie (ERT).
Die meistens üblicherweise verwendeten progesteronalen Mittel sind synthetische progesteronale Mittel, die unerwünschte Nebenwirkungen, wie Depression und Wasserretention aufweisen. Zusätzlich kehren viele Progestine, die sich von 19- Nor-Testosteron ableiten, die positiven Wirkungen des Östrogens an Lipoproteingehalten (HDL) um. Auf der anderen Seite bewirkt natürliches Progesteron keine Wasserretention, es ist selten mit Depressionen verbunden und es weist keine nachteiligen Wirkungen auf Lipidgehalte auf.
Brustkrebs, eine Erkrankung, von der hauptsächlich Frauen in der Menopause betroffen sind, wurde mit Progesteron in Verbindung gebracht und so konnten die damit verbundenen Risiken während einer Hormon-Ersatz-Therapie (HRT), d. h. sowohl die Abgabe von Östrogen als auch von Progesteron, so weit wie möglich reduziert werden. Die Proliferation der terminalen lobulären Ductuseinheit, aus der die meisten Brustkrebserkrankungen hervorgehen, ist während der follikulären Phase (Östrogen allein) des Menstruationszyklus relativ gering. Sie erhöht sich dann durch einen Faktor von zwei in der mittleren bis späten Lutealphase (Östrogen und Progesteron). So scheint die Kombination von Östrogen und Progesteron einen größeren stimulatorischen Effekt bei der Zellteilung als Östrogen allein aufzuweisen, verglichen mit Progesteron, das ein anti-mitotisches Mittel im Endometrium ist. Diese Beobachtungen haben zu der Entwicklung der "Östrogen- Vermehrung durch Progesteron"-Hypothese der Brustkrebsätiologie geführt. Diese Hypothese postuliert, daß das Brustkrebsrisiko durch Östrogen allein erhöht wird, aber des weiteren durch gleichzeitiges Aussetzen des Brustepitheliums gegenüber Östrogen und Progesteron erhöht wird. Daten aus prospektiven Studien in Schweden haben nahegelegt, daß das Risiko, das mit der Kombination von HRT verbunden ist, größer ist, als irgendeines, das für ERT allein gefunden wurde, wie die Daten über die Mitoseraten in der Brust erwarten ließen.
Ein anderes Problem, das mit Progesteron verbunden ist, ist die zentrale Nervensystemdepression (CNS). Zu viel Progesteron kann zu Ermüdung führen, und Progesteron wurde regelmäßig als ein Anästhetikum in bestimmten Fällen verwendet.
Es gibt viele Schwierigkeiten bei der Verabreichung von natürlichem Progesteron in einem angemessenen Serum- und Gewebegehalt gegenüber Patienten. Wenn es oral gegeben wird, wird Progesteron schnell metabolisert. Siehe z. B. Adlecruz, H. und Martin, F., J., Sterod Biochem., 13 : 231-244 (1980) und Maxson, W. S. und Hargrove, J. T., Fertil. Steril., 44 : 622-626 (1985). Einige Untersuchungen haben gezeigt, daß eine signifikante Gewebeprogesteronkonzentration mit einer Dosis von 200 mg erreicht werden kann, wobei Serumgehalte für sechs Stunden fest gestellt wurden, aber es gab eine breite Abweichung zwischen den Patienten. Maxson, W. S. und Hargrove, J. T., Fertil. Steril., 44 : 622-626 (1985); Whithead, M. I., et al., Br. Med. J., 180 : 825-827 (1980); Sitruk-Ware, R., et al., Contraception 36 : 373-402 (1987).
Es wurde ebenfalls eine rektale Verabreichung von Progesteron mit Dosierungen von 25 mg und 100 mg Progesteron versucht, die einen Spitzenplasmagehalt an Progesteron bei 4 bis 8 Stunden nach der Verabreichung aufwiesen, gefolgt von einer graduellen Verminderung, aber die Aufrechterhaltung eines stabilen Plasmagehalts war auf diesem Weg schwierig. Maxson, W. S., Clinical Obstet. Gynecol., 30 : 465-477 (1987); Nillius. S. J. und Johansson, E. D. B., Am. J. Obstet. Gynecol., 110 : 470-479 (1971). Sublinguale Verabreichung führte zu einem raschen Auftreten von Progesteron im Serum, das Spitzenwerte von bis zu 10-mal mehr als die Basisgehalte erreichte, es kehrte jedoch auf den Basisgehalt innerhalb von vierundzwanzig Stunden zurück. Villanueva, B., et al., Fertil. Steril., 35 : 433-437 (1981). Nasale Verabreichung, bei der 20 mg und 30 mg Dosierungen verwendet wurden, erzielten maximale Hauptkonzentrationen von 2,1 beziehungsweise 4,1 ng/ml nach ungefähr 30 bzw. 240 Minuten.
Intramuskuläre Verabreichung von Progesteron wurde mit Dosierungen von 100 mg versucht, die Serumkonzentrationen von 40 bis 50 ng/ml in zwei bis acht Stunden erzielten. Nillius. S. J. und Johansson, E. D. B., Am. J. Obstet. Gynecol., 110 : 470479 (1971). Solche Verabreichungen haben gezeigt, daß derartige Injektionen täglich oder an alternierenden Tagen gegeben werden müssen, um Ergebnisse zu erhalten. Whitehead, M. und Godfree, V. in Hormone Replacement Therapy, Churchill and Livingston Edinburgh 1992, pp 91. Die subkutane Verabreichung wurde ebenfalls mit sechs 100 mg Progesteronpellets, die postpartalen Frauen implantiert wurden, ausprobiert. Croxatto, H. B., et al., Acta Endocrinol., 100 : 630 (1982). Die Progesterongehalte erreichten eine Spitze von 4,4 ng/ml innerhalb der ersten Woche nach der Einsetzung und erreichten einen Spitzenwert von 1,9 ng/ml sechs Monate nach der Implantation. Progesteronimplantate sind bei einer zyklischen Therapie nicht praktikabel und außerdem werden physiologische Konzentrationen an Progesteron nicht erzielt.
Es wurde gezeigt, daß örtlich zugeführtes radioaktives Progesteron durch die Haut absorbiert werden kann. Mauvais-Jarvis, Progesteron, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 29 : 1580-1587 (1969). Markierte Metaboliten wurden im Urin 48 Stunden nach der örtlichen Verabreichung wiedergefunden. Die Absorption betrug jedoch nur 10% der zugeführten Dosis. Die hohe Fettlöslichkeit von Progesteron ist verantwortlich für die verlängerte Retention dieses Steroids, und der extensive lokale Stoffwechsel reduziert die systemische Wirkung des Steroids. Es wurde gezeigt, daß die Behandlung der Brust durch örtliche Applikation von Progesteron keine Änderung bei der endometrialen Histologie oder bei der Durchbruchblutung hervorruft. Situk-Ware, R., et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 44 : 771-774 (1977).
Progesteron wurde auch vaginal postklimaterischen Frauen, die ERT erhielten, verabreicht. Villanueva, B., et al., Fertil. Steril., 35 : 433-437 (1981). 50 mg/ml Progesteron in einer Suspension, die Carboxymethylcellulose und Methylcellulose enthielt, die in die Vagina eingeführt wurden, war gekennzeichnet durch eine schnelle Absorption des Progesterons über die vaginale Schleimhaut. Es zeigte sich ein sofortiges Auftreten des Hormons in der peripheren Zirkulation, die einen 10-fachen Anstieg über den Grundserumgehalt (0,34 ng/ml) nach 15 Minuten ergab. Die Spitzenkonzentrationen wurden 1 oder 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht und zeigten einen 30- bis 40-fachen Anstieg über den Grundserumgehalt (12,25 ng/ml). Die Serumgehalte, die auf dieser Konzentration über die nächsten sieben Stunden übrigblieben, fielen in den nächsten zehn Stunden auf 3,68 ng/ml. Villanueva, B., et al., Fertil. Steril., 35 : 433-437 (1981). Diese Untersuchungen legen nahe, daß die Absorption von Progesteron bei Frauen, die sich ERT unterziehen, verstärkt wurde.
Die vaginale Verabreichung von Progesteron ist durch eine Variabilität innerhalb und unter den Patienten kompliziert. Nebenwirkungen schließen vaginale Reizung und Eitern, moniliale Vaginitis, Pruritus und das gelegentliche Einsetzen der Mo natsblutung ein. Maxon, W. S., Clinical Obstet. Gynecol., 30 : 465-477 (1987). Es wurde jedoch über keine Langzeitnebenwirkungen berichtet.

ÜBERBLICK ÜBER DIE ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Arzneimittelabgabeformulierung für die Herstellung eines Medikaments basierend auf einem quervernetzten Polycarboxylsäurepolymer, das geeignet ist, Progesteron lokal in die Vagina abzugeben. Dieses Verfahren zur Abgabe hat Serumgehalte von Progesteron zwischen 1 ng/ml und 6 ng/ml bewirkt, während dennoch vollständige endometriale sekretorische Transformation erzeugt wurde. Ein geringer Zirkulationsgehalt an Progesteron reduziert auf diese Weise das Risiko von Nebenwirkungen, während gegenüber endometrialem Krebs geschützt wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 zeigt die Wirkung einer Dosis von 45 mg Progesteron, das jeden zweiten Tag vaginal gemäß der vorliegenden Erfindung auf den Progesterongehalten von Frauen verabreicht wurde, die an ovariellem Versagen leiden.
Fig. 2 zeigt die Wirkung einer Dosis von 90 mg Progesteron, das jeden zweiten Tag vaginal gemäß der vorliegenden Erfindung auf den Progesterongehalten von Frauen verabreicht wurde, die an ovariellem Versagen leiden.
Fig. 3 zeigt die Wirkung einer Dosis von 180 mg Progesteron, das jeden zweiten Tag vaginal gemäß der vorliegenden Erfindung auf den Progesterongehalten von Frauen verabreicht wurde, die an ovariellem Versagen leiden.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Arzneimittels, das für ein Verfahren zur vaginalen Verabreichung von Progesteron an Frauen in einer ver besserten Art geeignet ist. Das Progesteron, das zur Verhinderung von endometrialem Krebs verwendet wird, sollte in der systemischen Zirkulation und in der Brust in den niedrigsten Konzentrationen und für die minimalste Anzahl von Tagen vorhanden sein, die jeder Zyklus benötigt, um den antiproliferativen Effekt im Endometrium zu erzeugen, um das Risikos an Brustkrebs an einem Minimum zu halten, das sich durch Progesteron ergibt. Darüber hinaus sind niedrige Serumgehalte an Progesteron aufgrund von CNS-Depression und anderen möglichen Nebeneffekten bevorzugt. Bei Verwendung eines langsam freisetzenden bioadhäsiven Polymers mit einer relativ geringen Menge an Progesteron, um Progesteron in der Vagina abzugeben, wurde ein überraschendes Ergebnis gefunden, daß ein vollständig sekretorisches Endometrium bei einem geringen Serumgehalt an Progesteron bei Konzentrationen auftritt, die das Risiko an Brustkrebs und anderen mit Progesteron verbundenen Nebenwirkungen minimieren. Solch ein Verfahren ist damit für die zielgerichtete Abgabe von Progesteron bestimmt.
Die sekretorische Phasentransformation des Endometriums nach der Verabreichung von Progesteron wird als ein Indikator verwendet, daß die therapeutischen Wirkungen des Progesterons im Endometrium erzielt wurden. Bei Verwendung der vorliegenden Erfindung kann man diese sekretorische Transformation in dem Endometrium mit vaginal verabreichtem Progesteron erreichen, indem geringe zirkulierende Serumkonzentrationen von etwa 1 ng/ml bis etwa 6 ng/ml und vorzugsweise etwa 1 bis 4 ng/ml und insbesondere bevorzugt etwa 1 bis 2 ng/ml aufrechterhalten werden. Der Stand der Technik, einschließlich die Vaginalzäpfchen, benötigen zirkulierende Progesterongehalte, die sehr viel höher bei etwa 10 bis 12 ng/ml liegen, um dieselben Änderungen zu bewirken. Die "normalen" physiologischen Serumprogesteronkonzentration der Lutealphase müssen Serumgehalte von wenigstens 7 ng/ml erreichen, um sekretorische Transformation des Endometriums zu erzeugen, was die physiologische Konzentration war, für die angenommen wurde, daß sie benötigt wird, um eine sekretorische Transformation des Endometriums zu erreichen.
Daß die Ergebnisse der endometrialen Biopsien nach der Anwendung der vorliegenden Erfindung sekretorische Phasentransformation über die Erwartung hinausgeht, die für solche Progesterongehalte herangezogen wurde, spricht für eine Uterusselektivität des transvaginalen Wegs der Verabreichung. Durch dies wird gefordert, daß ein Teil des Progesterons, der transvaginal verabreicht wurde, durch den Uterus hindurchgeht, bevor er die allgemeine Zirkulation erreicht. Der genaue Mechanismus dieses "ersten Uterusdurchgangs"-Effekts ist noch nicht vollständig verstanden. Drei Hypothesen können zur Erklärung der Daten, die den ersten Uterusdurchgangseffekt rechtfertigen, vorgetragen werden: (1) transvaginal verabreichtes Progesteron kann den Uterus durch das örtliche Zirkulationssystem passieren, (2) es kann eine direkte Diffusion von Progesteron durch den Uterus geben oder (3) Progesteron kann den Uterus durch die Lymphgefäße erreichen. Diese letztere Hypothese wird durch die etablierte Kenntnis gestützt, daß Vaginalkrebs im oberen Drittel des Uterus dazu neigt, dem Uteruslymphkanal folgend zu dissimilieren. Gemäß der zweiten Hypothese könnte Progesteron passiv zwischen den Zellen diffundieren und den Uterus durch Annäherung zu erreichen. Nimmt man die Ergebnisse, die bei Verwendung der vorliegenden Erfindung erzielt wurden, kann man das Endometrium erreichen und dadurch die Vergeudung von Progesteron, zirkulatorischen Gehalten an Progesteron und begleitenden Nebenwirkungen minimieren.
Die vorliegende Erfindung kommt dem Ideal der Minimierung des Krebsrisikos, das mit HRT verbunden ist, näher. Die Konzentration an Progesteron, die dem Körper durch die vorliegende Erfindung zugeführt wird, ist ausreichend, um die mitotische Rate in der terminalen lobulären Durchgangseinheit zu erhöhen, indem eine positive Wirkung auf das Endometrium bereitgestellt wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß, wenn Dosierungen von 10 mg bis 200 mg Progesteron für die Verhütung von endometrialem Krebs menopausalen Frauen, die HRT erhalten, gegeben werden, die koronare gefäßerweiternde Wirkung des Östrogen nicht umgekehrt wird.
Zusätzlich zeigt die vorliegende Erfindung, daß die Kombination von Östrogen- /Progesteronpflastern nicht verwendet werden muß, und daß empfängnisverhütende Mittel mit HRT kombiniert verwendet werden können. Diese Behandlungsvorschriften setzen die Brust mit einer täglichen Stimulation durch eine Kombination von hohen Konzentrationen an Östrogen und Progesteron aus.
Um die gewünschten Serumgehalte von 1 bis 6 ng/ml Progesteron über einen kontinuierlichen Zeitraum von etwa achtundvierzig Stunden zu erreichen, während endometriale sekretorische Transformation erreicht wird, sollten 10 bis 200 mg Progesteron der Vagina gemäß der vorliegenden Erfindung jeden zweiten Tag für zwölf Tage (sechs Dosen) in einem Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, welches in der Vagina auf täglicher Basis 10 bis 12 Gewichtsprozent des wirklich eingeführten Progesterons freisetzt. Die Menge des Progesterons in dem Arneimittelabgabesystem, die notwendigerweise in die Vagina abgegeben wird, um den gewünschten Serumgehalt an Progesteron zu erreichen, variiert in Abhängigkeit von den physiologischen Bedingungen des Patienten und der Freisetzungsrate des Polymers, das in dem Arzneimittelabgabesystem verwendet wird. Wenn außerdem tägliche oder häufigere Dosierungen des Progesterons gewünscht sind, kann die Menge an Progesteron, die in jeder Dosierung abgegeben wird, erniedrigt werden.
Die Progesterongehalte im Serum werden durch die vorliegende Erfindung innerhalb eines sehr engen Bereichs, d. h. 1 bis 6 ng/ml, aufrechterhalten und schwanken nicht nach jeder Dosis, wie bei jenen, die vorher bekannt waren. Während die endometrialen Konzentrationen an Progesteron nicht sofort kalkulierbar sind, scheint es außerdem, daß ein Effekt eines stationären Zustands im Endometrium vorkommt, weil die sekretorische Phasentransformation für die Dauer der Behandlung anhält.
45 mg Progesteron, die gemäß der vorliegenden Erfindung jeden zweiten Tag vaginal verabreicht werden, erzeugen eine kaum meßbare Serumkonzentration von 1 bis 3 ng/ml, während sie eine sekretorische Transformation hervorrufen.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß dieser Gehalt an Progesteron bei Verabreichung über zwölf Tage die proliferativen Wirkungen von Östrogen im Endometrium inhibieren. Eine Dosis von 90 oder 180 mg Progesteron, die gemäß der vorliegenden Erfindung jeden zweiten Tag gegeben werden, erzeugen eine Serumkonzentration von annähernd 4 bis 6 ng/ml, während erneut die antimitotische und sekretorischen transformatorischen Wirkungen im Endometrium bereitgestellt werden. Diese größeren Dosen werden bei Frauen benötigt, die sich einem in vitro-Fertilistionsverfahren (IVF) unterziehen. Bei IVF muß das Endometrium für die Entwicklung des Eis rezeptiv sein, dies basiert ausschließlich auf endogenen Hormonen, die mit Estradiol (E&sub2;) und den Behandlungsvorschriften für Progesteronersetzung vervollständigt werden können. Solch ein geringer Serumgehalt an Progesteron sollte die Verhinderung der Nebenwirkungen von Progesteron unterstützen, z. B. CNS-Depression und das Risiko von Brustkrebs während IVF.
Das Arzneimittelabgabesystem der vorliegenden Erfindung ist in dem US-Patent Nr. 4,615,697 von Robinson (im folgenden als "das '697-Patent" bezeichnet) beschrieben. Dieses bioadhäsive polymere System hat den Vorteil, daß es in der Vagina über einen relativ langen Zeitraum, d. h. 48 bis 72 Stunden, gehalten werden kann, wohingegen sich die meisten Arzneimittelabgabesysteme von den Wänden der Vagina in weniger als vier Stunden ablösen. Das Polymer hält das Progesteron fest und setzt es langsam über die Zeit frei. Das Arzneimittelabgabesystem ist für direkten Kontakt mit dem vaginalen Epithelium ausgestattet, was die direkte Abgabe an das Zielorgan ermöglicht, wie oben diskutiert wurde. Das Abgabesystem gibt überraschenderweise genug Progesteron an das Endometrium ab, während solch geringe Zirkulationsgehalte aufrechterhalten werden, womit ein zielgerichtetes Verfahren der Progesteronabgabe bereitgestellt wird.
Die Polymere des '697-Patents sind quervernetzte Polymere, wobei wenigstens achtzig Prozent des Monomers, aus dem sich das Polymer zusammensetzt, wenigstens eine Carboxylfunktionalität enthalten. Ein bevorzugtes Polymer für die Verwendung hierin, ist Polycarbophil U. S. P., das kommerziell von B. F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, OH unter dem Handelsnamen NOVEON®-AA1 vertrieben wird. Diese Polymere sollten nicht in ihrer Salzform verwendet werden, weil dies ihre bioadhäsive Kapazität erniedrigt. Die quervernetzenden Mittel sollten in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 6,0 Gewichtsprozent des Polymers, wobei etwa 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent bevorzugt sind, vorhanden sein. Geeignete quervernetzende Mittel schließen Divenylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4- Dihydroxy-1,5-hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien und ähnliche Mittel ein. Zusätzlich sollten die Zusatzmittel, die in dem '697-Patent angegeben werden, mit dem quervernetzten Polymer für eine maximale Wirkung des Arzneimittelabgabesystem und für die Bequemlichkeit des Patienten einbezogen werden. Solche Zusatzmittel schließen Schmiermittel, Weichmacher, Bindemittel, Trägermittel, Färbemittel, geschmacks- und/oder geruchskontrollierende Mittel, viskositätskontrollierende Mittel und ähnliche Mittel ein.
Die Polymere, die in dem '697-Patent beschrieben sind, können eingestellt werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Progesterons zu kontrollieren, z. B. durch Variieren der Menge an quervernetzendem Mittel. Im allgemeinen ist die Freisetzungsgeschwindigkeit erster Ordnung in Bezug auf die Menge an Arzneimittel im Polymer, so daß die Freisetzungsgeschwindigkeit so eingestellt werden sollte, um eine geeignete Menge an Progesteron mit der Kenntnis abzugeben, daß das Polymer für etwa 48 Stunden an Ort und Stelle bleibt. Es wurde festgestellt, daß annähernd 10% bis 12% der Menge des Progesterons in dem Arzneimittelabgabesystem tatsächlich aus dem Polymer darin während eines Zeitraums von vierundzwanzig Stunden freigesetzt wird.
Das Arzneimittelabgabesystem mit dem Arzneimittel darin kann in die Vagina auf eine Vielzahl von Wegen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, eingeführt werden, z. B. durch Kolben, Dusche und manuell. Ein bevorzugtes Verfahren zur Abgabe ist es, die Vorrichtungen, die in dem U.S.-Design-Patent D 345 211 beschrieben sind, zu verwenden. Diese Vorrichtungen sind längliche hohle Behälter mit einem Ende, das geöffnet werden kann, und dem anderen Ende, das das meiste Arzneimittel enthält, das abgegeben werden soll, und zusammengepreßt werden können. Solche Vorrichtungen ermöglichen Vormessungen der Mengen an Polymer und Arzneimittel, die abgegeben werden sollen, in einem dichten Behälter, der relativ leicht von Frauen verwendet werden kann. Diese Behälter halten außerdem das Arzneimittel und das Polymer bis zur Verwendung in einer sterilen Umgebung. Bei Verwendung sind die Behälter geöffnet und das offene Ende wird in die Vagina eingeführt, während das andere Ende zusammengepreßt wird, um den Inhalt des Behälters in die Vagina auszustoßen.

Beispiel

Achtzehn junge Frauen, die frühzeitig ovarielle Funktion verloren und künftige Kandidatinnen für in vitro-Fertilisation mit Eispende sind, meldeten sich freiwillig für eine Untersuchung. Die ausgezeichneten Schwangerschaftsraten, die allgemein über Eispende berichtet wurden, führten zu der Verwendung von Östrogen- und Progesteronersatzzyklen als Untersuchungsmodell zur Analyse der hormonellen Kontrolle von endometrialer Empfänglichkeit. In vorherigen Untersuchungen wurde gezeigt, daß merkbare Abnahmen oder Anstiege in lutealen Estradiolkonzentrationen fehlen, um die endometriale Morphologie zur Zeit der Embryoimplantation (Tag 20) oder in der späten Lutealphase (Tag 24) zu beeinträchtigen, so daß die Progesterongehalte wahrscheinlich das wichtige zu variierende Hormon sind. Bei allen Patientinnen dieser Untersuchung wurde mit einem Grundlinienultraschall und hormonellen Profil (geringes E&sub2; (Estradiol) und hohes Follikel stimulierendes Hormon (FSH-Gehalte)) dokumentiert, daß das ovarielle Ausbleiben vollständig war. Nachdem sie intensiv über die geplante Studie informiert wurden, wurden die Patientinnen aufgenommen und erhielten transdermales E&sub2; in Dosen, die von 0,1 bis 0,4 mg variierten, wobei ein oder mehrere transdermale(s) System(e) (EstradermTM TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Paris, Frankreich), die jedes 0,1 mg E&sub2; pro Tag abgeben, verwendet wurden. Am Tag 15, nachdem sie 14 Tage mit E&sub2; sensibilisiert wurden, wurden die Patientinnen in einem klinischen Forschungszentrum aufgenommen. Beginnend am Morgen des Tages 15, wurden die Patientinnen zufällig ausgewählt, um eine der drei Progesterondosen zu erhalten. Progesteron wurde vaginal unter Verwendung eines zeitlichen Freisetzungssystems, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, das zusam mengesetzt war aus 12,9 Gewichtsprozent Glycerin, 4,2 Gewichtsprozent Mineralöl, 1 Gewichtsprozent gehärtetes Palmölglycerid, 0,08 Gewichtsprozent Sorbinsäure, 0,18 Gewichtsprozent Methylparaben, 1 Gewichtsprozent CARBOPOL 934P (erhältlich von B. F. Goodrich), 2 Gewichtsprozent Polycarbophil, entweder 4 oder 8 Gewichtsprozent Progesteron und den restlichen Teil Wasser. 45, 90 und 180 mg Dosen an Progesteron wurden verabreicht, wobei bei der 45 mg Dosis die 4-gewichtsprozentige Zusammensetzung verwendet wurde und bei der 90 mg und 180 mg Dosis die 8-gewichtsprozentige Zusammensetzung verwendet wurde. Um zum Beispiel eine Dosis von 45 mg Progesteron abzugeben, wurden 1,125 g der 4-gewichtsprozentigen Progesteronzusammensetzung verwendet. Die drei Dosen Progesteron wurden zufällig und blind jeweils 3 Gruppen mit 6 Patientinnen gegeben. Diese Dosen wurden um 11 Uhr am Tag 15 und jeden zweiten Tag bis zum Tag 25 (insgesamt 6 Applikationen) verabreicht. Während des 6-tägigen Klinikaufenthalts wurde den Patientinnen serienmäßig alle 6 Stunden Blutproben für hormonelle Bestimmungen (E&sub2;, Estron, LH (Luteinisierungshormon), FSH und Progesteron) entnommen. Sie wurden täglich einem transvaginalem Ultraschall, bei dem eine Sonde mit einer hohen Auflösung (ATL-HDI, 5-9 MHz) verwendet wurde, unterzogen. Eine 15-minütige Sequenz des endometrialen Ultraschallscans wurde auf dem S-VHS-System für spätere Offlinebildanalyse unter Verwendung eines geeigneten Computersystems aufgezeichnet.
Die 18 Patientinnen, die an dieser Untersuchung teilnahmen, zeigten eine endometriale Biopsie am Tag 24 (6 Patientinnen pro Progesterondosierungsgruppe). Neben den seriellen Blutproben, die während der 6 Tage, die sie in der Klinik waren, entnommen wurden, wurden von allen Patientinnen Blutproben zweimal die Woche, während sie die Behandlung erhielten, genommen.
Die endometriale Biopsien, die von den 18 Patientinnen am Tag 24 erhalten wurden, zeigten vollständige sekretorische Änderungen des endometrialen Stromas, mit Ausnahme der zwei Patientinnen, die Anzeichen offenbarten, die im allgemeinen zur Zeit der Menstruation (menstruales Endometrium) gesehen werden. Bei diesen zwei Patientinnen, wurden einige Grade an sekretorischen Änderung im endometrialen Stroma bemerkt. Diese 2 Patientinnen wurden mit Dosen von 180 beziehungsweise 90 mg behandelt. Die sekretorischen Änderungen im endometrialen Stroma, die bei den anderen 16 Patientinnen beobachtet wurde, zeigten vollständige Prädecidualisation. Echographische Daten bestätigten die Angemessenheit der E&sub2;-Sensibilisierung durch Anzeigen individueller Werte der endometrialen Dicke, die zwischen 5 und 12 mm enthalten waren. Plasmaprogesterongehalte, die während der ersten 6 Tage der Progesterontherapie beobachtet wurden, sind den Fig. 1 bis 3 gezeigt, von der jede Figur, die mit 45, 90 beziehungsweise 180 mg dosierten Frauen repräsentiert. Die sich ergebenden medianen Serumprogesterongehalte wurden in ng/ml, wobei die schattierte Fläche eine 95 % Vertrauensgrenze darstellt, gegen die Tage der Progesterontherapie aufgetragen. Wie gezeigt ist, scheinen die Progesterongehalte, die durch die zwei größeren Dosen (90 und 180 mg) erreicht wurden, ähnlich zu sein, sie liegen zwischen 2 bis 8 ng/ml. Auf der anderen Seite sind die Plasmaprogesterongehalte, die mit einer jeden zweiten Tag stattfindenden Applikation einer 45 mg Dosis erzielt wurden, geringer, indem sie zwischen 1 bis 3 ng/ml liegen. Anhand dieser Daten ist es bemerkenswert, daß eine vollständige sekretorische Transformation bei all den Patientinnen beobachtet werden konnte, die die 45 mg Dosis erhielten. Sowohl aus den Daten, die in der Literatur beschrieben sind, als auch aus den Erfahrungen der Forscher, die dieses Experiment durchführten, hätte vorhergesehen werden können, daß diese niedrigeren Plasmaprogesterongehalte zu bemerkbaren ungewöhnlichen endometrialen Biopsien am Tag 24 hätten führen können.

Claims

1. Verwendung eines quervernetzten Polycarboxylpolyemers und Progesteron für die Herstellung eines Medikaments, das geeignet ist, einen Serumgehalt an Progesteron von 1,0 bis 6,0 ng/ml aufrechtzuerhalten, wenn es vaginal zur Behandlung oder zur Verhütung einer klinischen Krankheiten, die mit Progesteron bei einem weiblichen Patienten behandelbar ist, gegeben wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die klinische Krankheit Lutealphasenmangel, disfunktionale Uterusblutung, Endometriose, endometriales Karzinom, gutartige Brusterkrankung, Präeklampsie, Fehlgeburt und endometriale Hyperplasie bei der Östrogen-Ersatz-Therapie ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die klinische Krankheit eine Erkrankung des Endometriums ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Förderung von sekretorischer Transformation des Endometriums.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform vorliegt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das Arzneimittel 10 bis 200 Milligramm Progesteron enthält.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Polymer Polycarbophil ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der der Serumgehalt an Progesteron 1 bis 4 ng/ml beträgt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die Vagina mit Estradiol stimuliert wurde.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Arzneimittelabgabesystem zusätzlich wenigstens ein Zusatzmittel enthält.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Polymer mit 0,1 bis 0,6 Gewichtsprozent des Polymers mit einem quervernetzenden Mittel quervernetzt ist.