DE60101056T2

DE60101056T2 - Verfahren zur Herstellung von Ribavirin

Info

Publication number: DE60101056T2
Application number: DE60101056T
Authority: DE
Inventors: Aldo Banfi; Bruno Dall'oro; Marco Frigerio; Alfredo Mancini
Original assignee: Clariant LSM Italia SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 2001-07-30
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2021-07-31
Also published as: CN1535277A; BR0209815A; DE60202483D1; ATE286062T1; US20040192904A1; JP2004538318A; CN1255421C; AU2002328974A1; DE60101056D1; EP1281715A1; KR100953031B1; JP2004538317A; MXPA03010251A; WO2003011883A2; MXPA04000382A; KR20040021670A; WO2003011883A3; EP1281715B1; BR0210278A; US7285660B2

Description

Ribavirin oder 1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid ist ein bekanntes Virustatikum, das normalerweise in Verbindung mit alpha-2b-Interferon zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C verabreicht wird.
TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Ribavirin (Merck Index, 11. Auflage) mit der folgenden Strukturformel
wird im allgemeinen synthetisch oder fermentativ hergestellt.
Unter den Verfahren zur synthetischen Herstellung von Ribavirin sind diejenigen Umsetzungen von besonderer Bedeutung, bei denen der vorgeformte Triazolkern mit geschützten Zuckerderivaten gekoppelt wird.
Gewöhnlich wird bei derartigen Verfahren der vorher ausgesuchte Triazolkern mit Silylierungsmitteln aktiviert und das Silyltriazol-Zwischenprodukt danach mit der entsprechenden geschützten Ribofuranose umgesetzt, wie es im folgenden allgemeinen Schema dargestellt ist: SCHEMA 1
worin R¹ in der Regel für eine O-Acetyl-Gruppe oder ein Halogen steht, Pg für eine Hydroxylschutzgruppe, wie z. B. Acetyl oder Benzoyl, steht, R² vorzugsweise für eine Carbomethoxygruppe steht und R für Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
Aus dem Zwischenprodukt III wird dann gewöhnlich durch Entschützung des Zuckers und Umwandlung der Estergruppe in ein Amid Ribavirin erhalten.
Die oben angegebene Reaktionssequenz wird beispielsweise in J. Med. Chem. (1972), 15, 1150–1154, beschrieben.
Das Verfahren ist jedoch mit einigen Nachteilen behaftet und daher von geringem anwendungstechnischem Interesse. Bei der betreffenden Glykosylierungsreaktion erhält man nämlich als Rohprodukt ein 1 : 1-Gemisch aus dem gewünschten Produkt III, das am Triazolstickstoff in 1-Stellung glykosyliert ist, und dem am Stickstoff in 2-Stellung glykosylierten Regioisomer.
Daher liegt nicht nur die Endausbeute der Reaktion weit unter der Theorie, sondern es ist vor allem wegen der Gegenwart grosser Mengen von Nebenprodukt notwendig, das Zwischenprodukt IV chromatographisch zu reinigen, wobei all die mit dieser Technik und insbesondere im Fall der technischen Anwendung verbundenen Probleme auf tauchen.
In der Folge war das oben beschriebene Verfahren zur Synthese von Ribavirin Gegenstand zahlreicher Studien, aus denen verschiedene Varianten hervorgingen, die im wesentlichen darin bestanden, das Silylierungsmittel in situ herzustellen [Rev. Roum. Chim. (1987), 32, 329–333] oder einen geeigneten sauren Katalysator zu verwenden. Die letztere Silylierungs-Glykosylierungs-Reaktion in Gegenwart von sauren Katalysatoren, insbesondere Friedel-Crafts-Katalysatoren oder Lewis-Säuren, ist eine Standardmethode zur Herstellung von Nucleosiden [Chem. Ber. (1981), 114, 1256–1268], die in verschiedenen Fällen speziell für die Herstellung von Ribavirin verwendet wurde.
In diesem Zusammenhang untersuchten Vorbrüggen et al. in Chem. Ber. (1981), 114, 1234–1255, die katalytische Wirkung von Silyltriflaten im Vergleich mit den konventionelleren Lewis-Säuren, wie z. B. SnCl₄, bei der Kondensation von Trimethylsilyltriazolen zu Ribavirin-Vorläufern.
Über ein anderes Beispiel für die spezielle Anwendung der Synthesemethode unter HgBr₂-Katalyse wird in Nucl. Acid. Chem. (1978), 1, 255–260, berichtet.
Später wurde auf einem Symposium eine analoge Synthese von Ribavirin in Gegenwart von speziellen sauren Katalysatoren (CF₃CF₂OCF₂CF_ZSO₃SiMe₃) vorgestellt [Nucleosides Nucleotides (1991), 10, 619–20].
Aus einer allgemeinen Auswertung der Literatur zu der obigen Synthese von Ribavirin ab der ersten Arbeit im Jahre 1972 bis zu der neueren Arbeit aus dem Jahre 1991 geht eindeutig die Lehre hervor, dass man zur Herstellung von Ribavirin durch Glykosylierung des Triazols letzteres zuvor durch Silylierung aktivieren muss.
Die oben angeführten Veröffentlichungen sind in der Tat durch die ständige Verwendung des Silyltriazols für die in Rede stehende spezielle Glykosylierungsreakfion gekennzeichnet, während die experimentellen Aktivitäten auf die Beurteilung des Einflusses der Säurekatalyse auf die Reaktionsausbeute und die Zusammensetzung des rohen Endprodukts gerichtet waren. Neben der bis jetzt diskutierten Silylierungs-Glykosylierungs-Reaktion kann die Synthese von Ribavirin auch nach einem alternativen, ziemlich drastischen Schmelzeverfahren durchgeführt werden. So wird beispielsweise in demselben Aufsatz wie oben [J. Med. Chem. (1972), 15, 1150–1154] die Herstellung von Ribavirin durch Schmelzen einer 1 : 1-Mischung von 3-Carbomethoxytriazol und Tetraacetylribose bei 160–165°C in Gegenwart von Bis(p-nitrophenyl)phosphat beschrieben. Dieses Verfahren, bei dem eine bemerkenswerte Kondensationsausbeute von etwa 78% nach Kristallisation erreicht wird, ist jedoch aufgrund der ziemlich kritischen Bedingungen, wie z. B. die Abwesenheit von Lösungsmittel und die hohe Temperatur, auf technischer Ebene schwierig zu verwenden. Das Schmelzeverfahren wird auch in der JP55160793 beschrieben.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Ribavirin in technischem Massstab unter besonders einfachen Bedingungen und mit hohen Ausbeuten gefunden.
Gegenüber den vorbeschriebenen Verfahren ermöglicht die vorliegende Erfindung die vorteilhafte Herstellung des Zwischenprodukts der Formel III ohne vorherige Silylierung des Triazolsystems und mit einer solchen Reinheit, dass das rohe Reaktionsprodukt direkt in den nachfolgenden Stufen verwendet werden kann, wodurch aufwendige Reinigungsverfahren vermieden werden.
Ausserdem ist das erfindungsgemässe Verfahren wegen der recht milden Reaktionsbedingungen besonders gut für die technische Anwendung geeignet.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Ribavirin, bei dem man:

a) ein Triazol der Formel
worin R₂ für eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Carbonsäureamidgruppe steht, mit einer geschützten Ribofuranose der Formel
worin Pg für eine Hydroxylschutzgruppe und R₁ für eine unter C₁-C₄-Acyloxy, Aryloxy und Halogen ausgewählte Abgangsgruppe steht, umsetzt; in Gegenwart einer Lewis-Säure (IV); und
b) die Pg-Gruppen abspaltet und gegebenenfalls die Gruppe R₂ der erhaltenen Verbindung der Formel
worin Pg und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt, wodurch man Ribavirin
erhält.

Das Triazol-Edukt der Formel I kann ganz im allgemeinen nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise gemäss US-PS 3798209 . Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R₂ für eine C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe steht, und insbesondere diejenigen, in denen R₂ für eine Carbomethoxygruppe steht.
Die geschützte Ribofuranose der Formel II kann nach herkömmlichen Methoden zur Schätzung von Zuckern aus Ribose hergestellt werden oder ist im Handel erhältlich.
Erfindungsgemäss steht Pg für eine Hydroxylschutzgruppe. Als Schutzgruppen eignen sich generell Ether, Ester, Ketale und alle auf dem Gebiet der Kohlenhydratchemie üblichen Gruppen. Siehe beispielsweise die von T. Green und P. Wuts in "Protecting Groups in Organic Synthesis", Kapitel 2, Seite 17, 3. Auflage (1999), beschriebenen Gruppen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Acetyl-, Benzoyl- und Benzylgruppen. Hierbei ist die Acetylgruppe besonders bevorzugt.
Die Gruppe R₁ der Verbindung der Formel II steht für eine unter C₁-C₄-Acyloxy, Aryloxy und Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und C₁-C₄-Acyloxy ausgewählte Abgangsgruppe und besonders bevorzugt für Acetoxy.
Die in Rede stehende Kopplungsreaktion wird in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Bezüglich einer Definition des Begriffs "Lewis-Säure" siehe beispielsweise J. March in "Advanced Organic Chemistry", Seite 227, 3. Auflage (1985). Erfindungsgemäss bevorzugte Lewis-Säuren sind AlCl₃, SbCl₅, BF₄, SnCl₄ und FeCl₃; SnCl₄ hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Als Lösungsmittel für die in Rede stehende Kopplungsreaktion können im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlorethan und höhere Homologe. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet man das Triazol (I), die geschützte Ribofuranose (II) und die Lewis-Säure (IV) im allgemeinen in einem Molverhältnis von 1–2 mol I und 1–1,5 mol IV pro mol II. Vorzugsweise verwendet man im in Rede stehenden Verfahren ein Molverhältnis von 1–1,2 mol I und 1–1,1 mol IV pro mol II.
Die erfindungsgemässe Kopplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung während der Zugabe der Lewis-Säure auf eine Temperatur zwischen +5 und +20°C abgekühlt und danach zum Rückfluss erhitzt.
Das Kopplungsreaktionsprodukt der Formel III wird üblicherweise nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Methoden isoliert, wie z. B. Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, Aufkonzentrieren der organischen Phase durch Eindampfen und Filtrieren des so ausgefällten Rohprodukts. Das Rohprodukt wird vorzugsweise als solches in den nachfolgenden Stufen verwendet oder kann alternativ dazu gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
Schliesslich spaltet man bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Ribavirin die Pg-Schutzgruppen ab und wandelt gegebenenfalls die Gruppe R₂ des Zwischenprodukts der Formel III in eine Carbonsäureamidgruppe um.
Die Abspaltung der Pg-Schutzgruppen erfolgt unter Standardbedingungen, die je nach der chemischen Beschaffenheit der Gruppe selbst variieren. Siehe im allgemeinen die von T. Green und P. Wuts in dem oben zitierten Text "Protecting Groups in Organic Synthesis", Kapitel 2, Seite 17, 3. Auflage (1999), beschriebenen Abspaltungsbedingungen.
So wird beispielsweise eine Ester-Schutzgruppe durch Alkoholyse unter Basenkatalysebedingungen abgespalten. Insbesondere wenn Pg eine Acetylgruppe darstellt, wird die Entschützung vorzugsweise mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat durchgeführt.
Schliesslich wird die Synthese von Ribavirin für den Fall, dass R₂ von CONH₂ verschieden ist, durch Umwandlung der Gruppe R₂ des bereits am Zucker entschützten Zwischenprodukts der Formel III in eine Carbonsäureamidgruppe abgeschlossen.
Diese Umwandlung wird je nach der Bedeutung von R₂ unter verschiedenen Bedingungen und in jedem Fall durch dem einschlägigen Fachmann gut bekannte und für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht bindende Reaktionen durchgeführt. Beispielhaft seien die Reaktionen zur Herstellung von Amiden gemäss J. March in "Advanced Organic Chemistry", Seite 1152, 3. Auflage (1985), genannt.
Insbesondere wenn R₂ für Carbomethoxy steht, führt man die obige Transformation des entschützten Zwischenprodukts III durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol durch. Diese Ammonolysereaktion kann bei einem Druck zwischen 1 und 4 Atmos phären und vorzugsweise bei 1,9–2,5 atm durchgeführt werden.
Es ist aber auch möglich, die Entschützung des Zuckers und die Umwandlung der Gruppe R₂ der Verbindung der Formel III in eine Carbonsäureamidgruppe gleichzeitig vorzunehmen, wodurch man direkt Ribavirin erhält.
So gelingt die direkte Herstellung von Ribavirin beispielsweise durch Behandlung des Zwischenprodukts III, worin Pg für Acetyl und R₂ für Carbomethoxy steht, mit Ammoniak in Methanol, wie es in J. Med. Chem. 1972, Band 15, Nr. 11, 1150–1154, beschrieben wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform versetzt man die vorgekühlte Suspension des Triazols der Formel I und der geschützten Ribose der Formel II in dem vorher ausgewählten Lösungsmittel unter Rühren und in einer Inertatmosphäre mit der Lewis-Säure IV, wobei man die Temperatur unter 20°C hält.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktion zum Rückfluss gebracht und vervollständigt. Die Reaktion wird durch Zugabe von angesäuertem Wasser beendet, wobei man sich vergewissert, dass die Temperatur nicht über 20°C ansteigt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase erneut mit angesäuertem Wasser gewaschen, und die wässrigen Phasen werden einige Male mit organischem Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Phasen werden unter Vakuum aufkonzentriert, wonach das Rohprodukt IV durch Ausfällen durch Zugabe eines Cosolvens, teilweises Eindampfen und Filtrieren des Feststoffs isoliert wird.
Der so erhaltene Feststoff wird in dem vorher ausgewählten Alkohol aufgenommen und nach herkömmlichen Methoden entschützt, vorzugsweise durch Alkoholyse in Gegenwart des entsprechenden Natriumalkoholats, und dann durch Ammonolyse in alkoholischem Medium in Ribavirin umgewandelt. Das Ribavirin wird dann durch Kristallisation, vorzugsweise aus wässrigem Methanol, isoliert; nach der besten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisation bei einer Temperatur unter 50°C und mit 2 bis 5 Volumina Methanol pro Volumen Wasser durchgeführt.
Wie aus den folgenden Beispielen, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, ersichtlich ist, ermöglicht das vorliegende Verfahren die Herstellung von Ribavirin mit hohen Ausbeuten und Reinheiten, ohne dass der Triazolring in einer Vorstufe aktiviert werden muss, was offensichtliche Vorteile bezüglich Zeit, Reinheit und Edukten mit sich bringt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht ferner die Herstellung von Ribavirin in einer einzigen polymorphen Form, wie es von den Gesundheitsbehörden verlangt wird. Ribavirin existiert nämlich in zwei verschiedenen polymorphen Formen; die erste, die durch Kristallisation aus wässrigem Ethanol erhalten wird, hat einen Schmelzpunkt von 166–168°C; die zweite, die durch Kristallisation aus Ethanol erhalten wird, hat einen Schmelzpunkt von 174–176°C (Merck Index, 11. Auflage). Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Ribavirin ausschliesslich in der ersten Form (bzw. derjenigen mit einem Schmelzpunkt von 166–168°C) ohne irgendeine Spur der zweiten Form.
BEISPIELE
Synthese von 1-(2,3,5-Tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester
(3-Carbomethoxy-triacetylribavirin, TARC, IV, PG=CH₃CO, R₂=COOCH₃)
In einem wasserfreien 6000-ml-Vierhalsreaktionsgefäss mit Thermometer, Kühler und mechanischem Rührer werden unter Rühren und mit einem Stickstoffstrom 1680 ml Dichlormethan, 400 g Tetraacetylribose (Fluka) und 185,2 g 2-Carbomethoxytriatol vorgelegt.
Die Mischung wird auf etwa 5°C gekühlt, wonach die Suspension unter Rühren mit 360 g Zinntetrachlorid in dünnem Strom versetzt wird.
Zur Beherrschung der Exothermie der Reaktion wird mit einem Eisbad so gekühlt, dass die Temperatur nicht über 15–20°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem Eis/Wasser-Bad innerhalb von 15 Minuten auf 20°C abgekühlt.
Dann werden bei einer Temperatur unter +20°C 30%ige Salzsäure (176,7 ml) und Wasser (1503,3 ml) zugegeben, wonach 45 Minuten gerührt wird; nach 15 Minuten Stehenlassen zur Phasentrennung wird die obere wässrige Phase von der reichen organischen Phase abgetrennt, welche danach mit 30%iger Salzsäure (176,7 ml) und Wasser (1503,3 ml) behandelt wird.
Nach 45 Minuten Rühren und 15 Minuten Stehenlassen zur Phasentrennung wird die obere wässrige Phase von der reichen organischen Phase abgetrennt, welche danach mit 30%iger Salzsäure (176,7 ml) und Wasser (1503,3 ml) behandelt wird.
Nach 45 Minuten Rühren und 15 Minuten Stehenlassen zur Phasentrennung werden die Phasen getrennt: die organische Phase wird bei Normaldruck (Innentemp. etwa 45°C) destilliert, und der ölige Rückstand wird mit 3000 ml Toluol versetzt, wonach die Mischung unter Vakuum bei etwa 200 mbar Restdruck destilliert wird, bis man eine rührbare, feuchte Paste erhält. Diese wird 2 Stunden auf 5–10°C abgekühlt und über einen Bücchner-Filter filtriert, wobei mit Toluol gewaschen wird.
Es werden 524 g feuchtes Produkt erhalten, was 392 g trockenem Produkt entspricht.
Synthese von 1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester
(Ribavirinmethylester, RIBEST, Pg=H, R₂=COOCH₃)
Der so erhaltene feuchte feste Rückstand wird mit 2000 ml Methanol versetzt, wonach man sich vergewissert, dass der Feuchtigkeitsgehalt unter 0,2% liegt. Die Mischung wird auf 10°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 34 g Natriummethoxid in 30%igem Methanol versetzt.
Die erhaltene klare gelbe Lösung wird unter Rühren in Inertatmosphäre 3 Stunden bei 10°C gehalten. Dann versetzt man mit 11,4 g Eisessig und destilliert die Mischung unter Vakuum (300 mbar bis 50 mbar) bei 30–35°C, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird wiederum in Methanol aufgenommen und unter Vakuum destilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhält.
Synthese von Ribavirin (I)
Der so erhaltene Rückstand wird mit 1000 ml Methanol und 64 g gasförmigem Ammoniak versetzt, wonach die Mischung 4 Stunden bei 20°C gerührt wird; im Lauf der Reaktion fällt Produkt aus.
Nach Einengen unter vermindertem Druck (200 mmHg, Innentemp. 40°C) auf etwa die Hälfte des Volumens wird mit 200 ml Wasser versetzt und bis zur vollständigen Auflösung auf 60–70°C erhitzt, wonach 400 ml Methanol zugegeben werden.
Dann wird die Mischung 4 Stunden auf 0–5°C abgekühlt und der Feststoff über einen Büchner-Filter abfiltriert, wobei mit Methanol gewaschen wird; es werden 300 g feuchtes rohes Ribavirin erhalten, das ohne Entwässerung kristallisiert wird.
Kristallisation
In einem 1000-ml-Reaktionsgefäss mit Rührer und Kühler werden 200 ml Wasser vorgelegt und auf 40–50°C erhitzt, wobei 300 g feuchtes Ribavirin (entsprechend 206 g trockenem Produkt) in kleinen Portionen zugegeben werden und auf eine Höchsttemperatur von 60°C unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung erhitzt wird. Dann werden 500 ml Methanol zugegeben; dabei stellt sich ein pH-Wert von 7–8 ein. Durch Abkühlen auf etwa 40–45°C wird das Produkt ausgefällt und unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine Stunde kristallisieren gelassen, wobei sich reichlich Niederschlag bildet. Nach 2 Stunden Abkühlen auf 5°C wird das Produkt über einen Büchner-Filter abfiltriert, wobei mit 200 ml Methanol gewaschen wird.

Es werden 300 g feuchtes kristallisiertes Ribavirin erhalten, die unter Vakuum über Nacht bei 60°C getrocknet werden, was 197,5 g trockenes Produkt ergibt. Analytische Daten:

Aussehen	kristallines weisses monomorphes Pulver,
[α]_D (10 mg/ml; H₂O)	–35,6
Schmelzpunkt	166–168°C
HPLC-Reinheit	99,8%
NMR (Brucker, 300 MHz, d₆-DMSO)	die ¹H- und ¹³C-Spektren bestätigen die Struktur von Ribavirin.

Das NOESY-Spektrum schliesst die Gegenwart von α-Anomer aus und zeigt, dass es sich bei dem erhaltenen Regioisomer um dasjenige handelt, in dem die 1-Stellung der Ribose an das Stickstoffatom in 1-Stellung des Triazolrings gebunden ist. Die DSC-Analyse bestätigt schliesslich die völlige Abwesenheit anderer polymorpher Formen (selbst Spuren).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Ribavirin, bei dem man: a) ein Triazol der Formel
worin R₂ für eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Carbonsäureamidgruppe steht, mit einer geschützten Ribofuranose der Formel
worin Pg für eine Hydroxylschutzgruppe und R₁ für eine unter C₁-C₄-Acyloxy, Aryloxy und Halogen ausgewählte Abgangsgruppe steht, umsetzt; in Gegenwart eines Lösungs-mittels und einer Lewis-Säure (IV); und b) die Pg-Gruppen abspaltet und gegebenenfalls die Gruppe R₂ der erhaltenen Verbindung der Formel
worin Pg und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt, wodurch man Ribavirin erhält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₂ für eine C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe und vorzugsweise für eine Carbomethoxygruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Pg für Acetyl, Benzoyl oder Benzyl und vorzugsweise für Acetyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₁ für eine unter Chlor, Brom und C₁-C₄-Acyloxy ausgewählte Gruppe und vorzugsweise für Acetoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Pg für Acetyl, R₂ für eine Carbomethoxygruppe und R₁ für eine Acetoxygruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Lewis-Säure (IV) unter AICl₃, SbCl₅, BF₄, SnCl₄ und FeCl₃, vorzugsweise SnCl₄ auswählt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man das in Stufe a) verwendete Lösungsmittel unter halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern oder aromatischen Kohlenwasserstoffen auswählt.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem man den halogenierten Kohlenwasserstoff unter Dichlormethan, Chloroform und Trichlorethan, vorzugsweise Dichlormethan auswählt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Reagenzien in Stufe a) in einem Molverhältnis von 1–2 mol I und 1–1,5 mol IV pro mol II, vorzugsweise 1–1,2 mol I und 1–1,1 mol IV pro mol II, einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktionstemperatur in Stufe a) zwischen –10°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man Ribavirin durch Kristallisation aus wässrigem Methanol isoliert.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man die Kristallisation bei einer Temperatur unter 50°C und mit 2 bis 5 Volumina Methanol pro Volumen Wasser durchführt.