DE69125855T2 - Therapeutisch wirksame, örtliche anwendung von st1435 - Google Patents

Description

Allgemeiner Stand der Technik
• Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur transdermalen Anwendung des Progestin-Analogs ST1435 auf der Haut (nachstehend "örtliche Anwendung"), die therapeutisch wirksame Serumwerte von 5S1435 erzielen kann.
• Die örtliche Zuführung konzeptionsverhütender Steroide hat gegenüber einigen heutigen, allgemein zugänglichen konzeptionsverhütenden Dosierungsformen potentielle Vorteile. Diese Vorteile umfassen: eine bequeme Anwendung und Entfernung durch den Benutzer, die Vermeidung des Metabolismus beim ersten Durchlaufen der Leber und die Vermeidung der Inkompatibilität mit dem Magen-Darm-Trakt, eine geregelte Langzeitwirkung der konzeptionsverhütenden Medikamente, die Aufrechterhaltung eines konstanten Plasmawerts des Medikamentes (der Medikamente), der zu einer besseren Wirksamkeit führt, und eine weniger häufige Dosierung im Vergleich mit der täglichen oralen Konzeptionsverhütung.
• In den letzten Jahren wurden die Vorteile der örtlichen Verabreichung von Steroiden allgemein erkannt. Östradiol wird in kommerziellen Präparaten für die Linderung von nach den Wechseljahren auftretenden Symptomen routinemäßig verwendet. Whitehead et al., "Endometrial Responses to Transdermal Estradiol in Postmenopausal Women", Am. J. Obstet. Gynecol., 152:1079-1084 (1985). Es wurde auch gezeigt, daß transdermal verabreichtes Testosteron bei der Langzeitbehandlung von weiblichem Hypogonadismus wirksam ist. Ahmed et al., "Transdermal Testosterone Therapy in the Treatment of Male Hypogonadism", J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:546-551 (1988).
• Bekannte örtliche Anwendungen von Hormonen bestehen aus Hormon, das in einem der verschiedenen flüssigen, halbfesten oder festen Träger gelöst oder suspendiert ist. Flüssige und halbfeste Träger wurden bisher für die therapeutische, jedoch nicht für die konzeptionsverhütende Verabreichung von Hormonen verwendet. Diese Träger umfassen Gele, Cremes, Salben und Spülungen, in denen das Hormon zumindest teillöslich ist, sie sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Hormon sollte im Träger zumindest teilweise löslich sein, damit die Zuführung erleichtert wird. Feste, Hormone enthaltende Träger, stehen zur Verfügung, z.B. das "Pflaster", das in US Patent Nr. 4 818 540 von Chien et al., beschrieben ist, das am 4. April 1989 veröffentlicht wurde. Diese transdermale Vorrichtung besteht aus folgenden Elementen: eine Verstärkungsschicht, die für das Hormon im wesentlichen undurchlässig ist, eine Polymermatrix- Scheibenschicht, in der das Hormon dispergiert ist, und eine Klebstoffschicht, die die Vorrichtung an der Haut befestigt und ermöglicht, daß das Hormon transdermal absorbiert wird. Siehe auch US Patent 4 834 078 (Nuwayser).
• Der Hautverschluß stellt einen ernsthaften Nachteil bei der Verwendung transdermaler Pflaster dar. Der Verschluß tritt auf, wenn die Haut blockiert ist, so daß das Durchdringen von Gasen oder Feuchtigkeit durch die Haut verhindert wird.
• Der kurzzeitige Hautverschluß (wenige Tage) ist nicht schädlich und kann bei einigen transdermalen Anwendungen hilfreich sein. Lange Zeit verschlossene Haut (d.h. mehr als einige Tage) wird jedoch "ausgelaugt", d.h. die Haut wird rissig und für Infektionen, insbesondere Pilzinfektionen, empfänglich. Es wäre vorteilhaft, wenn ein System für die Zuführung eines Medikamentes gefunden werden würde, das ein Progestin-Steroid ohne Hautverschluß transdermal zuführen könnte, d.h., daß es durch die Haut diffundiert, damit pharmazeutisch oder konzeptionsverhütend wirksame Serumwerte erreicht werden.
• Viele Hormone, besonders Progesteron, sind der transdermalen Verabreichung nicht zugänglich, dies beruht darauf, daß aufgrund der geringen Durchdringung der Haut hohe Steroiddosierungen erforderlich sind, damit angemessene Blutwerte aufrechterhalten werden. Sitruk-Ware et al., "Treatment of Benign Breast Diseases by Progesterone Applied Topically", in: Percutaneous Absorption of Steroids, Mauvais-Jarvis, et al., Herausg. London, England: Academic Press, Seiten 219-229 (1980). Die Wirkung von natürlichem Progesteron nimmt deshalb weiter ab, weil es in der Haut durch 5-α-Reduktase in 5-α-Dihydroprogesteron umgewandelt wird. Mauvais-Jarvis et al., "In vivo Studies on Progesterone Metabolism by Human Skin", J. Clin Endrocrinol Metab., 29:1580-1585 (1969).
Zusammenfassung der Erfindung
• Es wurde nunmehr festgestellt, daß im Gegensatz zu natürlichem Progesteron örtlich angewendetes synthetisches Progestin ST1435 durch die Haut diffundiert, wodurch pharmazeutisch oder konzeptionsverhütend wirksame Serumwerte erzielt werden. Dies ist unerwartet, da ST1435 Progesteron ähnlich ist, indem es durch den Metabolismus beim ersten Durchlaufen der Leber abgebaut wird, und deshalb zu erwarten war, daß es in der Haut durch 5α-Reduktase enzymatisch abgebaut wird. Die örtliche Anwendung von ST1435 ist somit für die Konzeptionsverhütung und viele andere Indikationen geeignet, bei denen ST1435 eine wirksame Hormonbehandlung darstellt. Wie in den nachstehend aufgeführten Beispielen gezeigt, kann ST1435 außerdem in therapeutisch wirksamen Mengen transdermal zugeführt werden, ohne daß ein Hautverschluß auftritt. Die Konzentration von ST1435 im Serum bleibt 24 Stunden nach der Anwendung hoch, dies spiegelt die Langzeitwirkung des Steroids durch die Haut wider. Die Erfindung stellt eine Vorrichtung für die transdermale Zuführung bereit, die der Benutzer trägt und die eine örtliche Formulierung von ST1435 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, so daß es durch die Haut diffundiert, wodurch pharmazeutisch oder konzeptionsverhütend wirksame Serumwerte, insbesondere mindestens 50 pmol/l, erreicht werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
• Fig. 1 (A und B) sind Schnittansichten der Systeme für die transdermale Zuführung von ST1435.
• Fig. 2 (A und B) sind grafische Darstellungen, die die Freisetzungsraten von ST1435 in vitro aus einer transdermalen Scheibe und einem Band zeigen.
• Fig. 3 ist eine Schnittansicht eines Armbandes für die transdermale Medikamentenzuführung für ST1435.
• Fig. 4 ist eine grafische Darstellung, die die Freisetzungsraten für ST1435 in vitro aus dem Armband für die transdermale Zuführung vor der Verwendung und nach zwei, drei ünd vier Anwendungszyklen zeigt.
• Fig. 5 (A-D) sind grafische Darstellungen, die die inkretorischen Profile vor und nach der Behandlung mit dem transdermalen Armband zeigen, das ST1435 freisetzt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Es wurde nunmehr festgestellt, daß im Gegensatz zu natürlichem Progesteron, das aufgrund des langsamen Eindringens und des schnellen Metabolismus relativ ineffektiv ist, wenn es örtlich angewendet wird, geringe Werte von synthetischem Progestin ST1435 örtlich verabreicht werden können, um therapeutisch wirksame, konzeptionsverhütende Werte des Hormons zu erreichen. Bei der Prüfung subdermaler Implantate wurde die effektive Konzentration von ST1435, damit es als Kontrazeptivum wirkt, bei Serumwerten zwischen 50-100 pg/ml erreicht, dies entspricht 139-278 pmol/l. Lahteenmaki et al., "Pituitary and Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing a Progestin ST1435", Contraception, 25:299-306 (1982).
• Das synthetische Progestin ST1435 wurde hauptsächlich für konzeptionsverhütende Zwecke eingesetzt. Coutinho, et al., "Fertility Control with Subdermal Silastic Capsules Containing a New Progestin (ST1435)", Int. J. Fertil., 21:103-108 (1976); und Lahteenmaki et al., "Contraception with Subcutaneous Capsules Containing ST1435. Pituitary and Ovarian Function and Plasma Levels of ST1435", Contraception, 23:63-75 (1981). ST1435 ist mit Progesteron außerdem dadurch vergleichbar, daß es eine relativ starke Bindungsaffinität für endometrane Human-Progesteron-Rezeptoren zeigt. Außerdem wurden bei ST1435 keine Nebenwirkungen gefunden. Lahteenmaki et al., "Contraceptive Action of a Synthetic Progestin, ST1435, Thesis, University of Helsinki, Helsinki, Finnland, S. 35-36 (1986).
• ST1435 zeigt andere nichtkonzeptionsverhütende Anwendungen. ST1435 ist z.B. bei der Behandlung einer gutartigen Erkrankung der Brust wirksamer als natürliches Progesteron, da die empfohlene tägliche Dosis von Progesteron (durch Progestogel ) etwa das 50fache des Werts beträgt, der bei ST1435 für die Konzeptionsverhütung notwendig ist.
• Aufgrund des schnellen Metabolismus beim ersten Durchlaufen ist ST1435 wie natürliches Progesteron bei der oralen Verabreichung ineffektiv. Obwohl bereits gezeigt wurde, daß therapeutische Serumwerte durch parenterale Verabreichung aus subkutanen Implantaten oder vaginalen Ringen erreicht werden können, gibt es keinen Hinweis darauf, daß ST1435 wirksam sein könnte, wenn es transdermal verabreicht wird; Lahteenmaki, "Intestinal Absorption of ST1435 in Rats", Contraception, 30:143-151 (1984). Tatsächlich war zu erwarten, daß ST1435 wie Progesteron in der Haut durch 5-α-Reduktase abgebaut wird.
• Es wurde nunmehr gezeigt, daß örtlich angewendetes ST1435 bereits 2 Stunden nach der ersten Anwendung durch die Haut absorbiert wird. Es wurde auch festgestellt, daß die örtliche Anwendung von 1,5 bis 3,5 mg ST1435 pro Tag die Ovulation wirksam hemmt.
• Bei der transdermalen Verabreichung von ST1435 durch eine transdermale Vorrichtung ist jede pharmazeutisch verträgliche Vorrichtung für die erfindungsgemäße Anwendung geeignet, vorausgesetzt, daß aus der Vorrichtung therapeutisch wirksame Mengen von ST1435 zugeführt werden können. Geeignete transdermale Vorrichtungen umfassen Bänder, Scheiben, Armbänder und Klebepflaster, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Besonders bevorzugt sind transdermale Vorrichtungen, die Gegenstand der US-Anmeldung 07/532 216 dieses Anmelders sind, die am 1. Juni 1990 eingereicht wurde und durch die Einreichung der PCT Anmeldung WO91/18572 öffentlich zugänglich ist.
• Überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, daß transdermale Vorrichtungen mit einer Freisetzungsrate in vitro von bis zu 1 mg ST1435 pro Tag unzureichend sind, um die Ovulation zu unterdrücken, wohingegen jene mit einer Freisetzungsrate von etwa 1,5 bis 3,5 mg ST1435 pro Tag die Ovulation wirksam hemmten.
• Transdermale Vorrichtungen, die ST1435 enthalten, können auch andere Hormone, wie Östrogene, für die Behandlung verschiedener gynäkologischer Probleme und/oder als Kontrazeptivum enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, schränken sie jedoch nicht ein.
Beispiel 1
• Bei zwei transdermalen Vorrichtungen (d.h. unter der Verwendung fester Träger) wurde die transdermale Zuführung von ST1435 untersucht. Die erste war eine Scheibe mit einem Durchmesser von etwa 3 cm und einer Medikamentenbeladung in der Medikament-Polymer-Matrix von 25%, und die zweite war ein Band, das in der Medikament-Polymer-Matrix ebenfalls eine Medikamentenbeladung von 25% aufwies. Fig. 1 zeigt Querschnitte dieser beiden Systeme für die transdermale Zuführung von ST1435, die jeweils eine für Medikament undurchlässige Schicht (1) und eine Medikament-Polymer-Matrix (2) enthielten. Die Bänder enthielten auch eine geschwindigkeitsbegrenzende Membran (3). Diese Vorrichtungen enthielten keine Verstärker oder Alkohol. Auf den Medikament-Polymer-Matrizes (2) gab es keine Klebstoffschichten. Klebstoff wurde nur auf den Rückseiten der für Medikament undurchlässigen Schichten (1) verwendet, so daß die Vorrichtungen auf der Rückseite eines geeigneten Gegenstandes, wie einer Armbanduhr oder einem Armband, angebracht werden konnten. Die Elemente herkömmlicher transdermaler Vorrichtungen, die für Hautreizung verantwortlich sind, d.h. Verstärker, Alkohole und Klebstoffe, fehlten entweder oder waren so angeordnet, daß sie keinen Hautkontakt hatten.
• Untersuchungen der Freisetzungsrate in vitro mit der oben beschriebenen Scheibe oder dem oben beschriebenen Band zeigten, daß die Scheibe nach dem ersten plötzlichen Auftreten etwa 40 Tage lang ungefähr 0,8 mg ST1435 pro Tag und bei 85 Tagen etwas weniger freisetzt. Bei der Prüfung in vitro ergab das Band eine erste Freisetzungsrate von etwa 1 mg ST1435 pro Tag, diese nahm bei 90 Tagen langsam auf etwa 0,8 mg pro Tag ab. Diese Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt.
• Das Band wurde bei 2 Freiwilligen einen Zyklus lang getestet. Eine Ovulationshemmung erfolgte nicht, da die Progesteron-Plasmawerte nicht bis zu anovulatorischen Werten unterdrückt wurden, die Scheibe wurde folglich nicht klinisch getestet. Die Ovulationshemmung wird angenommen, wenn es in der erwarteten lutealen Phase bei Progesteron keinen Anstieg gibt. Die Progesteron-Plasmawerte wurden laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) durch RIA gemessen, "The WH Programme for the Standardization and Quality Control of Radioimmunoassay of Hormones in Reproductive Physiology", Horm. Res. (1978) 9:440-449.
Beispiel 2
• Es wurde eine dritte Vorrichtung für die transdermale Zuführung hergestellt, die eine für Medikament undurchlässige Schicht (1) und eine geschwindigkeitsbegrenzende Membran (3) umfaßt, die zwischen zwei Schichten aus Medikament-Polymer-Matrizes (2) mit unterschiedlicher Dicke angeordnet war. Fig. 3 zeigt einen Querschnitt dieser Vorrichtung. Sie enthielt keine Verstärkung oder Alkohol und keinen Klebstoff auf der das Medikament freisetzenden Oberfläche.
• Die dritte Vorrichtung wurde wie folgt hergestellt: 1402,5 mg Medical Grade Elastomer 382 wurden mit 467,5 mg ST1435 gemischt. Obwohl das Elastomer 382 nicht mehr im Handel verfügbar ist, ist das Polymer MDF4-4210, ein wärmevernetzbares, mit Platin katalysiertes System, ein geeigneter Ersatz dafür. Vier Tropfen Katalysator (Zinn(II)-octoat, Katalysator M von Dow Corning Corp.) wurden in Übereinstimmung mit den Instruktionen des Herstellers zugesetzt. Zwei getrennte Medikament-Polymer-Matrixschichten (2) mit unterschiedlicher Dicke wurden durch Polymerisation hergestellt, die in einer Form mit 2 cm x 7,5 cm x 0,1 cm durchgeführt wurde. Auf die Außenoberfläche der Vorrichtung wurde als für Medikament undurchlässige Schicht (1) eine dünne PTFE-Auskleidung ausgelegt, damit die Diffusion des Steroids in diese Richtung verhindert wird. Eine perforierte Dialysemembran wurde als geschwindigkeitsbegrenzende Membran (3) zwischen der inneren (dickeren) Medikament-Polymer-Matrixschicht (2) und der äußeren (dünneren) Medikament-Polymer-Matrixschicht (2) eingeschoben, damit die Diffusion des Steroids zur das Medikament freisetzenden Oberfläche verlangsamt wird.
• Vor der Verwendung wurde die dritte Vorrichtung 7 Tage in 600 ml Wasser bei 37ºC und kontinuierlichem Rühren inkubiert, damit eine Schätzung der Freisetzungsrate von ST1435 in vitro möglich wird.
• Die dritte Vorrichtung wurde bei 4 gesunden, normal menstruierenden Frauen, die durch sexuelle Abstinenz oder LUD (Fälle 13-02, 03-04, 31-01 und 40-01) geschützt waren, jeweils einen Zyklus auf einem Armband getestet. Die Freisetzungsrate von ST1435 in vitro aus dem Armband wurde vor der Verwendung und nach 2, 3 und 4 Anwendungszyklen bestimmt. Vor der Verwendüng gab das Armband etwa 2 bis 2,5 mg ST1435 pro Tag ab, nachdem ST1435 zum ersten mal plötzlich aufgetreten war. Nach 2 Anwendungszyklen lag die Freisetzungsrate zwischen 1,5 und 2,5 mg ST1435 pro Tag, nach 3 Anwendungszyklen betrug sie etwa 2,5 mg ST1435 pro Tag und nach 4 Anwendungszyklen betrug sie 1,5 mg ST1435 pro Tag. Fig. 4 zeigt die Freisetzungsraten von ST1435 in vitro aus der dritten Vorrichtung in Form des Armbands vor der Verwendung und nach 2, 3 und 4 Anwendungszyklen.
• Alle vier Freiwilligen beendeten die Untersuchung mit der dritten Vorrichtung. Die bei diesen Freiwilligen erhaltenen Endokrin-Profile sind in den Fig. 5A bis 5D gezeigt. Die Endokrin-Profile legen nahe, daß alle Personen während der Kontrolle, Vorbehandlungszyklus, ovulatorische Diagramme zeigten. Beim Behandlungszyklus stiegen die Oestron-Glukuronosid-Werte im Urin an, die Pregnandiol- Glukuronosid-Werte blieben jedoch gering. In drei Fällen (13-02, Fig. 5A, 03-04, Fig. 5B und 31-01, Fig. 5C) gab es im Behandlungszyklus keine LH-Peaks, wohingegen in einem Fall (40-01, Fig. 5D) am 8. Tag ein LH-Peak beobachtet wurde, dieser Peak war jedoch kleiner als der im Vorbehandlungszeitraum beobachtete. Die Progesteron-Werte wiesen in drei von vier Fällen auf anovulatorische Zyklen hin. Im Fall 13-02 zeigte eine Probe einen erhöhten Plasmawert, dieser wurde jedoch nicht von einem erhöhten Pregnandiol-Glukuronosid-Peak begleitet.
• Fig. 5 zeigt einen späten Progesteron-Peak im Behandlungszyklus, der nicht von erhöhten Pregnandiol-Glukuronosidoder LH-Peaks begleitet war. Fig. 9B zeigt gestiegene Plasmawarte von ST1435. Die Progesteron-Werte im Vorbehandlungszyklus weisen auf den Ovulationszyklus hin, wohingegen die Progesteron-Wert im Behandlungszyklus deutlich unterdrückt sind. Der Nachbehandlungszyklus war anovulatorisch. Fig. 5C zeigt die Profile der vor der Behandlung und nach der Behandlung, die die Ovulationszyklen angeben. Der Zyklus nach der Behandlung zeigte auch geänderte LH-Profile und gab an, daß die Ovulation im Behandlungszyklus unterdrückt war.
• Der Zyklus nach der Behandlung war im Fall 03-04 anovulatorisch, im Fall 31-01 war er länger als normal bei einem gestörten LH-Profil, im Falle 40-01 war er kürzer als normal. Die Blutungsdiagramme waren bei drei der behandelten Zyklen ungestört, wohingegen im Fall 31-01 die Blutungen am Tag 14 bzw. 19 durchbrachen.
• Die oben aufgeführten Werte zeigen, daß ST1435 nach der örtlichen Anwendung aus einer transdermalen Vorrichtung in fester Form therapeutisch wirksame Werte erreicht.

Claims (6)

1. Vorrichtung für die transdermale Zuführung, die vom Benutzer getragen wird und eine örtliche Formulierung von 16-Methylen-17α-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20- dion in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, so daß sie durch die Haut diffundiert, wodurch pharmazeutisch oder konzeptionsverhütend verträgliche Serumwerte erreicht werden.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger ein Feststoff ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der Feststoff ein Polymer ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Form eines Bandes, einer Scheibe, eines Pflasters oder Armbandes.

5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei 16-Methylen-17α-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20- dion in einer ausreichenden Menge in der Vorrichtung vorhanden ist, damit Serumkonzentrationen von mindestens 50 pmol/l erreicht werden.

6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die auch Östrogen enthält.