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DE2717478C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin

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Publication number
DE2717478C2
DE2717478C2 DE19772717478 DE2717478A DE2717478C2 DE 2717478 C2 DE2717478 C2 DE 2717478C2 DE 19772717478 DE19772717478 DE 19772717478 DE 2717478 A DE2717478 A DE 2717478A DE 2717478 C2 DE2717478 C2 DE 2717478C2
Authority
DE
Germany
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pyridoxine
triacetate
acetate
reaction
heated
Prior art date
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Expired
Application number
DE19772717478
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English (en)
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DE2717478A1 (de
Inventor
Walter Dr. 6701 Dannstadt-Schauernheim Böll
Horst Dr. 6700 Ludwigshafen König
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Priority to NL7803995A priority patent/NL7803995A/xx
Priority to JP4430778A priority patent/JPS53132576A/ja
Priority to CH415678A priority patent/CH645623A5/de
Priority to GB1539378A priority patent/GB1597428A/en
Priority to FR7811761A priority patent/FR2387959A1/fr
Publication of DE2717478A1 publication Critical patent/DE2717478A1/de
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/63—One oxygen atom
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    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

in der X für Cl oder Br steht, zunächst in an sich bekannter Weise in ein 2-Methyl-3-accloxy-4,5-bis-[halogenmethylj-pyridin der allgemeinen Formel 11
CH2X
OCO — CH3
CH3
(ID
Oberführt, in der X die obengenannte Bedeutung hat,
B. dieses in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkaliacetat, Erdalkaliacetat oder einem
tertiären Ammoniumacetat in Pyridoxintriacetat überführt und
C in an sich bekannter Weise aus diesem, gegebenenfalls nach destillativer Reinigung unter vermindertem Druck, durch Hydrolyse oder Umesterung Pyridoxin freisetzt.
2.2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis-[chlormethyl]-pyridin und dessen Hydrohalogenide.
3.2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis-{brommethyl]-pyridin und dessen Hydrohalogenide.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren /ur Herstellung von Vitamin B 6 (Pyridoxin) aus ^-
4,5-bis-[halogenmcthyl]-pyridin, bei dem die Ausgangsvcrbindung zunächst in die entsprechende Acetoxyverbindung und dann in Pyridoxintriacetal überführt wird, aus dem schließlich durch Hydrolyse oder Umesterung Pyridoxin gewonnen wird.
Bei einigen der in der Literatur beschriebenen Synthesemöglichkeiten für Vitamin B 6 fallen als wichtige Zwischenprodukte 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis-[chlormethyl]-pyridin (Pyridoxin-4,5-dichlorid; Ia) bzw. 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis-[brommethyl]-pyridin (Pyridoxin-4,5-dibromid; Ib) (vgl. z.B. J. Am. Chem. Soc. 61 (li>39) 3307; J. Org. Chem. 26 (1961) 3541; US 26 80 743) an, aus denen theoretisch durch direkte Hydrolyse Pyridoxin erhalten werden kann. In der Praxis jedoch ist diese Hydrolyse recht problematisch. So führt die direkte Hydrolyse von la bzw. Ib in siedendem Wasser stets zu einem Gemisch von Pyridoxin und dem inneren Pyridoxinätherder Formel IV
OH
CH3
(IV)
(vgl. ). Amcr. Chem. Soc. b\ (1939) 3309). Der Anteil an dem Pyridoxinälhcr kann dabei über 50% betragen. Beim Versuch, la alkalisch zu verseifen, fallen stets lief-dunkelgcfärbte Lösungen an, aus denen nur in schlechter Ausbeute stark verunreinigtes Pyridoxin gewonnen werden kann (vgl. J. Org. Chem. 26, (1961)3542); z.T. scheidet sich ein hochschmelzender Niederschlag ab, der vermutlich polymer ist (vgl. J. Org. Chem. 26 (1961), 3541). Durch die Umsetzung mit Natriumacetat in Eisessig und anschließende Hydrolyse des Pyridoxin^.S-diacetats ist zwar Pyridoxin zugänglich (vgl. JP 72 34 713), das erhaltene Produkt ist jedoch durch nicht näher definierte Pyridoxinderivate, vermutlich auch polymerer Art, so stark verunreinigt, daß mehrmaliges Umkristallisieren notwendig ist, um reines Pyridoxin zu erhalten.
Es war daher die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu entwickeln, nach dem es möglich ist, aus la oder Ib Pyridoxin in möglichst reiner Form und in guten Ausbeuten zu gewinnen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man Pyridoxin aus la oder Ib in sehr reiner Form und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man das Pyridoxin-4,5-dihalogenid zunächst in die 3-Acetoxy-Verbindung überführt, diese mit einem Alkali-, Erdalkali- oder einem tertiären Ammoniumacetat zu Pyridoxintriacetat umsetzt
und erst aus diesem durch Hydrolyse oder Umesterung das Pyridoxin isoliert
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin aus 2-Methyl-3-hydroxy-4^-bis-[halogenmethyI}-pyridin, dadurch gekennzeichnet, daß man
A- ein 2-Mediyl-3-hydroxy-4,5-bis-[halogenmethyl]-pyridin der allgemeinen Forme! 1
CH2X
XH2C I OH
Q ίο CH3
XX
in der X für Cl oder Br steht, zunächst in an sich bekannter Weise in ein 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis-[halogenmethyfj-pyridin der allgemeinen Formel II
XH2C
(ΙΓ)
CH3
überführt, in der X die oben genannte Bedeutung hat,
B. dieses in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkaliacetat, Erdalkaliacetat oder einem
tertiären Ammoniumacetat in Pyridoxin-triacetat überführt und
C in an sich bekannter Weise aus diesem, gegebenenfalls nach destillativer Reinigung unter vermindertem Druck, durch Hydrolyse oder Umsetzung Pyridoxin freisetzt
Die Ausgangsstoffe Ia bzw. Ib sind Zwischenprodukte verschiedener bekannter Vitamin-B6-Synthesen. Man erhält sie beispielsweise durch Einwirken von HCl oder Hbr auf Äther des Pyridoxins, z. B. auf Pyridoxin-4,5-dimethyl-äther oder auf den inneren Äther des Pyridoxins IV (vgl. J.Am.Chem.Soc.61, (1939) 3307; J. Org. Chem. 26 (1961) 3541; US 26 80 743).
Insbesondere im Falle des inneren Pyridoxinäthers IV hat sich zur Ätherspaltung nur die Umsetzung mit Halogenwasserstoffen als praktikabel erwiesen, z. B. die Einwirkung von siedender Bromwasserstoffsäure oder von Salzsäure bei 1300C unter Druck. Die Salzsäure kann auch durch wasserfreie Lösungsmittel wie z. B. Eisessig ersetzt werden, wobei man unter ähnlichen Bedingungen wie oben Chlorwasserstoffgas aufpreßt. Die Ausbeute liegt in allen genannten Fällen bei ca. 90% d. Th. Das gebildete Pyridoxin-4,5-dihalogenid fällt als Hydrohalogenid aus der Reaktionslösung aus und kann abgesaugt werden. Eine Reinigung vor der weiteren Umsetzung erübrigt sich. ao
Zu A): Zur Überführung von la bzw. Ib in die entsprechende 3-Acctoxyvi:rbindung eignen sich ais Acylicrungsmittel Acetanhydrid, Acelylchlorid oder Ketcn, vorzugsweise das Acetanhydrid. Als Lösungsmittel kommen für diese Verfahrensstufe Eisessig oder solche aprotischen Lösungsmittel in Betracht, die la bzw. Ib unter den Reaktionsbedingungen merklich lösen. Genannt seien beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetanhydrid, Äthylglykolacetat (1-Äthoxy-2-acetoxy-äthan), Äthylacetat und Butylacetat. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 30 bis 1400C, vorzugsweise 50 bis 1000C. Bei Temperaturen unterhalb 300C wird die Reaktion unwirtschaftlich langsam, bei Temperaturen oberhalb 1400C kann Zersetzung eintreten. Die Reaktionszeit beträgt je nach der Reaktionstemperatur etwa 10 Minuten bis 5 Stunden. Der Fortgang der Umsetzung kann NMR- oder IR-spektroskopisch oder dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
Zu B): Ais Alkaliacetate kommen im allgemeinen Li-ac, N"a-ac und K-ac, als Erdalkaliacetate Mg-ac2, Ca-aC2, Sr-ac2 und Ba-ac2 in Betracht. Als tertiäre Ammoniumacetate seien beispielsweise Triäthyl-, Tri-n-propyl-, Triiso-propyl-, Tri-n-butyl-, Tri-iso-butyl-, Tri-2-äthylhexyl-, N.N-Dimethyl-isobutyl-, N,N-Dimethyl-2-äthylhexyI-, Ν,Ν-Dimelhyl-cyclohexyl-, Ν,Ν-Dimethyl-benzyl- und N,N-Dimethyl-2-dimethylaminoäthyl-ammoniumacetat genannt. Bevorzugt werden Na-ac, K-ac, Triäthylammoniumacetat und Tripropylammoniumacetat. Als Lösungsmittel kommen neben den für die Stufe A genannten Lösungsmitteln noch die den tertiären Ammoniumsalzen zugrundeliegenden tertiären Ammoniumsalzen zugrundeliegenden tertiären Amine, wie Triäthylamin, Trin-propylamin, Tri-iso-propylamin, Tri-n-butylamin, Tri-iso-butylamin, Tri-2-äthylhexylamin, N,N-Dimethylisobutylamin, N, N-Dimethyl-2-älhylhcxylamin, N.N-Dimcthyl-cyclohexylamin, N,N-Dimeihy!-benzylamin oder Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramelhyläthylcndiamin in Betracht. t>o
Die Reaklionslcmperalur beträgt im allgemeinen 40 bis 140"C, vorzugsweise 70 bis 1100C, die Reaktionszeit, je nach Rcaktionstemperatur etwa 0,5 bis 5 Stunden. Die Ausbeute an Pyridoxin-3,4,5-triacetat liegt im allgemeinen bei etwa 90% der Theorie.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die beiden Vcrfahrensslufcn kombiniert, derart, daß man das gleiche Lösungsmittel benutzt und das Zwischenprodukt Il vor der Weitcrum.setzung nicht isoliert. Bei Verwcn- b5 dung von Essigsäure als Lösungsmittel kann zudem das für die Pyridoxintriacetatherstellung notwendige Salz der Essigsäure durch einfaches Zugeben eines tertiären Amins zur Reaktionsmischung erzeugt werden (siehe Beispiel 2).
Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Möglichkeit, das gebildete Pyridoxin-3.4,5-triacetat durch Destillation unter vermindertem Druck zu reinigen und damit aus Vorprodukten mitgeschleppte Verunreinigungen abzutrennen. Dieser vorteilhaften Reinigungsmöglichkeit kommt besondere Bedeutung zu, da die Reinheitsansprüche an Produkte, die zu pharmakologischen Zwecken verwendet werden, sehr hoch sind.
Zu C): Das Pyridoxin-a^-triacetat kann durch saure oder alkalische Hydrolyse in Pyridoxin überführt werden. Da im wesentlichen nur Pyridoxin-hydrochlorid im Handel ist, kommt der Hydrolyse in verdünnter Salzsäure oder der Umesterung mit einem Alkohol nach Einleiten von Chlorwasserstoffgas besondere Bedeutung zu. Im ersten Fall erhitzt man die Lösung des Pyridoxin-3,4,5-triacetate in verdünnter Salzsäure, weiche
ίο mindestens die äquivalente Menge an Säure enthält Im zweiten Fall löst man Pyridoxin-3,4,5-triacetat in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isobutanol, 2-Methoxyäthanol, leitet mindestens die äquivalente Menge HCI-Gas ein und erhitzt, wobei Pyridoxinhydrochlorid kristallin ausfällt Statt reinem Alkohol kann auch der mindestens die stöchiametrische -Menge Alkohol enthaltende Essigsäureester dieses Alkohols als Lösungsmittel benutzt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 40 bis 120" C, die Reaktionszeit je nach Rcaktionstemperatur30 Minuten bis 4 Stunden. Die Ausbeule ist in allen Fällen nahezu quantitativ.
Der folgende Weg ist ein besonders guter Zugang zur Ausgangsverbindung la und ermöglicht deren direkte Weiterverarbeitung im beanspruchten Verfahren. Dazu führt man den Pyridoxinäther IV mit einem Acylierungsmittel wie Acetanhydrid, Acetylchlorid oder Ketcn, in Essigsäurelösung in das entsprechende lösliche Pyridoxinäther-3-acetat über, das im gleiche Reaktionsmedium mit Chlorwasserstoffgas unter den genannten Bedingungen in Ia umgewandelt wird, wobei das bei der Ätherspaltung freiwerdenden Reaktionswasser durch die Hydrolyse der Acetatfunktion gebunden wird und dadurch das Reaktionsmedium wasserfrei bleibt AnschHeßend wird das la enthaltende Reaktionsgemisch mit einem Acyüerungsmitte! versetzt «nd erhitzt und nach Zusatz eines tertiären Amins erneut erhitzt, wobei Pyridoxin-3,4,5-triacetat gebildet wird, aas nach der Isolierung destilliert und unter Bildung von Pyridoxin-hydrochlorid hydrolysiert bzw. umgeestert wird. Die Überfüh · rung des Pyridoxinäthers in das Pyridoxin-3,4,5-triacetat erfolgt also praktisch in einer leicht durchführbaren Eintopfreaktion.
Die als Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren auftretenden Verbindungen 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis-(chlormethyl)-pyridin sowie 2-Methyl-3-acetoxy-4^-bis-(brommethyl)-pyridin und deren Hydrochloride und Hydrobromide sind neue Verbindungen. Auch das Pyridoxinätheracetat wurde noch nicht beschrieben. Dagegen ist das Pyridoxintriacetat schon seit langem bekannt (siehe US- 23 49 267). Seine Darstellung erfolgte bisher jedoch durch Acetylieren von Pyridoxin.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es gelungen, die 2-MethyI-3-hydroxy-4r5-bis-(Halogenmethyl)-pyridine im Vergleich mit den bisher bekannten Methoden auf sehr einfache Weise und mit sehr guten Ausbeuten in reineres Pyridoxin zu überführen.
Beispiel 1
A. Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis-[chlormethyl]-pyridin-hydrochlorid
(Pyridoxindichlorid-hydrochlorid; Ia)
a) in Salzsäure
In einem 1-1-Tantalautoklaven warden 151 g(l Mol)des inneren Pyridoxinäthers IV und 300 ml koncSalzsäure 6 h auf 1300C erhitzt. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas wurde der Druck konstant auf 10 atü eingestellt (HCl-Aufnahme 90 g). Nach dem Abkühlen und Entspannen wurde das Kristallisat abgesaugt, mit 50 ml konz. Salzsäure nachgewaschen und getrocknet (1 h bei 70°C/20 Torr). Man erhielt 209 g (0,86 Mol) Pyridoxindichiorid-hydrochlorid, Schmp. 201 -2030C.
Nach dem Einengen der Mutterlauge auf ca. '/j des Volumens kristallisierten nochmals 7,5 g (3OmMoI) Dichlorid aus, Schmp. 179-184°C.
b)in Eisessig
302 g (2 Mol) des inneren Pyridoxinäthers IV wurden mit 1 I Eisessig in einem Tantalautoklaven auf 1300C
erhitzt. Nach Aufpressen von 365 g (10 Mol) Chlorwasserstoff wurde 6 h bei der gleichen Temperatur gehalten (max. Druck 20 atü), dann abkühlen lassen und entspannt. Das auskristallisierte Pyridoxindichlorid-hydrochlorid wurde abgesaugt, mit 0,25 I Eisessig nachgewaschen und getrocknet (1 h bei 70"C/20 Torr). Man erhieli 442 g Pyridoxindichlorid-hydrochlorid, Schmp. 202—203" C. Ausbeute 91%.
B. 2-Melhyl-3-acctoxy-4,5-bis-[chlormethyl]-pyridin-hydrochlorid
243 g (1 Mol) des erhaltenen Pyridoxindichlorid-hydrochlorids wurden in 1 I trockenem Dimethylformamid nach Zusatz von 126 g (1,2 Mol) Acetanhydrid (97°/oig) 1 Stunde auf 60—65°C erhitzt. Nach ca. 7 Min trat Lösung ein, nach weiteren 15 Min. fiel eine dicke Suspension des Verfahrensproduktes aus.
Eine Probe wurde abgesaugt, Schmp. 173— 175°C.
NMR-Spehren: rf-Werte in D-Dimethylsulfoxid:
2,45 (CH1); 4,82,5,0 (-CH2-); 8,65 (-H); 2,45 (CHj-CO2-).
Elementaranalyse:
berechnet: C 42,2; H 4,2; Cl 37,4; N 4,9;
gefunden: C 42,0; H 4,2; Cl 37.6; N 5,0.
C. Pyridoxintriacetat(lll)
Zu der obengenannten Suspension wurden unter Rühren 328 g (4 Mol) wasserfreies Natriumacetat gegeben und die Mischung 2,5 Stunden auf 80-850C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 5- 10°C wurden ausgefallenes Natriumchlorid und überschüssiges Natriumacetat abgesaugt und mit wenig DMF nachgewaschen. Die DMF-Lösung wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck stark eingeengt. Man erhielt 328 g öliges Pyridoxintriacetat
Nach der Destillation unter stark vermindertem Druck über eine luftgekühlte Brücke blieben 263 g farbloses, NMR-spektroskopisch reines Pyridoxintriacelat. das beim Anreiben erstarrte. Ausbeute 89%. Sdp. 140—145 C/ 10-2Torr;Schmp.45°C.
D. Pyridoxin-hydrochlorid
a) In die Lösung von 147,5 g (0,5 Mol) destilliertem Pyridoxintriacctat in 250 ml Methanol wurden innerhalb 15 Min. 28 g Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur auf 50—60"C anstieg. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die entstandene Suspension wurde auf ca. 100C abgekühlt, der dabei gebildete Niederschlag abgesaugt, mit 40 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet (1 Stunde bei 70°C/20 Torr). Man erhielt 101,5 g reines Pyridoxin-hydrochlorid, Schmp. 207-209° C, Ausbeute 99%.
b) In einer Variante wurde das Methanol als Lösungsmittel durch ein Gemisch aus 200 ml Essigsäuremethylester und 80 ml (2 Mol) Methanol ersetzt. Sonstige Bedingungen und Ergebnis blieben gleich.
Beispiel 2
Pyridoxin-triacetat
Eine Mischung aus 121Jg (OJMoI) Pyridoxindichlorid-hydrochlorid, 100 g (1,67 Mol) Eisessig und 79 g (0,75 Mol) Acetanhydrid (97%ig) wurde 2 Stunden auf 95°C erhitzt (wobei die Umsetzung zu 2-Methyl-3-acetoxy-4J-bis-[chlormethyl]-pyridin-hydrochlorid vollständig erfolgte; das Produkt kristallisierte aus). Zu dieser Mischung wurde unter Kühlung auf ca. 8O0C möglichst rasch (innerhalb von 4—6 Min.) 230 g (1.6 Mol) Tri-npropylamin addiert und das Rcaktiongsgcmisch dann 2,5 Stunden auf 90—95"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 400 ml Toluol aufgenommen und bei maximal 20"C mit 540 g 20%igcr Natronlauge (2,7 Mol) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige nochmals mit 100 ml Toluol cxirahiert. Nach Abzug von Toluol und Tri-n-propyiamin (Sdp. oO"C/20 Torr) verblieb ruhres Pyridoxin-iriaceUit. Dessen Destillation über eine luftgekühlte Brücke lieferte 131 g reines farbloses Pyridoxintriacetat, Sdp. 140—1450C/ 10-2 Torr. Ausbeute 89%.
Das erhaltene Pyridoxintriacetat wurde analog Beispiel 1D in Pyridoxin-hyd-ochlorid überführt.
Beispiel 3
A. 2-Methyl-3-hydroxy-43-bis-[brommctyhl]-pyridin-hydrobromid
(Pyridoxindibromid-hydrobromid: Ib)
151 g(! Mol) des inneren Pyridoxinäthers IV vurdenmil 1,5148%iger Bromwasserstoffsäurc 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt Gleichzeitig wurde über eine 20 cm hohe, mit Glasringen gefüllte Kolonne, das Reaktionswasser ausgekreist, Sdp. Beginn 104°C, Ende 124°C. Es wurden 323 ml Destillat (21 %ige Bromwasserstoffsäure) erhalten.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 100C wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit 150 ml Bromwasserstoffsäure nachgewaschen und getrocknet (I Stunde 70°C/20 Torr). Man erhielt 338 g Pyridoxindibromid-hydrobromid als farblose Kristalle, Schmp. 226—227°C, Ausbeute 90%.
Die Mutterlauge wurde auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, unter Rückfluß 45 Min erhitzt, abgekühlt und der gebildete Niederschlag abgesaugt Man erhielt nochmals 27 g Pyridoxindibromid-hydrobromid, hellbraune Kristalle, Schmp. 226—227" C. Ausbeute 7%.
B + C. Pyridoxintriacetat (III)
47,0 g (125mMol) Pyridoxindibromid-hydrobromid wurden in 125 ml wasserfreiem DMF gelöst und nach Zusatz von 16 g (15OmMoI) Acetanhydrid (97%ig) 1,25 Stunden auf 60—65°C erhitzt, wobei das gebildete 2-Methyl-3-acetoxy-4J-bis-[brommethyri-pyridin-bydrobromid II zum Teil auskristallisierte. Zu der Suspension wurden unter leichter Kühlung auf 50—6O0C 49 g (Op Mol) wasserfreies Kaliumacetat addiert Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch noch 1,5 Stunden auf 8O0C erhitzt dann auf 5—100C abgekühlt ausgefallenes Kaliumbromid und überschüssiges Kaüurnacetat abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit 30 ml DMF nachgewaschen. Die DMF-Lösung wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum stark eingeengt Der Rückstand wurde in 200 ml Toluol suspendiert Ungelöst blieben 5,0 g Salz. Die Toluollösung
LI 1/ 4/Ö
wurde eingeengt, Der Rückstand über eine luftgekühlte Brücke destilliert. Ausbeute 33,6 g farbloses, NMR-spektroskopisch reines Pyridoxintriacetat(91°/o). Spd. 140—145° C/IO-2 Torr.
D. Pyridoxin-hydrochlorid
5
Die Lösung von 29, 5 g (0,1 Mol) destilliertem Pyridoxintriacetat in 55 ml 2 η Salzsäure wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abzug des Lösungsmittels und Trocknen (I Stunde bei 70°C/l Torr) des Rückstandes -erblieben 20,0 g Pyridoxinhydrochlorid.Schmp.205 — 207"C. Ausbeute 97,5%.
Beispiel 4
A. Pyridoxindichlorid-hydrochlorkl über l'yridoxiniilhci^-acctal
22,7 g (150 mMol) des inneren Pyridoxinäthers IV wurden mit 60 ml Eisessig und 17,3 g Acetanhydrid (97%ig) 1,5 Stunden auf 105—1100C erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Destillation des Rückstandes über eine luftgekühlte Brücke lieferte 28,5 g des neuen Pyridoxinäther-3-acetats V vom Sdp. n2-U5oC/0,2Torr;Schmp.7rC;Ausbeute98%.
NMR-Spektren: J-Werte in CDCIj:
2,4(CHi-);4,9und5,7(-CHr);8,18(H-)und2.3(CH,-CO>-).
Elenieniaranalysc C 62,2; H 5,7; N 7,2;
berechnet: C 62.0; H 5,7; N 7,3.
gefunden:
Eine Lösung von Pyridoxinäther-3-acetat in Eisessig, wie sie durch Erhitzen eines Gemisches aus 150 mMol des Pyridoxinäthers IV160 ml Eisessig und 17,3 g Acetanhydrid (97%ig) erhalten wurde (Gesamtvolumen 90 ml), wurde in einem 250 ml Tantalautoklaven auf 1300C erhitzt. Durch wiederholtes Aufpressen von Chlorwasserstoff wurde ein Druck von 20 aiii eingestellt. Nachdem innerhalb von 4 Stunden 28 g HCI absorbiert worden H) waren, erfolgte keine weitere Aufnahme von HCl mehr. Nach insgesamt 6 Stunden bei 1300C wurde das Rcaklionsgemisch abgekühlt und entspannt.
B + C. Pyridoxinlriacctal III
Die gemäß Beispiel 4A erhaltene Maische von Pyridoxindichlorid-hydrochlorid wurde durch Abdestilüeren von 75 ml Essigsäure konzentriert. Nach Zusatz von 24 g (225 mMol) Acetanhydrid (97%ig) wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 95°C erhitzt, anschließend innerhalb von 4—6 Minuten bei 800C mit 69 g (0,48 Mol) Tri-n-propyiamm versetzt und 2,5 Stunde« auf SO bis 95° C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 120 ml Äthylenchlorid aufgenommen und bei maximal 200C mit 162 g 20%iger Natronlauge (0,81 Mol) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige nochmals mit 30 ml Äthylenchlorid extrahiert. Nach Abzug von Äthylenchlorid und Tri-n-propylamin blieben 42 g rohes Pyridoxin-triacetat. Destillation über eine luftgekühlte Brücke lieferten 35,5 g reines Pyridoxintriacetat, Sdp. ca. 150° C/0,1 Torr. Ausbeute 80%.
Das erhaltene Pyridoxintriacetat wurde analog Beispiel 1D in Pyridoxin-hydrochlorid überführt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin aus 2-Methyl-3-hydroxy-43-bis-[halogenmethyl]-pyridin, dadurch gekennzeichnet, daß man
A. ein 2-MethyI-3-hydroxy-4,5-bis-[halogenmethyl]-pyridin der aJlgemeinen Formel I
CH2X
XH2C
OH
CH3
(D
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