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DE68906427T2 - Propan-Derivate. - Google Patents

Propan-Derivate.

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Publication number
DE68906427T2
DE68906427T2 DE89102585T DE68906427T DE68906427T2 DE 68906427 T2 DE68906427 T2 DE 68906427T2 DE 89102585 T DE89102585 T DE 89102585T DE 68906427 T DE68906427 T DE 68906427T DE 68906427 T2 DE68906427 T2 DE 68906427T2
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DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
isobutoxy
Prior art date
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DE89102585T
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DE68906427D1 (de
Inventor
Yoshinori Kyotani
Tomio Ohta
Seiichi Sato
Sohei Tanabe
Yasumi Uchida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE68906427T2 publication Critical patent/DE68906427T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Propanderivate und insbesondere ein Propanderivat, das durch die folgende Formel:
  • dargestellt wird, worin
  • R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; einer der Reste A und B eine Gruppe der Formel:
  • bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel:
  • bedeutet, worin
  • R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, worin die Aryl- und Alkylgruppierungen die obigen Bedeutungen besitzen, bedeuten;
  • R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe und Nitroxygruppe, enthalten kann, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und Hydroxygruppe, enthalten kann, eine 4- bis 20gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, als Ringglieder enthält und die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und Hydroxygruppe, enthalten kann, bedeutet; und
  • X eine Sulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
  • und ein Säureadditionssalz davon.
  • 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin der folgenden Formel:
  • ist als therapeutisches Mittel für kardiovaskulare Krankheiten, insbesondere für Angina pectoris, bekannt (britisches Patent 1 595 031).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen einige nützliche biologische Aktivitäten, wie eine spasmolytische Aktivität auf die vaskularen glatten Muskeln und eine Aktivität gegen die Plättchenaggregation, und sie sind als Arzneimittel für die Behandlung kardiovaskularer Krankheiten, wie Angina pectoris, zerebrale Kreislaufstörung und Thrombose, geeignet.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen", der zur Beschreibung einer Gruppe oder Verbindung verwendet wird, daß die Gruppe oder die Verbindung, die so beschrieben wird, nicht mehr als 6, bevorzugt nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome enthält.
  • Die "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" kann in der vorliegenden Beschreibung eine lineare oder verzweigte Gruppe bedeuten und umfaßt beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Hexylgruppen. Die "Arylgruppe" kann monocyclisch oder polycyclisch sein, und sie kann 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und umfaßt beispielsweise Phenyl-, α-Naphthyl- und β-Naphthylgruppen. Die "Aralkylgruppe" ist eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aryl die obigen Bedeutungen besitzen. Beispiele sind Benzyl- und Phenethylgruppen, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylethyl.
  • Die "heterocyclische Gruppe" umfaßt 4- bis 20gliedrige, bevorzugt 5- bis 10gliedrige, heterocyclische Gruppen, die mindestens 1, bevorzugt 1 bis 3, Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, als Ringglieder enthalten. Spezifische Beispiele sind Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Indolyl-, piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino- und Morpholinylgruppen.
  • Beispiele des Substituenten in der "substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfassen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppen, eine Nitrogruppe und eine Nitroxygruppe. Beispiele für den Substituenten in der "substituierten Arylgruppe" und der "substituierten heterocyclischen Gruppe" umfassen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Koblenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppen, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe und eine Hydroxylgruppe. Die Arylgruppe und die heterocyclische Gruppe können mit 1 bis 3 solcher Substituenten substituiert sein.
  • Der Substituent A in der Formel (I) kann entweder die Gruppe
  • oder die Gruppe
  • bedeuten. Im allgemeinen ist der Substituent A bevorzugt die substituierte Aminogruppe. Bevorzugter bedeuten in der substituierten Aminogruppe R¹ eine Aralkylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Benzylamino- und N-Methylbenzylaminogruppen sind als substituierte Aminogruppe besonders bevorzugt.
  • Die letzteren Gruppen sind bevorzugt solche, worin R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Nitroxygruppe, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, eine Naphthylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, oder eine Isochinolylgruppe bedeutet.
  • Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden zusätzlich zu denen, die in den Ausführungsbeispielen aufgeführt werden, angegeben:
  • 1-(6-Nitro-β-naphthylcarbonyl)-4-(3-ethoxy-2-ethylphenylaminopropyl)piperazin,
  • 1-Trifluormethylsulfonyl-4-(3-n-propoxy-2-naphthylaminopropyl)piperazin,
  • 1-Thienylsulfonyl-4-[2-(3-isopropoxy-1-naphthylisopropylamino)propyl]homopiperazin,
  • 1-Furylcarbonyl-4-[2-3-n-butoxy-1-diphenylamino)propyl]piperazin,
  • 1-Piperidinocarbonyl-4-[2-(3-sek.-butoxy-1-amino)propyl]homopiperazin,
  • 1-Morpholinosulfonyl-4-[2-(3-tert.-butoxy-1-methylamino)propyl]piperazin,
  • 1-[3-(5-Chlorindolyl)sulfonyl]-4-[2-(3-n-pentyloxy-1- diethylamino)propyl]homopiperazin,
  • 1-(5-Chinolylcarbonyl)-4-[2-(3-isopentyloxy-1-α-naphthylmethylamino)propyl]piperazin,
  • 1-Tosyl-4-(3-n-hexyloxy-2-benzylphenylaminopropyl)homopiperazin und
  • 1-p-Hydroxybenzylsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-benzylmethylaminopropyl)piperazin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können als Säureadditionssalze vorliegen. Beispiele der Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, und Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie im folgenden beschrieben werden.
  • (1) Herstellung der Verbindungen (I), worin A die Gruppe
  • und B die Gruppe
  • bedeuten
  • [im folgenden als Verbindungen der Formel (I-1) bezeichnet] Reaktionsschema 1 Weg Verbindung der Formel (I-1)
  • In den obigen Formeln bedeutet A¹ die Gruppe
  • Y bedeutet ein Halogenatom, eine Niedrigalkylsulfonyloxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe, n bedeutet eine Zahl von 1 oder 2, und R, R¹, R², R³ und X besitzen die oben gegebenen Definitionen.
  • Bei dem Verfahren des Weges (a) wird die Ausgangsverbindung der Formel (II) zuerst mit Piperazin oder Homopiperazin der Formel (III) umgesetzt. Als Folge findet eine Umlagerungsreaktion statt, wobei die Verbindung der Formel (IV) gebildet wird. Die Umlagerungsreaktion kann vorteilhafterweise beschleunigt werden, indem die sekundäre Hydroxylgruppe in der 2-Stellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) in eine Gruppe umgewandelt wird, die leicht eine nukleophile Reaktion eingeht, wie eine Methansulfonsäureestergruppe, eine p-Toluolsulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom, bevor sie mit der Verbindung (III) umgesetzt wird.
  • Die sekundäre Hydroxylgruppe der 2-Stellung kann in eine Methansulfonatgruppe oder eine p-Toluolsulfonatgruppe in an sich bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (II) mit einem Methansulfonylhalogenid oder p-Toluolsulfonylhalogenid in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base überführt werden. Beispiele der bei diesem Verfahren verwendeten Base umfassen anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und organische Basen, wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin und Pyrrolidinopyridin. Beispiele für das Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Aceton, Methylethylketon, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann in mehreren Minuten bis mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC beendigt sein.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit Piperazin oder Homopiperazin der Formel (III) kann zweckdienlich in dem zuvor erwähnten Lösungsmittel in Anwesenheit der zuvor erwähnten Base durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt etwa 50 bis 120ºC. Die Menge an Piperazin oder Homopiperazin, die verwendet wird, ist nicht kritisch. Im allgemeinen beträgt eine geeignete Menge 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 2 mol, pro mol der Verbindung der Formel (II).
  • Die entstehende Verbindung der Formel (IV) wird dann mit der Verbindung der Formel (V) umgesetzt. Diese Reaktion kann normalerweise bei einer Temperatur von etwa -10 bis 100ºC, bevorzugt etwa 0 bis 50ºC, in dem zuvor erwähnten Lösungsmittel in Anwesenheit der zuvor erwähnten Base durchgeführt werden. Es ist zweckdienlich, die Verbindung der Formel (V) in einer Menge von im allgemeinen 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 2 mol, pro mol der Verbindung der Formel (IV) zu verwenden. Als Ergebnis kann die gewünschte Verbindung der Formel (I-1) erhalten werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (I-1) hergestellt werden, indem die Ausgangsverbindung der Formel (II) mit einem N-substituierten Piperazin oder Homopiperazin der Formel (VI) entsprechend dem Weg (b) umgesetzt wird. Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (VI) kann auf gleiche Weise, wie oben unter Bezugnahme auf die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) bei Weg (a) beschrieben, durchgeführt werden.
  • (2) Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin A die Gruppe
  • und B
  • bedeuten.
  • [im folgenden als Verbindung der Formel (I-2) bezeichnet] Reaktionsschema 2 Weg Verbindung der Formel (I-2)
  • In den Formeln bedeuten A² die Gruppe
  • R²¹ die Gruppen, die für R² definiert wurden, ausgenommen das Wasserstoffatom, Z bedeutet ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe oder eine Nitroxygruppe, und R, R¹, R², R³ und X besitzen die zuvor gegebenen Bedeutungen.
  • Bei dem Weg (c) wird die Ausgangsverbindung (VII) mit einem Amin der Formel (VIII) umgesetzt. Die gleiche Umlagerungsreaktion, wie sie unter Bezugnahme auf den Weg (a) beschrieben wurde, findet statt, wobei eine Verbindung der Formel (I-2), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. eine Verbindung der Formel (I-2-a), erhalten wird. Diese Reaktion kann auf gleiche Weise, wie oben unter Bezugnahme auf die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) bei Weg (a) beschrieben, durchgeführt werden.
  • Die entstehende Verbindung der Formel (I-2-a) wird dann mit der Verbindung der Formel (IX) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-2), worin R² die oben definierten Gruppen, ausgenommen ein Wasserstoffatom, bedeutet, d.h. eine Verbindung der Formel (I-2-b), umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa 0 bis 150ºC, bevorzugt etwa 50 bis 100ºC, in dem zuvor angegebenen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit der zuvor erwähnten Base durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (I-2) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (X) entsprechend Weg (d) auf gleiche Weise, wie oben unter Bezugnahme auf Weg (b) beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-1) und der Formel (I-2) können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und/oder nach an sich bekannten Verfahren gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Extraktion und Chromatographie.
  • Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I) in die Säureadditionssalze durch Behandlung mit den zuvor erwähnten anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II) oder (VII), die als Ausgangsmaterial bei den in den Reaktionsschemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren verwendet werden, können leicht, beispielsweise gemäß dem in dem folgenden Reaktionsschema 3 angegebenen Verfahren, hergestellt werden. Reaktionsschema 3
  • In den Formeln bedeutet Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Chloratom, M bedeutet ein Alkalimetall, und A und R besitzen die zuvor gegebenen Bedeutungen.
  • Das Epihalohydrin der Formel (XI) wird mit der Verbindung der Formel (XII) in an sich bekannter Weise unter Öffnung des Oxiran-Rings umgesetzt, wobei so eine Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird. Diese Verbindung wird dann mit einem Alkoholat der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt oder mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem Alkohol der Formel ROH behandelt. Als Ergebnis kann die Verbindung der Formel (II) oder (VII) erhalten werden.
  • Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete biologische Aktivitäten auf das kardiovaskulare System, wie eine spasmolytische Aktivität auf die vaskularen glatten Muskeln und eine Aktivität gegen die Plättchenaggregation, und es wird angenommen, daß sie nützliche Arzneimittel für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten sind, wie Angina pectoris und zerebrale Kreislauferkrankungen bzw. -störungen. Es besteht jetzt die Tendenz, daß die Laser-Antioplastie in naher Zukunft in der Praxis für die Behandlung von arterieller Thrombose angewendet wird. Das größte Problem ist die krampfartige Kontraktion, die während der Laser-Angioplastie auftritt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die spasmolytische Aktivität auf Blutgefäße besitzen, werden die Entfernung von Thrombosen wirksam unterstützen.
  • Die spasmolytische Aktivität auf die vaskularen glatten Muskeln und die Aktvitität gegen die Plättchenaggregation der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden in- vitro- und in-vivo-Tests erläutert werden.
    • (A) Inhibitoraktivität auf die spasmolytische Kontraktion
  • 2 mm breite Ringsegmente werden aus den Koronararterien (linke herumgebogene Koronararterie oder vordere absteigende Arterie mit einem Durchmesser von etwa 2 bis 3 mm, isoliert aus männlichen Hunden) hergestellt. Die Ringsegmente werden je in einem Magnusrohr, das mit 20 ml einer Krebs-Henseleit- Lösung gefüllt ist (37ºC, 95% O&sub2;-5% CO&sub2; werden durchgeleitet), in einer Anfangsspannung von 2 g suspendiert. Die Spannung wird mit einem U-Spannungsmeßgerät gemessen. Nach dem Stehenlassen während länger als 30 Minuten zur Stabilisierung der Segmente wird 25 oder 50mM KCl 2- bis 3mal in Intervallen von 15 Minuten zur Prüfung der Reaktivität der Probensegmente zugegeben. 10mM 3,4-Diaminopyridin (ein Produkt von Nakarai Chemial Co., Ltd.) wird zu solchen Proben zugegeben, die eine gute Kontraktionsreaktion zeigen, um eine periodische Kontraktion zu induzieren. Wenn die periodische Kontraktion fast konstant ist, werden Testverbindungen kumulativ zugegeben, und ihre Aktivität wird geprüft.
    • (B) Inhibitorwirkung auf eine ADP-induzierte Plättchenaggregation
  • Kaninchen-PRP (250 ul) wird mit Arzneimittelproben (10 ul einer wäßrigen Lösung oder 1 ul einer DMSO-Lösung) bei 37ºC während 1 Minute präinkubiert, und (2uM) ADP-induzierte Plättchenaggregation wird mittels eines Aggregometers (NKK HEMA TRACER1 Modell PAT-4M) gemessen. Die Inhibitorwirkungen der Arzneimittel werden aus der Standardkurve für die maximale Aggregation geschätzt. Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Inhibitorkonzenkonzentration der spasmolytischen Kontraktion (mol/l) Inhibitorkonzentration auf die Plättchenaggregation (mol/l) Inhibierungsgeschwindigkeit (%) in Klammern
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • BEZUGSBEISPIEL 1 Herstellung von 3-Isobutoxy-2-hydroxy-N-methyl-N-benzylpropylamin
  • (a) Epichlorhydrin (3 g) und 12 g N-Methylbenzylamin werden in 24 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten und dann bei 50ºC während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Chloroform/Ammoniak-gesättigtes Methanol (50:1)] gereinigt, wobei 7 g 3-Chlor-2-hydroxy-N-methyl-N-benzylpropylamin als farbloses Öl erhalten werden.
  • ¹H-NlMR: δ CDCl&sub3;
  • 2,25 (3H, s, NCH&sub3;)
  • 2,55 (2H, d, J=6Hz,
  • 3,70-3,50 (4H, m, -CH -Cl,
  • 4,10-3,70 (1H, m, > C -OH)
  • 7,33 (5H, br.s, aromatisches H)
  • (b) 50%iges Natriumhydrid (742 g) werden in 18 ml Isobutanol gelöst, und 1,1 g des gemäß (a) oben erhaltenen Chlorsubstituierten Produkts werden zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten und dann bei 90ºC während 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 864 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden.
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,90 (6H, d, J=8Hz,
  • 2,25 (3H, s, N &sub3;)
  • 2,55 (2H, d, J=6Hz,
  • 3,70-3,50 (4H, m, -CH -Cl,
  • 4,10-3,70 (1H, m, > C -OH)
  • 7,33 (5H, br.s, aromatisch)
    • BEZUGSBEISPIEL 2 Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-hydroxypropyl)piperazin
  • (a) Epichlorhydrin (0,5 g) und 3,7 g 1-Benzolsulfonylpiperazin werden auf gleiche Weise, wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 1,7 g 1-Benzolsulfonyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)piperazin als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137ºC erhalten werden.
  • IR: νKBr max , cm&supmin;¹
  • 3368, 3238, 1345, 1169, 754
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 2,8-2,4 (6H, m,
  • 3,10-2,90 (4H, m,
  • 3,6-3,5 (2H, m, -C &sub2;Cl)
  • 3,9-3,8 (1H, m, -CH&sub2;O )
  • 7,8-7,5 (5H, m, aromatisches H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;S:
  • C H N
  • berechnet (%): 48,98 6,01 8,79
  • gefunden (%): 48,96 5,98 8,75
  • (b) Das gemäß (a) oben erhaltene Chlor-substituierte Produkt (1,3 g) und Natriumisobutoxid (erhalten durch Auflösung von 0,59 g 50%igem Natriumhydrid in 15 ml Isobutanol) werden umgesetzt und auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 (b) aufgearbeitet, wobei 1,3 g der Titelverbindung als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80ºC erhalten werden.
  • IR: νKBr max , cm&supmin;¹
  • 3493, 3296, 1361, 1171
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,876 (6H, d, J=7Hz,
  • 3,10-2,90 (4H, m,
  • 3,90-3,70 (1H, m, > C -OH)
  • 7,80-7,50 (5H, m, aromatisches H)
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 1-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)piperazin
  • (a) Die in Bezugsbeispiel 1 verwendete Alkoholverbindung (48 mg) und 29 mg Triethylamin werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlen mit Eis und Rühren werden 33 mg Methansulfonylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wird das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt, und die Mutterflüssigkeit wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 0,5 ml Dimethylformamid gelöst. Piperazin (69 mg) und 111 mg Kaliumcarbonat werden zugegeben, und das Gemisch wird bei 60ºC während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie [Träger: Silicagel; Entwicklungs-Lösungsmittel: Chloroform/Ammoniak-gesättigtes Methanol (10:1)] gereinigt, wobei 37 mg 1-(3-Isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)piperazin als farbloses Öl erhalten werden.
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,915; 0,923 (6H, d, J=7Hz,
  • 0,229 (3H, s, NC &sub3;)
  • 2,60-2,20 (6H, m,
  • 3,10-2,90 (1H, m,
  • 7,40-7,20 (5H, m, aromatisches H)
  • (b) Die gemäß (a) oben erhaltene Verbindung (129 mg) wird in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 45 mg Triethylamin werden zugegeben. Unter Kühlen mit Eis und Rühren werden 90 mg 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (100:1)] gereinigt, wobei 147 mg der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten werden.
  • IR: νCHCl&sub3; max , cm&supmin;¹
  • 1587, 1504, 1484, 1272, 1158, 1136
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,890 (6H, d, J=6,4Hz,
  • 2,25 (3H, s, > N-C &sub3;)
  • 3,13 (2H, d, J=7Hz,
  • 3,69 (2H, d, J=3Hz,
  • 3,94; 3,96 (6H, s, OC &sub3;)
  • 7,40-6,99 (8H, m, aromatisches H)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)homopiperazin
  • Die Alkoholverbindung, erhalten gemäß Bezugsbeispiel 1 (510 mg), und 591 mg 4-Benzolsulfonyl-1-homopiperazin werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (a) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 577 mg der Titelverbindung als Öl erhalten werden.
  • IR: νFilm max , cm&supmin;¹
  • 1445, 1331, 1157, 726
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,899; 0,907 (6H, d, J=7Hz,
  • 2,95 (3H, s, > N-CH&sub3;)
  • 1,90-1,70 (3H, m,
  • 3,70 (2H, s,
  • 7,80-7,20 (10H, m, aromatisches H)
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-4-[2-(3-isobutoxy-1-benzylamino)propyl]piperazin
  • Das gemäß Bezugsbeispiel 2 erhaltene 1-Benzolsulfonyl-4-(3- isobutoxy-2-hydroxypropyl)piperazin (1,8 g) und 1,2 g Benzylamin werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (a) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 0,7 g der gewünschten freien Base erhalten werden. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung ist ein leicht gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 90ºC (Zers.).
  • IR: νKBr max , cm&supmin;¹
  • 3400, 1455, 1168, 737
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,85 (6H, d, J=7Hz,
  • 4,20-4,10 (1H, m,
  • 7,90-7,40 (10H, m, aromatisches H)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S 2HCl 1/2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet (%): 54,65 7,26 7,97
  • gefunden (%): 54,46 7,13 8,27
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-4-[2-(3-isobutoxy-1-methylbenzylamino)propyl]piperazin (I)
  • Die gemäß Beispiel 3 (480 mg) erhaltene Verbindung, 55 mg Methyliodid und 149 ing Kaliumcarbonat werden zu 11 ml Aceton gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das unlösliche Material wird aus dem Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromtographie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (100:1)] gereinigt, wobei 300 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden.
  • IR: νFilm max , cm&supmin;¹
  • 1446, 1350, 1168, 740, 577
  • ¹H-NMR: δ CDCl&sub3;
  • 0,856 (6H, d, J=7Hz,
  • 2,17 (3H, s, NC &sub3;)
  • 3,10-3,00 (1H, m,
  • 3,40-3,30 (2H, m,
  • 7,80-7,20 (10H, m, aromatisches H)
    • BEISPIELE 5 bis 15
  • Die Verbindungen der Formel (I), die in den folgenden Tabellen angegeben sind, wurden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt. Beispiel Eigenschaft weißes Pulver (Dihydrochlorid) Öl Film aromatisches H Beispiel Eigenschaft weißes Pulver (Dihydrochlorid) Film aromatisches H Beispiel Eigenschaft Öl weißes Pulver (Dihydrochlorid) Film aromatisch Beispiel Eigenschaft Öl Film aromatisches H Beispiel Eigenschaft Öl aromatisches H aromatisch Beispiel Eigenschaft Öl Film aromatisches H

Claims (7)

1. Propanderivat der folgenden Formel:
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; einer der Reste A und B eine Gruppe der Formel:
bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel:
bedeutet, worin
R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, worin die Aryl- und Alkylgruppierungen die obigen Bedeutungen besitzen, bedeuten;
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe und Nitroxygruppe, enthalten kann, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und Hydroxygruppe, enthalten kann, eine 4- bis 20gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, als Ringglieder enthalten kann und die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und Hydroxygruppe, enthalten kann, bedeutet;
X eine Sulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
und die Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe
und B die Gruppe
bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe
und B die Gruppe
bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Benzylamino- oder N-Methylbenzylaminogruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Nitroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Naphthylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Isochinolylgruppe bedeutet.
6. 1-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin,
1-Benzolsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-homopiperazin,
1-(2-Nitroxyethylcarbonyl)-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin,
1-[α-(5-Chlornaphthyl)-sulfonyl]-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin,
4-(3-Isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin,
1-Methylsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin und
1-Benzolsulfonyl-4-(3-isobutoxy-2-methylbenzylaminopropyl)-piperazin.
7. Verfahren zur Herstellung des Propanderivats der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A die Gruppe
und B die Gruppe
bedeuten, eine Verbindung der Formel (II):
worin A¹ die Gruppe
bedeutet, und R, R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel:
worin n eine Zahl von 2 oder 3 bedeutet,
umgesetzt wird und die entstehende Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel:
Y-X-R³ (V)
worin Y ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R³ und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
umgesetzt wird;
oder die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der folgenden Formel:
worin R³, X und n die gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird,
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A die Gruppe
bedeutet und B die Gruppe
bedeutet,
eine Verbindung der folgenden Formel:
worin A² die Gruppe
bedeutet und R, R³ und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel:
H&sub2;N-R¹
worin R¹ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der folgenden Formel:
Z-R²¹
worin R²¹ die für R² definierten Gruppen bedeutet, ausgenommen das Wasserstoffatom, und Z ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe oder eine Nitroxygruppe bedeutet,
oder die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der folgenden Formel:
worin R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
umgesetzt wird; und
(c) je nach Bedarf die entstehende Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz davon überführt wird.
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