DE69120387T2

DE69120387T2 - Danazol enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Endometriosis

Info

Publication number: DE69120387T2
Application number: DE69120387T
Authority: DE
Inventors: Masao Igarashi
Original assignee: Individual
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1991-02-28
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-04-27
Also published as: JPH04273822A; DE69120387D1; EP0501056A1; CA2046533C; EP0501056B1; JPH0735335B2; AU626005B1; CA2046533A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel gegen Endometriose zur topischen Verabreichung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein therapeutisches Mittel gegen Endometriose zur parenteralen nicht-vaginalen Verabreichung, umfassend als aktive Komponente Danazol.

STAND DER TECHNIK:

Endometriose ist als Zustand definiert, in dem Endometrium-ähnliches Gewebe an Stellen ausserhalb der Uterushähle, insbesondere in der Beckenhöhle, gefunden wird, wie in Novak's Lehrbuch der Gynäkologie beschrieben. Die Endometriose der Beckenhöhle wird Endometriosis pelvicus genannt. Adenomyose des Uterus ist histologisch durch gutartige Invasion der uterinen Muskulatur (= Myometrium) durch die Endometriose gekennzeichnet. Sowohl bei der Endometriosis pelvicus als auch bei der Adenomyose tritt ektopisches Wachstum von endometrialem Gewebe auf. Aus diesem Grund wurde Adenomyose zeitweilig als Endometriosis interna bezeichnet, um sie von der Endometriosis externa oder Endometriosis pelvicus zu unterscheiden. Daher wird der Begriff "Endometriose" hierin so verwandt, dass er sowohl Endometriosis pelvicus als auch Adenomyose umfasst.
Aufgrund von Endometriosis pelvicus oder Adenomyosis uteri leidet eine steigende Zahl von Frauen an Unfruchtbarkeit oder Dysmenorrhoe.
Danazol ist als Mittel zur oralen Behandlung von Endometriosis pelvicus bekannt.
Danazol ist ein Mittel, umfassend 17α-Pregna-2,4-dien-20- yno[2,3-d]-isoxazol-17-ol, und man geht davon aus, dass Danazol als Inhibitor am vorderen Hypophyselappen (Stedman's Medical Dictionary) wirkt, die Hormonsekretion des Hypothalamus oder der Hypophyse oder der Eierstöcke nach oraler Verabreichung verhindert und so seine therapeutische Wirkung auf die Endometriose entfaltet. Daher wurde Danazol mit dem obigen Wirkmechanismus als systemisches therapeutisches Mittel zur oralen Verabreichung verwendet.
Therapeutische Mittel gegen Endometriose schliessen neben Danazol bekannte Mittel, wie Buserilin, einem Nasenspray, das auch als systemisches therapeutisches Mittel verwendet wird, ein.
In diesem Zusammenhang habe ich vormals die Verwendung von Danazol als topisches therapeutisches Mittel (JP-OS Nr. 221318/1989, US-PS 4 997 653 und Asia-Oceania Journal of Obstetrics and Gynaecology, Bd. 16, Nr. 1, März 1990, Seiten 1 bis 12) vorgeschlagen.
Insbesondere habe ich gefunden, dass, wenn Danazol topisch verabreicht wird (i) die intrauterine Verabreichung von Danazol einen deutlichen Effekt auf Adenomyose oder Endometriosis interna zeigt, wogegen die orale Verabreichung von Danazol im wesentlichen unwirksam war, (ii) die intravaginale Verabreichung nicht die Ovulation verhindert, und dass eine Frau, die einer topischen Behandlung mit Danazol unterzogen wird, schwanger sein kann, (iii) die topische Verabreichung von Danazol eine hohe Schwangerschaftsrate ermöglicht, die von derjenigen im Falle der oralen Verabreichung verschieden ist, (iv) die intravaginale Verabreichung von Danazol über längere Zeiträume erfolgreich die Wiederkehr der Endometriose, die oftmals bei Unterbrechung der oralen Verabreichung von Danazol auftritt, verhindert, und (v) keine Nebenwirkung, wie Gewichtszunahme, Mitesser, (vorübergehende) hepatitische Insuffizienz oder dergleichen bei der topischen Verabreichung von Danazol auftreten, die oftmals bei der oralen Verabreichung beobachtet wurden. Diese Erkenntnisse zeigen, dass die gegenwartige Theorie, nach der "die endocrinologische Funktion des Hypothalamus, der Hypophyse und der Eierstöcke vollständig inhibiert werden muss", damit Danazol gegen Endometriose wirkt, falsch ist.
Die Danazolzubereitung zur topischen Verabreichung nach meiner vorherigen Erfindung umfasst Danazol in einer Matrixgrundlage und, falls nötig, ein Mittel zur beschleunigten Freisetzung. Die spezifische Matrixgrundlage schliesst Vaginalringe und intrauterine Vorrichtungen ein.
Das heisst, die danazolhaltigen Vaginalringe sind insbesondere wirksam gegen Endometriosis pelvicus und die danazolhaltigen intrauterinen Vorrichtungen gegen Adenomyosis uten, d.h. Endometriosis interna. Wenn Danazol mit diesen Vorrichtungen topisch verabreicht wird, werden die Hypophysen- oder Ovarienhormone ohne Inhibierung normal sekretiert, wodurch sich Vorteile, wie etwa die Möglichkeit der Schwangerschaft während der Insertion der Vaginalringe oder nach Entfernen der intrauterinen Vorrichtung weniger Nebeneffekte usw. ergeben.
In diesem Zusammenhang wurde nachdem der Erfinder Danazolzubereitungen zur topischen Verabreichung beschrieben hat, von Fällen der intravaginalen Verabreichung von Danazol in einer wöchentlichen Dosis von 500 bis 600 mg berichtet [12. Endometriose Forschungstreffen, 23. bis 24. Januar 1991, Kyoto Grand Hotel (Abstracts, Seite 40)].
Obwohl die topische Verabreichung von Danazol, vorgeschlagen vom Erfinder, nützlich ist, bedarf es keiner besonderen Erläuterung, dass weitere Modifikationen für solch eine Verabreichung bevorzugt sind.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die weitere Verbesserung der Wirkstofform, der Dosierungsform und/oder der Wirksamkeit des Wirkstoffs bei der Behandlung von Endometriose durch parenterale nicht-vaginale Verabreichung von Danazol.
Das erfindungsgemässe therapeutische Mittel zur Behandlung von Endometriose ist ein Mittel zur parenteralen nicht- vaginalen Verabreichung an die Eierstöcke oder den Douglas-Raum, umfassend eine Lösung von 50 mg bis 20 g Danazol pro 100 ml eines pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels
Die vorliegende Erfindung ist vorteilhaft für ein Verfahren zur Behandlung von Endometriose.
Erfindungsgemäss ist es möglich, eine Endometriosepatientin (Endometriosis pelvicus und Adenomyose) zu heilen oder den Zustand durch topische Verabreichung einer niedrigen Dosis von Danazol zu verbessern (und die erfindungsgemässe Wirksamkeit ist genauso gut oder besser als die bei Verwendung des Vaginalrings). Weiterhin ist es möglich, dass eine Patientin selbst während der Behandlung mit Danazol schwanger wird.
Es wurde auch überraschend gefunden, dass die Dosis an Danazol, z.B. erfindungsgemäss etwa 5 mg, nur etwa 1/80 bis 1/100 der 400 bis 800 mg (Tagesdosis) der Dosis bei der oralen Therapie mit kommerziell erhältlichem Danazol beträgt. Eine Dosis von 5 mg pro Tag entspricht einer wöchentlichen Dosis von etwa 35 mg, d.h. eine recht geringe Dosis, selbst im Vergleich mit der vorgenannten topischen Dosis, die im Bereich von 500 bis 600 mg pro Woche liegt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Danazollösung zur topischen Anwendung bereit und die topische Anwendung der Danazollösung ist wirksam gegen Endometriosis pelvicus, die oftmals an Stellen wie dem Douglas-kaum und den Eierstöcken sowie gegen Adenomyose, die innerhalb des Myometriums entwickelt wird, ist.

Zubereitung der vaginalen nicht-parenteralen Verabreichung:

Zur nicht-vaginalen Verabreichung wird eine Lösung, umfassend Danazol, gelöst in einem Lösungsmittel, hergestellt, so dass die Zubereitung eine Danazolkonzentration im Bereich von 50 mg bis 20 g, bevorzugt 100 mg bis 10 g, besonders bevorzugt etwa 5 g pro 100 ml Lösungsmittel, enthält.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "zur nicht- vaginalen Verabreichung", dass die Zubereitung nicht so verabreicht wird, dass sie an die Vagina verabreicht wird und dort einige Zeit verbleibt, und insbesondere bedeutet dieser Ausdruck die Verabreichung der Zubereitung in die Uterushöhle oder die direkte Verabreichung der Zubereitung in die befallene Stelle durch Injektion (dies wird später im Detail beschrieben).
Das verwendete Lösungsmittel muss ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel sein. Daher sollte es ein Lösungsmittel sein, das dem menschlichen Körper nicht schadet und nur geringe Irritationen hervorruft, und es wird vorzugsweise nur langsam absorbiert. Darüber hinaus muss es ein Lösungsmittel sein, in dem Danazol gelöst werden kann, so dass eine Danazollösung mit einer vorbestimmten Konzentration erhalten wird. Beispiele für solche Lösungsmittel schliessen ölige Lipiodollösungen, die als Kontrastmedium bei Untersuchungen des Uterus und der Eierstöcke weitverbreitet sind, verdünnte wässrige Ethylalkohollösungen, Propylenglykol, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis 420, Glyzerin, usw. ein.

Endometriose:

Die Endometriose, gegen die das erfindungsgemässe Mittel gegen Endometriose wirkt, schliesst sowohl Endometriosis pelvicus als auch Adenomyose, wie oben beschrieben, ein.
Endometriosis pelvicus entwickelt sich oftmals an Stellen wie dem Douglas-Raum und den Eierstöcken, wie oben beschrieben.
Adenomyose entwickelt sich im Myometrium.
Die Zubereitung zur parenteralen nicht-vaginalen Verabreichung wird parenteral und nicht-vaginal in einer Menge von 10 bis 20 ml injiziert, so dass die Menge an Danazol im Bereich von 100 bis 200 mg bei 1 bis 4 Injektionen pro Monat liegt.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "parenteral und nicht-vaginal verabreicht" insbesondere ein Verfahren zur Injektion der Zubereitung durch den Gebärmutterhals, ein Verfahren zur Injektion der Zubereitung in die befallenen Stellen nach Laparotomie oder mit einem Laparoskop, ein Verfahren zur Injektion der Zubereitung durch Einstechen einer Spritze durch das hintere Scheidengewölbe durch die Vagina in die befallene Stelle, ein Verfahren zur Injektion der Zubereitung in das Myometrium mit einer Spritze und dergleichen.
Parenteral und nicht-vaginal in die Uterushöhle injiziertes Danazol gelangt in das Adenomyosis uteri- Gewebe, um dort direkt seine Wirkung zu entfalten oder durch das Lumen der fallopischen Röhre direkt zu dem Endometriosegewebe, das sich an den Eierstöcken oder im Douglas-Raum gebildet hat, und führt zur Ausheilung.
Da durch die vorherigen Untersuchungen bestatigt wurde, dass das Gewebe der Adenomyosis uten mit der Gebärmutterhöhle verbunden ist, kann in die Gebärmutterhöhle injiziertes Danazol direkt auf das Adenomyosis uten-Gewebe wirken. Dadurch wird unter Druck in den Uterus injiziertes Danazol in die Bauchhöhle durch die fallopische Röhre injiziert. Es ist jedoch notwendig, vor der Behandlung eine Kontrastmitteluntersuchung des Uterus und der fallopischen Röhre durchzuführen und vorher die Verbindung mit der Uterusröhre festzustellen. Daher ist es in dem Fall, dass beide fallopische Röhren verschlossen sind, möglich, das Danazol intraperitoneal mittels eines Laparoskops zu injizieren oder das Danazol intraperitoneal durch Einstechen einer Spritze in den Douglas-Raum durch die Vagina zu injizieren.

BEISPIEL

1. Danazol (20 mg) wurde in 10 ml Propylenglykol gelöst, die Lösung sterilisiert und einmal wöchentlich in die Gebärmutterhöhle durch den Gebärmutterhals injiziert. Die Kompression und die Verhärtung des Douglas-Raums wurden vermindert und das Symptom verschwand nach zwei- oder mehrmaliger Behandlung.
Während oben beschrieben wurde, dass erfindungsgemäss Danazol seine Wirkung unerwarteterweise bei niedriger Dosierung im Vergleich zur oralen Verabreichung von Danazol als auch zur vorhergehenden Erfindung des Erfinders und den Berichten anderer Forscher betreffend die topische Verabreichung entfaltet, seien die folgenden Eigenschaften als weitere der vorliegenden Erfindung inhärente Vorteile genannt.
Zu der erfindungsgemässen Danazolzubereitung zur parenteralen nicht-vaginalen Verabreichung sei das folgende erwähnt:
(1) Es ist möglich, die topische Konzentration oder die lokale Konzentration an Danazol ausreichend zu erhöhen. Ein Erhöhen der topischen Konzentration bei der herkömmlichen Therapie durch orale Verabreichung oder der Therapie mit dem Vaginalring war beschränkt. Die topische Konzentration wird erstmals durch die erfindungsgemässe Behandlung erhöht und insbesondere durch das Verfahren der Injizierung der Danazollösung.
(2) Während die Wirkung der Behandlung durch orale Verabreichung von Danazol in herkömmlicherweise der Verminderung der Hormonsekretion des Hypothalamus, der Hypophyse oder der Ovarien zugeschrieben wurde, habe ich bewiesen, dass diese Theorie falsch ist und dass Danazol direkt auf die von Endometriose befallenen Zellen wirkt und dort seine Wirkung entfaltet. Daraus folgt, dass die erfindungsgemässe Therapie, bei der die Konzentration an Danazol an der Wirkungsstelle erhöht werden kann, auch hervorragende Wirksamkeit zeigt, da der Funktionsmechanismus und die Wirkungsstelle definiert wurden.
(3) Die Behandlung durch orale Verabreichung von Danazol oder die Behandlung durch nasale Verabreichung von Buserelin verhindern, dass eine Patientin schwanger wird, da diese Therapien die Hormonsekretion oder die Ovulation inhibieren. Bei der erfindungsgemässen Therapie kann die Patientin während der Verabreichung der Zubereitung schwanger werden. Wenn die Patientin schwanger wird, wird eine grosse Menge an Progesteron freigesetzt und die verbleibende Endometriose wird oftmals durch die weitere Progesteronsekretion über 10 Monate ausgeheilt. Mit anderen Worten ist die Therapie eine neue und fundamental von den herkömmlichen therapeutischen Mitteln verschiedene Therapie.
(4) Herkömmliche Therapien mit Wirkstoffen zeigen im wesentlichen keine oder nur kleine Effekte gegen Adenomyosis uten. Erfindungsgemäss ist es jedoch möglich geworden, diese zu heilen oder zu lindern ohne den Uterus zu entfernen.
Gegen schwere Endometriose zeigt die Therapie der Verabreichung von Danazollösung in die Gebärmutterhöhle und die Bauchhöhle einen erheblichen Effekt. Wenn die Injektion der Zubereitung nicht gänzlich zur Heilung der Endometriose führt, wird der von Endometriose befallene Teil weitestgehend durch Laparotomie entfernt, am Ende der Operation die erfindungsgemässe Zubereitung verteilt und die Vaginaltablette gemäss meiner vorherigen Erfindung jeden Tag nach der Operation in die Vagina eingesetzt, so dass das Wiederauf treten der Endometriose verhindert werden kann und die Patientin mit grosser Wahrscheinlichkeit erfolgreich schwanger werden kann.
(5) Während die vorliegende Erfindung die oben genannten Wirkungen zeigt, ist es notwendig, Infektionen vorzubeugen, die die Nebenwirkung bei der intraperitonealen Injektionsmethode darstellen. Wenn die Operation steril durchgeführt und mit der oralen Verabreichung von Antibiotika kombiniert wird, werden solche Infektionen verhindert. Während bei der Behandlung durch Einsetzen des intravaginalen Rings Komplikationen durch Vaginitis beobachtet werden, sollte eine solche Nebenwirkung bei der erfindungsgemässen Therapie recht selten sein.

Claims

1. Therapeutisches Mittel gegen Endometriose zur parenteralen nicht-vaginalen Verabreichung an die Eierstöcke oder den Douglas-Raum, umfassend Danazol, gelöst in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel in einer Konzentration von 50 mg bis 20 g Danazol pro 100 ml Lösungsmittel.

2. Therapeutisches Mittel gegen Endometriose gemäss Anspruch 1, in dem Danazol in einer Konzentration von 100 mg bis 10 g in 100 ml des Lösungsmittels gelöst ist.

3. Verwendung von Danazol zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endometriose, wobei das Medikament zur parenteralen und nicht-vaginalen Verabreichung an die Eierstöcke oder den Douglas-Raum in Form einer Lösung von Danazol in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel in einer Konzentration von 50 mg bis 20 g Danazol pro 100 ml des Lösungsmittels vorliegt.