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DE3779813T2 - 1,4-dihydropyridinderivate. - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivate.

Info

Publication number
DE3779813T2
DE3779813T2 DE8787301435T DE3779813T DE3779813T2 DE 3779813 T2 DE3779813 T2 DE 3779813T2 DE 8787301435 T DE8787301435 T DE 8787301435T DE 3779813 T DE3779813 T DE 3779813T DE 3779813 T2 DE3779813 T2 DE 3779813T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
compounds
alkyl group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE8787301435T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3779813D1 (en
Inventor
Alan David Borthwick
Giovanni Gaviraghi
Dino Micheli
Daniele Pieraccioli
Claudio Semeraro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline SpA
Original Assignee
Glaxo SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo SpA filed Critical Glaxo SpA
Application granted granted Critical
Publication of DE3779813D1 publication Critical patent/DE3779813D1/de
Publication of DE3779813T2 publication Critical patent/DE3779813T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die eine Wirkung auf den transmembranen Zufluß von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und glatter Muskeln ausüben, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die sie enthalten, und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
  • Die Rolle intrazellulärer Calciumionen bei der Kontrolle des kontraktilen Systems des Herzmuskels und des glatten Muskels ist gut bekannt. Es wurde sichergestellt, daß Verbindungen, welche die intrazelluläre Calciumionenkonzentration begrenzen, indem sie den transmembranen Calciumionenzufluß in Zellen des kontraktilen Systems des Herzmuskels und des glatten Muskels verhindern oder verringern, für die Behandlung kardiovaskulärer Störungen geeignet sind. Es wurde jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration verringern, indem sie den transmembranen Calciumionenzufluß begrenzen, und die somit für die Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Myokardischämie, kongestives Herzversagen, zerebrale, vaskuläre und periphere Störungen, und für die Behandlung von Krankheiten, die durch reversible obstruktive Atemwegsbeschwerden, wie Asthma und chronische Bronchitis, charakterisiert sind, nützlich sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind 1,4-Dihydropyridinderivate mit einer Phenylgruppe in der 4-Stellung, die einen -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5;-Substituenten in ortho-Stellung zu der Stellung, wo sie an den Dihydropyridinring gebunden ist, aufweist (R&sub5; und R&sub6; besitzen die im folgenden gegebenen Bedeutungen).
  • In der US-A-3 455 945 werden 1,4-Dihydropyridinderivate beschrieben, bei denen der Substituent in der 4-Stellung eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituiert ist. Es finden sich keine Angaben, daß die Carboalkoxygruppe, die direkt an den Phenylring gebunden ist, so modifiziert sein sollte, daß der Substituent in der 4-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wird.
  • In der GB-A-1 425 059 werden 4-Phenyl-1,4-dihydropyridinderivate beschrieben, bei denen der Phenyl-Substituent die Gruppe AXB trägt, die an irgendeiner Stelle des Rings vorhanden sein kann. Das Symbol A bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NH, X bedeutet eine C&sub1;&submin;&sub4;-Al- kylengruppe, und B bedeutet eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe. Ein typisches Beispiel der Gruppe AXB ist OCH&sub2;-CO&sub2;C&sub2;H&sub5;. In dieser Druckschrift finden sich keine Angaben, aus denen hervorgeht, daß die Gruppe AX zu der Gruppe CH=CR&sub6; bei den erfindungsgemäßen Verbindungen äquivalent ist.
  • In der DE-A-3 207 982 wird ein großer Bereich von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben, bei denen der Substituent in der 4-Stellung inter alia ein Benzolring sein kann. Dieser Benzolring trägt die Gruppe XBY. Das Symbol X kann eine direkte Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfoxidgruppe bedeuten, B kann eine Bindung oder eine Alkylengruppe bedeuten, und Y kann eine große Zahl von Gruppen einschließlich einer Alkenylgruppe, die mindestens 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, und die genannte Gruppe Y kann ebenfalls durch ein bis zwei Gruppen, ausgewählt unter einem großen Bereich von Substituenten einschließlich Carboalkoxy, substituiert sein. Es finden sich keine Hinweise bezüglich einer Alkenylgruppe, die durch eine andere Gruppe, mit Ausnahme der Carboalkoxygruppe, substituiert ist.
  • In der DE-A-2 462 086 werden 1,4-Dihydropyridinderivate beschrieben, bei denen der Substituent in der 4-Stellung entweder eine Pentahalophenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert an der ortho-Stellung durch eine Cyclopropyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder eine Gruppe OA, worin A für eine Cyclopropyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Cyclopropyl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkenyl-, Halo-Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkylamino-Niedrigalkylgruppe steht, bedeutet. In dieser Druckschrift finden sich keine Angaben, die den -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5;-Substituenten, der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristisch ist, nahelegen.
  • In der EP-A-0 071 819 wird eine große Vielzahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten beschrieben. Der Substituent in der 4-Stellung kann eine Arylgruppe sein, die durch eine Alkenylgruppe oder eine COORV-Gruppe substituiert ist, worin RV eine Alkylgruppe sein kann, oder der Substituent in der 4-Stellung kann eine Arylgruppe bedeuten, die durch eine Alkylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch die Gruppe COORV substituiert sein kann. Es finden sich keine Hinweise, diese sehr große Definition auszudehnen und weiter 4-Substituenten mit einzuschließen, in denen die Phenylgruppe durch eine Alkenylgruppe, die eine Carboalkoxygruppe trägt, substituiert ist.
  • Prog. Pharmacol., 5, 25 (1982), ist ein Übersichtsartikel, der die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen auf dem Gebiet der Calciumantagonisten betrifft. Es findet sich kein Hinweis auf die Gruppe -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; als Substituent in der 2-Stellung des Phenylrings bei 1,4-Dihydropyridinderivaten.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • worin
  • R&sub1; und R&sub4; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeuten;
  • R&sub5; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R&sub6; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet; und
  • R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Trifluormethyl oder eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; substituiert sein kann, worin NR&sub8;R&sub9; einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, das Sauerstoff sein kann, enthalten kann; oder worin R&sub7; eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe bedeutet, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist.
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enantiomeren Form auftreten, und die Erfindung umfaßt alle solchen Isomeren, Enantiomeren und ihre Gemische.
  • Beispiele für geeignete Gruppen für R&sub1; und R&sub4; umfassen unabhängig Methyl und Ethyl.
  • Beispiele für geeignete Gruppen für R&sub2; und R&sub3; umfassen unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (wie Ethyl), substituiert durch C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy oder Propoxy).
  • Die Gruppe R&sub5; kann beispielsweise eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl- oder Octylgruppe sein.
  • Wenn die Gruppe R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, kann diese beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe sein, und sie ist bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Wenn die Gruppe R&sub6; ein Halogenatom bedeutet, kann dieses beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom sein und ist bevorzugt ein Bromatom.
  • Beispiele für geeignete Gruppen für R&sub7; umfassen Methyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Hydroxyethyl, Phenethyl, N-Pyrrolidinethyl und N-Morpholinoethyl.
  • Die Gruppe -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; kann in den Verbindungen der Formel (I) in der (Z)- oder (E)-Konfiguration vorliegen, und bevorzugte Verbindungen sind solche, worin das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; zueinander in trans-Stellung stehen.
  • Bevorzugt bedeuten R&sub1; und R&sub4; Methylgruppen.
  • R&sub2; und R&sub3; bedeuten bevorzugt unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, mehr bevorzugt Ethyl.
  • R&sub5; bedeutet mehr bevorzugt tert.-Butyl.
  • R&sub6; bedeutet bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe oder mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • R&sub7; bedeutet bevorzugt Methyl oder N-Morpholinoethyl.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
  • 4-[2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-methyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester
  • 4-[2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-[2-(1-morpholin)-ethyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und insbesondere die E-Isomeren davon.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Wirkung von Calciumionen auf den Tonus des vaskulären glatten Muskels zu begrenzen oder zu inhibieren, kann unter Verwendung der depolarisierten Kaninchenohrarterie, hergestellt gemäß dem Verfahren von R. Towart et al., Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508, gezeigt werden.
  • Die blutdrucksenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindung an männliche, spontan hypertensive Ratten erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit von Interesse bei der Behandlung von Bluthochdruck und Krankheiten, die durch reversible obstruktive Atemwegsbeschwerden, wie Asthma und chronische Bronchitis, charakterisiert sind.
  • Sie sind ebenfalls potentiell nützlich für die Behandlung anderer kardiovaskulärer Krankheiten bzw. Störungen einschließlich Angina pectoris, Myokardischämie, kongestivem Herzversagen, zerebralen, vaskulären und peripheren Störungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Arzneimittel-Verdünnungsstoffe formuliert werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Präparate der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch annehmbaren Additionssalze, die für die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder rektale Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation formuliert sind.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate in Form von beispielsweise Tabletten, die mit einem Film oder mit Zucker beschichtet sein können, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen einschließlich Sirupen oder Suspensionen, die nach an sich bekannten Verfahren mit annehmbaren Arzneimittel-Trägerstoffen hergestellt wurden, vorliegen. Für die sublinguale Verabreichung können die Präparate in Form von Tabletten oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosis der aktiven erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung des Menschen liegt im Bereich von 0,03 mg bis 100 mg, welche zweckdienlich einmal oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genau verwendete Dosis hängt vom Alter und Zustand des Patienten, wie auch von dem Verabreichungsweg ab.
  • Für die orale Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich einem menschlichen Patienten in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 100 mg pro Tag verabreicht. Für die parenterale Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in einer Dosis im Bereich von 0,03 bis 30 mg pro Tag verabreicht.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich einem menschlichen Patienten in einer Dosis im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag verabreicht.
  • Für die orale Verwendung werden die Verbindungen bevorzugt zweimal oder insbesondere einmal am Tag verabreicht.
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und für die Zwischenprodukte, die im folgenden beschrieben werden, worin R&sub1; bis R&sub7; die oben für die Verbindungen der Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen oder worin solche Gruppen in geschützter Form vorliegen, sofern nicht anders angegeben, werden im folgenden beschrieben.
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren (I) können die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (III) hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, und bevorzugt unter Erhitzen, beispielsweise bei 40 bis 150ºC, durchgeführt.
  • Das α,β-ungesättigte Keton (II) kann durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, bevorzugt unter Erhitzen auf beispielsweise 40 bis 150ºC, hergestellt werden. Zweckdienlich wird diese Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators, wie Piperidinacetat, durchgeführt.
  • Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann der Aldehyd (IV) mit einem Gemisch aus Aminoester (III) und dem Ketoester (V) unter den Bedingungen umgesetzt werden, wie sie zuvor für die Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (III) beschrieben wurden.
  • Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die E-Isomeren davon, worin R&sub1; und R&sub4; gleich sind und R&sub2; und R&sub3; gleich sind, können durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Aminoester (III) in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators hergestellt werden. Beispiele geeigneter saurer Katalysatoren umfassen organische Säuren, wie Oxalsäure,Alkansäuren, beispielsweise Essigsäure, oder Haloalkansäuren, wie Trichlöressigsäure oder Trifluoressigsäure oder ihre Pyridiniumsalze, oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Tetrahaloborsäure, wie Tetrafluorborsäure. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -70 bis 30ºC, bevorzugt -30 bis 10ºC, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tert.-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol.
  • Verbindungen der Formel (I) und insbesondere ihre E-Isomeren, worin R&sub1; und R&sub4; gleich sind und R&sub2; und R&sub3; gleich sind, können ebenfalls durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) und einem Amin R&sub7;NH&sub2; (VI) oder einem Salz davon, beispielsweise dem Hydrochlorid, hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, unter Erhitzen bei 50 bis 120ºC, zweckdienlich am Rückfluß, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung des Bisaldehyds (VII) mit dem Triphenylphosphoran (VIII) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung eines 2-Halobenzaldehyds (IX):
  • (worin Hal ein Brom- oder Iodatom bedeutet) mit einem Acrylester CH&sub2;=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; (X) in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, in Anwesenheit einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder Tri-n-butylamin, hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit von Triarylphosphin, wie Tri-o-tolylphosphin, oder mehr bevorzugt Triphenylphosphin durchgeführt.
  • Die Reaktion wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol oder t.-Butylacetat, oder zweckdienlicher in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, beispielsweise Xylol/Dimethylformamid, bevorzugt unter Erhitzen, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bevorzugt auf eine Temperatur innerhalb eines Bereiches von 80 bis 150ºC, mehr bevorzugt 100 bis 110ºC, erhitzt.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) und (X) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren, die analog sind zu denen, die man zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet, hergestellt werden.
  • Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (2) können die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sub7; Wasserstoff bedeutet, nach Standard-Alkylierungsverfahren unter Verwendung eines Alkylhalogenids R&sub7;Hal (XI) (worin Hal ein Halogenatom, beispielsweise Iod, bedeutet) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) oder eines Alkalimetallalkoxids durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub7; Wasserstoff bedeutet, können nach dem Verfahren des allgemeinen Verfahrens (I) unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III), worin R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu den Verfahren, die für die bekannten Verbindungen verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (3) können Verbindungen der Formel (I), worin das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; in der Gruppierung -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; zueinander in trans-Stellung stehen, aus Verbindungen der Formel (XII):
  • (worin Hal Brom oder Iod bedeutet) durch Umsetzung mit einem Acrylester
  • hergestellt werden.
  • Die Reaktion findet in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, in Anwesenheit einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder Tri-n- butylamin, statt. Die Reaktion wird ebenfalls bevorzugt in Anwesenheit eines Triarylphosphins, wie Tri-o-tolylphosphin oder Triphenylphosphin, durchgeführt.
  • Die Reaktion wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol oder t-Butylacetat, oder zweckdienlicher in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, beispielsweise Xylol/Dimethylformamid, bevorzugt unter Erhitzen, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bevorzugt im Bereich von 60 bis 150ºC, mehr bevorzugt von 80 bis 110ºC, erhitzt.
  • Die Verbindungen der Formel (XII), worin R&sub7; die bei der Formel (I) gegebene Definition besitzt, können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (XII), worin R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet, entsprechend dem Verfahren des allgemeinen Verfahrens (2) hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (XII), worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie bei der Formel (I) definiert, bedeutet, können durch Umsetzung von 2-Halobenzaldehyd (IX) mit dem Aminoester (III) (worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie sie bei der Formel (I) definiert wurde, bedeutet) und/oder dem Ketoester (V) nach den Bedingungen, wie sie oben für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) und dem Aminoester (III) und/oder dem Ketoester (V) beschrieben wurden, hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ºC angegeben.
    • Zwischenprodukt 1 4-(2-Bromphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäurediethylester Zwischenprodukt 2 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester Zwischenprodukt 3 4-(2-Bromphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-[2-(1-morpholinyl)]-ethyl-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (80% in Mineralöl) (0,65 g) in DMF (5 ml) wird auf 0º abgekühlt, und eine Lösung des Zwischenprodukts (1) (3 g) in DMF wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 15º oder darunter gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird N-(2-Chlorethyl)-morpholino-hydrochlorid (2,7 g) in Anteilen im Verlauf von 25 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei ungefähr 15º gehalten wird. Das Gemisch wird auf 80º während 3 Stunden erhitzt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Verdampfen des Lösungsmittels und die Kristallisation aus Ethylacetat ergibt die Titelverbindung (1,2 g) als weißen Feststoff. Fp. 130 bis 135º; TLC (Ethylacetat/Diethylether, 1:1); Rf 0,4.
    • Beispiel 1 4-(E)-[2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-1-methyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (80% Mineralöl) (0,15 g) in Dimethylformamid (3 ml) wird auf 0º gekühlt, und eine Lösung des Zwischenprodukts (2) (1,5 g) in DMF wird tropfenweise während 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 15º oder darunter gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird Methyliodid (0,31 ml) in DMF tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei ungefähr 15º gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Verdampfen des Lösungsmittels und die Kristallisation aus Ethylacetat ergeben die Titelverbindung (0,7 g) als farblose Kristalle. Fp. 149 bis 151º; TLC (Petrolether/Ethylacetat, 6:4); Rf 0,5.
    • Beispiel 2 4-(E)-[2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-1-[2-(1-morpholino)-ethyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (i) (1 g), tert.-Butylacrylat (0,4 ml), Palladiumacetat (4 mg), Triphenylphosphin (20 mg), Tributylamin (0,57 ml) und DMF (2 ml) wird in einer verschlossenen Flasche bei 100ºC 24 Stunden erhitzt. Das gekühlte feste Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat gegeben, abfiltriert, und die klare Lösung, die erhalten wird, wird zur Trockene eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückbleibt. Die Flash-Chromatographie des Öls unter Eluierung mit Ethylacetat/Petrolether, 8:2, ergibt die Titelverbindung (640 mg) als farblosen Feststoff. Fp. 175 bis 177º; TLC (Ethylacetat); Rf 0,3.

Claims (14)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R&sub1; und R&sub4; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeuten;
R&sub5; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sub6; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet; und
R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Trifluormethyl oder eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; substituiert sein kann, worin NR&sub8;R&sub9; einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, das Sauerstoff sein kann, enthalten kann; oder worin R&sub7; eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe bedeutet, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub4; Methylgruppen bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge -kennzeichnet, daß R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; und R&sub3; je eine Ethylgruppe bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; tert.-Butyl bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub7; Methyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Hydroxyethyl, Phenethyl, N-Pyrrolidinoethyl oder N-Morpholinoethyl bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub7; Methyl oder N-Morpholinoethyl bedeutet.
9. Verbindung, ausgewählt unter
4-[2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-methyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester
4- [2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-[2-(1-morpholino)-ethyl]- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; in dem Molekülteil -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; trans zueinander stehen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) eine Verbindung der Formel (II), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aminoester (III), worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub7; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt:
(b) den Aldehyd der Formel (IV) mit einem Aminoester der Formel (III) und dem Ketoester der Formel (V), worin die entsprechenden Gruppen R&sub6;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub4;, R&sub3;, R&sub2; und R&sub1; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt:
(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub4; gleich sind und R&sub2; und R&sub3; gleich sind, den Aldehyd (IV) mit (1) dem Aminoester der Formel (III) oder (2) einem Ketoester der Formel (V) in Anwesenheit eines Amins R&sub7;NH&sub2; (VI) umsetzt;
(d) die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub7; Wasserstoff bedeutet, alkyliert;
(e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; in dem Molekülteil -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; trans zueinander stehen, eine Verbindung der Formel (XII), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub7; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und Hal Brom oder Iod bedeutet, mit einem Acrylester CH&sub2;=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; in Anwesenheit eines Palladiumsalzes und einer organischen Base:
umsetzt.
12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12 in einer für die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder rektale Verabreichung geeigneten Form oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch annehmbares Salz davon für die Verwendung als aktives therapeutisches Mittel.
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