DE602004002692T2

DE602004002692T2 - Verfahren zur Herstellung von Topiramate

Info

Publication number: DE602004002692T2
Application number: DE602004002692T
Authority: DE
Inventors: Geza Arvai
Original assignee: Karl O Helm AG; CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Current assignee: Karl O Helm AG; CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Priority date: 2004-08-19
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2024-08-20
Also published as: PL1627881T3; ATE341558T1; DE602004002692D1; ES2270243T3; CA2505656A1; EP1627881A1; US7414126B2; EP1627881B1; US20060040874A1; PT1627881E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Topiramat, Zwischenprodukte in diesem Verfahren und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Topiramat(2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranosesulfamat) mit der Formel I:
ist eine bekannte Verbindung, bei der festgestellt wurde, dass sie krampflösende Aktivität aufweist und die deshalb nützlich ist für die Behandlung von Zuständen wie Epilepsie. Diese Verbindung wird in EP-A-0 138 441 offenbart, die auch Verfahren zur Herstellung von Topiramat offenbart.
In EP-A-0 138 441 werden drei Reaktionsschemata für die Herstellung von Topiramat gezeigt. Jedes Verfahren verwendet die leicht verfügbare 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranose der Formel II (siehe z.B. Brady et al. Carbohydr. Res. 15, 1970, 35-39):
als Ausgangsmaterial und die Verfahren unterscheiden sich nur in der Art, wie die Sulfamatestergruppe gebildet wird. Die drei Verfahren beinhalten die folgenden chemischen Stufen:
Bei dem Arbeitsprozess A wird die Verbindung mit der Formel II mit Sulfamoylchlorid mit der Formel ClSO₂NH₂ in Gegenwart von Natriumhydrid unter Verwendung von Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel umgesetzt.
Bei dem Arbeitsprozess B liefert die Reaktion der Verbindung der Formel II mit Sulfurylchlorid einen Chlorsulfatester der Formel V, der anschließend mit einem Metallazid der Formel MN₃ versetzt und schließlich reduziert wird.
Bei Arbeitsprozess C wird der Chlorsulfatester der Formel V, der mit Arbeitsprozess B erhalten wurde, mit Ammoniak in Methylenchlorid oder in Acetonitril umbesetzt.
Die obigen Arbeitsprozesse A, B und C sind im folgenden Reaktionsschema 1 zusammengefasst: Reaktionsschema 1
EP-A-0 533 483 beschreibt, dass der obige Arbeitsprozess A zwei Hauptnachteile hat. Als ein Nachteil gilt, dass eine Mischung von NaH und DMF erforderlich ist, die eine unkontrollierbare Exotherme hat und daher potentiell explosiv ist. Als ein weiterer Nachteil gilt, dass bei dem Arbeitsprozess das auch hochtoxische und ätzende Chlorsulfonylisocyanat verwendet wird, um das kommerziell nicht erhältliche Sulfamoylchlorid (ClSO₂NH₂) herzustellen. EP-A-0 533 483 offenbart eine Verbesserung von Arbeitsprozess C, bei dem die Reaktion des Chlorsulfatesters der Formel V mit unter Druck stehendem Ammoniak in THF durchgeführt wird.
Die oben erwähnten Arbeitsprozesse leiden nach wie vor an den folgenden Nachteilen:
Bei Arbeitsprozess A wird Sulfamoylchlorid mit der Formel ClSO₂NH₂ eingesetzt, welches kommerziell nicht erhältlich ist. Es wird durch partielle Hydrolyse aus Chlorsulfonylisocyanat hergestellt (Chem. Ber. 92, 1959, 509-513). Da Chlorsulfonylisocyanat heftig mit Wasser reagiert, kann das Verfahren nur im Labormaßstab sicher ausgeführt werden. Sulfamoylchlorid ist extrem instabil und muss sofort nach der Herstellung verwendet werden. Darüber hinaus wird in der zweiten Stufe das hochbrennbare Natriumhydrid eingesetzt. Deshalb ist dieser Arbeitsprozess weniger geeignet für die Produktion im industriellen Maßstab.
Bei Arbeitsprozess B wird das Chlorsulfat der Formel V mit dem potentiell explosiven Metallazid versetzt, um das Azidosulfat mit der Formel VI zu erhalten. Azidoverbindungen sind auf Grund ihrer explosiven Eigenschaften in der Handhabung gefährlich. Deshalb sind sie für eine sichere industrielle Anwendung nicht geeignet.
Bei Arbeitsprozess C führt die Reaktion des Chlorsulfats der Formel V mit Ammoniak zum Sulfamatester mit Formel I. Laut EP-A-0 533 483 ergibt dieses Verfahren ein Produkt niedriger Qualität mit mittelmäßiger Ausbeute. In EP-A-0 533 483 wird eine Verbesserung beschrieben, wobei die Ammonolyse unter Druck in THF durchgeführt wird, um eine bessere Ausbeute und Qualität zu erzielen. Bei Nachvollziehen des verbesserten Verfahrens wurde die Verbindung der Formel I mit 80-85% Ausbeute erhalten. Dennoch lieferte manchmal auch wiederholtes Umkristallisieren Topiramat nicht in pharmazeutischer Qualität.
Obwohl daher der verbesserte Arbeitsprozess C größere Ausbeuten von 80-85% und höhere Qualität ergibt, wurde nichtsdestotrotz bei Nacharbeiten des verbesserten Arbeitsprozesses festgestellt, dass es nicht möglich ist, sogar nach wiederholtem Umkristallisieren, ein stabiles Produkt in akzeptabler Qualität herzustellen. Das auf diese Weise erhaltene Topiramat bestand nicht den standardisierten beschleunigten Stabilitätstest, und zwar wurde Verfärbung (Zersetzung) beobachtet.
Darüber hinaus wird die Herstellung des Zwischenprodukts der Formel V durch Reaktion der Fructopyranose der Formel II mit Sulfurylchlorid in verdünnten Lösungen durchgeführt, was eine große Menge an Lösungsmitteln erfordert. Außerdem verfügt Sulfurylchlorid über zwei reaktive Chlorgruppen, so dass das Bisadditionsprodukt als unerwünschtes Nebenprodukt gebildet werden kann. Letztendlich fällt das Zwischenprodukt mit der Formel V als Öl an, das schwer zu reinigen und zu lagern ist.
Ebenso können bei der Reaktion des Zwischenprodukts der Formel V mit Ammoniak Bisadukte und Oligomere als unerwünschte Nebenprodukte entstehen.
WO 03/097656 offenbart N-substituierte Derivate von Topiramat und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Topiramat. Die N-substituierten Derivate können entweder hergestellt werden, indem die Verbindung der oben genannten Formel V mit einem Amin reagiert, oder durch Reaktion eines Alkohols der oben genannten Formel II mit einem Chlorsulfonylderivat der Formel ClSO₂NHCOOR, wobei R Alkyl, Aryl, oder Aralkyl ist.
Als das Verfahren, das in WO 03/097656 offenbart wurde, in größerem Maßstab ausgeführt wurde, wurde festgestellt, dass das so erhaltene Produkt nicht immer stabil war, was Zweifel über die Reproduzierbarkeit des Verfahrens aufkommen ließ. Während nach WO 03/097656, die Sulfonylcarbamatzwischenprodukte in ihre Salze umgewandelt werden können (was eine einfache Reinigungsmethode eröffnen würde), erfordert außerdem die Salzbildung die Reaktion mit Natriumhydrid in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie THF.
Es besteht nach wie vor Bedarf für ein verbessertes wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Topiramat. Deshalb ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines solchen Verfahrens, das Topiramat nicht nur in pharmazeutischer Qualität, sondern auch in hochstabiler Form liefert. Darüber hinaus sollte das Verfahren im Industriemaßstab durchführbar sein. Vorzugsweise sollte das Verfahren einfache Möglichkeiten zur Reinigung der Zwischenprodukte bieten. Schließlich sollte das Verfahren sicher und wirtschaftlich sein.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass obige Probleme durch Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel IX gelöst werden können:
Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Topiramat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, wobei das Verfahren die Stufe der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umfasst:
worin R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl, oder R¹ und R², zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl bilden.
Hier ist eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte und/oder cyclische Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte C_1-10-, bevorzugter eine C_1-4-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Die cyclische Alkylgruppe kann eine cyclische C_3-6-Alkylgruppe sein. Diese Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein, vorzugsweise gesättigt. Das bevorzugte Alkyl ist Ethyl. Aryl kann zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl sein, vorzugsweise Phenyl. Aralkyl kann eine Kombination aus jeder der oben genannten Alkyl- oder Arylgruppen sein, vorzugsweise Benzyl.
Das gesättigte oder ungesättigte Heterocycloalkyl, das gebildet wird, wenn R¹ und R² mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden hat vorzugsweise fünf oder sechs Ringatome. Beispiele solcher Heterocycloalkyle schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin ein.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IX kann zum Beispiel in einer wässrigen Lösungsmittelmischung ausgeführt werden, z.B. einer Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton.
Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird vorzugsweise auf einen Bereich zwischen 2 und 5 eingestellt, vorzugsweise auf 3,5 bis 4,5. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird der pH-Wert während der Hydrolyse der Verbindung mit der allgemeinen Formel IX beibehalten, durch Verwendung einer geeigneten Pufferlösung, wie beispielsweise einer Natriumacetat-Essigsäure Pufferlösung.
Die Hydrolysereaktion kann in einem Temperaturbereich von beispielsweise 10 bis 100°C ausgeführt werden, vorzugsweise 70 bis 90°C.
Die Hydrolysereaktion kann bei jedem geeigneten Druck ausgeführt werden, z.B. bei atmosphärischem Druck oder erhöhtem Druck von beispielsweise 1 bis 5 bar, bevorzugter in einem Bereich zwischen 1 und 2 bar, um die Temperatur des Reaktionsgemisches zu erhöhen.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX kann hergestellt werden durch die Reaktion von 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranose der Formel II
mit einem substituierten Aminocarbonylsulfamoylchlorid der allgemeinen Formel VIII
worin R¹ und R² wie oben beschrieben definiert sind.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, bevorzugt einer organischen Aminbase, bevorzugter einer organischen Tertiäraminbase, wie Triethylamin. Als Lösungsmittel kann jedes passende Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische oder etherartige Lösungsmittel oder Acetonitril, vorzugsweise Methylenchlorid, Toluol oder Tetrahydrofuran (THF).
Die Reaktion zwischen dem N-geschützten Sulfamoylchlorid der allgemeinen Formel VIII und der Verbindung mit der Formel II kann in einem Temperaturbereich von beispielsweise –30°C bis 80°C, vorzugsweise zwischen –15°C und 0°C ausgeführt werden.
Das molare Verhältnis der Verbindungen der Formel II und der allgemeinen Formel VIII ist nicht besonders maßgebend, aber vorzugsweise liegt es im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 0,5 (Verbindung der Formel II : Verbindung der allgemeinen Formel VIII). Bevorzugter ist dieses molare Verhältnis etwa äquimolar, z.B. in etwa 1 1,2.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann durch Reaktion von Chlorsulfonylisocyanat (Verbindung der Formel III):
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
worin R¹ und R² wie oben beschrieben definiert sind, hergestellt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist im folgenden Reaktionsschema 2 zusammengefasst: Reaktionsschema 2
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann als Eintopfreaktion durchgeführt werden, ohne die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VIII und IX zu isolieren. Die Gesamtausbeute des Eintopfverfahrens liegt zwischen 50 und 55%.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der oben genannten allgemeinen Formel IX oder ein Salz davon, ebenso wie die Verwendung dieser Verbindung oder eines Salzes davon für die Herstellung von Topiramat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Topiramat.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der oben genannten Verbindung mit der allgemeinen Formel VII für die Herstellung von Topiramat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Topiramat.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, dass der N-Acylsulfaminesterrest in den Verbindungen mit der oben genannten allgemeinen Formel IX die Möglichkeit einer einfachen Reinigungsmethode eröffnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können leicht in ein wasserlösliches Salz umgewandelt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer wässrigen Base, und die meisten Verunreinigungen, die keine geeignete funktionelle saure Gruppe zur Bildung von Salzen haben, können durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln entfernt werden. Beispiele für geeignete Basen schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Als organische Lösungsmittel zur Extraktion der Verunreinigungen können Ether verwendet werden, wie Diethylether und tert.-Butylmethylether, Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Mischungen aus diesen. Die saure Form der Verbindung mit der allgemeinen Formel IX wird dann durch Versetzen des Alkalisalzes der Verbindung mit einer mineralischen oder organischen Säure ausgefällt und durch Filtration gewonnen.
Deshalb sind bevorzugte Salze der Verbindung mit der allgemeinen Formel IX Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat folgende Vorteile gegenüber den Verfahren, die Stand der Technik sind:
Chlorsulfonylisocyanat der Formel III reagiert heftig mit Wasser. Infolgedessen ist im Stand der Technik keine sichere und industrielle Methode bekannt, um das resultierende Sulfamoylchlorid mit der Formel ClSO₂NH₂ herzustellen. Indem aber Wasser durch ein geeignetes sekundäres Amin der allgemeinen Formel VII ersetzt wird und die Additionsreaktion in einem passenden organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, kann das N-geschützte Sulfamoylchlorid der allgemeinen Formel VIII ohne Schwierigkeiten sogar im industriellen Maßstab hergestellt werden. Die Abtrennung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel VIII vom Reaktionsmedium ist nicht erforderlich, sie können unmittelbar und sofort nach ihrer Herstellung weiterverwendet werden.
Das N-geschützte Sulfamoylchlorid der allgemeinen Formel VIII reagiert mit dem Monosaccharid der Formel II in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, im Gegensatz zu dem Ansatz mit Sulfamoylchlorid, wo Natriumhydrid und Dimethylformamid erforderlich sind, um die Reaktion zu bewirken. In keiner der durchgeführten Reaktionen wurden Bis-Addukte gebildet.
Die Synthese des sulfamoylierenden Agens mit der allgemeinen Formel VIII , ebenso wie die anschließende Reaktion mit der Verbindung der Formel II, erfordern nur milde Reaktionsbedingungen. Folglich kann das Produkt der Formel IX mit hoher Ausbeute und in reiner Form isoliert werden.
Wegen der leichten Reinigung der Verbindung mit der allgemeinen Formel IX enthält das Topiramat, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, keine Verunreinigungen, die seiner Stabilität abträglich wären. Topiramat, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wird, zeigt keine Verfärbung (Zersetzung) während des beschleunigten Lagertests, der ein Standardverfahren ist, um die Stabilität in der pharmazeutischen Praxis zu charakterisieren.
Der schützende CONR₁(R₂) Rest in der Verbindung mit der allgemeinen Formel IX wird selektiv mit hoher Ausbeute durch Hydrolyse entfernt.
Topiramat, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist wegen seiner hohen Reinheit und thermischen Stabilität geeignet für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläuert, die den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen
Beispiele
Beispiel 1 – Herstellung von N-[(Dialkylamino)carbonyl]-, N-{(Aryl(alkyl)aminolcarbonyl}- und N-[(Diarylamino)carbonyl]-2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat (IX)
Beispiel 1.1 – N-[(Diphenylamino)carbonyl]-2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-Fructopyranosesulfamat IX, (R₁, R₂ = Phenyl
Diphenylamin (9,72 g, 57,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wird zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (8,94 g, 63,2 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) tropfenweise zugegeben, unter einer trockenen Argonatmosphäre während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei –10°C gerührt: Die erhaltene Lösung von N,N-Diphenyl-N'-chlorsulfonylharnstoff wird auf –25°C abgekühlt und eine Mischung aus 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-Fructopyranose (13,45 g, 51,7 mmol) und Triethylamin (8,03 g, 79 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen –20 und –15°C gehalten wird. Anschließend wird bei 5°C gerührt und der Reaktionsverlauf mit DC-Analyse überwacht. Nach Fertigstellung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen (2 × 100 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene sirupartige Produkt wiegt 28,0 g und wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 1.2 N-[(Diethylamino)carbonyl]-2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat IX (R₁, R₂ = Ethyl)
1.2.1
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (32 g, 0,226 mol) in Methylenchlorid (100 ml) wird unter einer trockenen Argonatmosphäre auf –25°C abgekühlt. Dann wird Diethylamin (16,52 g, 0,226 mol) in Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wird es auf –25°C abgekühlt und Triethylamin (24,82 g, 0,245 mol) in Methylenchlord (40 ml) zugegeben, gefolgt von 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose (47 g, 0,18 mol) in Methylenchlorid (60 ml), während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird bei 25°C gerührt und der Reaktionsverlauf mit DC- Analyse überwacht. Nach 3 Stunden ist die Reaktion abgeschlossen. Das meiste Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (400 ml) gelöst und die Lösung wird im Wasserbad bei 40°C bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer auf ungefähr die Hälfte seines Volumens eingeengt. Dann wird die Lösung auf 15°C gekühlt und bei langsamer Zugabe von Wasser (300 ml) fallen weiße Kristalle aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 56,6 g (0,129 mol, 71,6%).
Das Rohprodukt wird durch Lösen in Methanol (150 ml) bei 40-45°C und Fällung mit Wasser (225 ml) bei 15°C umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 42,7 g (0,097 mol, 54%).

Schmelzpunkt (Heizplatte): 110-112°C
[α]²⁰ _D = –43,7 (c = 1,0, Methanol)
Charakteristische IR-Banden (cm^–1, KBr): 3447, 2989, 2945, 1654, 1477, 1378, 1193, 1159, 1102, 1071, 1058, 1018, 911, 831, 756.
¹H-NMR (Methanol-d₄, 500 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 6H, N(CH₂CH₃)₂), 1,33, 1,42, 1,44, 1,52 (jeweils s, insgesamt 12H, CH₃ Isopropyliden), 3,27 und 3,39 (jeweils m, insgesamt 4H, N(CH₂CH₃)₂), 3,65 (d, 1H, J = 13,0 Hz, H-6a), 3,93 (dd, 1H, J = 13 und 1,5 Hz, H-6b), 4,18 (d, 1H, J = 10 Hz, H-1a), 4,24 (d, 2H, J = 10 Hz, H-1b und H5), 4,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-3), 4,62 (d, 1H, J = 8 und 2,5 Hz, H-4).
¹³C-NMR (Methanol-d₄, 125 MHz) δ: 13,04 (N(CH₂CH₃)₂), 24,46, 25,88, 26,52, 26,91 (CH₃ Isopropyliden), 42,91 N(CH₂CH₃)₂), 62,60 (C-6), 71,33 (C-3), 71,54 (C-4), 71,65 (C-1), 72,33 (C-5), 102,20 (C-2), 110,31, 110,62 (Cq Isopropyliden), 153,9 (C-O, fehlt im 1D-Spektrum, nachweisbar im gs-HMBC 2D-Spektrum).

1.2.2
Das gemäß Beispiel 1.2.1 erhaltene Rohprodukt (25 g) wird in Wasser (85 ml) suspendiert. Dann gibt man 10 M Natriumhydroxid (6,5 ml) zu, um eine klare Lösung mit pH 12 zu erhalten. Verunreinigungen werden durch Extraktion mit tert-Butylmethylether (4 × 15 ml) entfernt. Die wässrige Phase wird mit 85%iger Phosphorsäure (3 ml) versetzt, gefolgt von der Zugabe von 1 M Phosphorsäure (4 ml), um den pH auf 4 einzustellen. Die ausgefällten weißen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18,6 g (74,4%).
1.2.3
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (16 g, 0,113 mol) in Acetonitril (50 ml) wird unter einer trockenen Argonatmosphäre auf –25°C abgekühlt. Dann wird Diethylamin (8,26 g, 0,113 mol) in Acetonitril (50 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung auf 10°C erwärmt und 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wird auf –25°C abgekühlt und Triethylamin (12,41 g, 0,122 mol) in Acetonitril (20 ml) zugegeben, gefolgt von 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose (20,8 g, 0,08 mol) in Acetonitril (55 ml), während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 15°C erwärmen gelassen und der Reaktionsverlauf DC-Analyse überwacht. Nach 4 Stunden ist die Reaktion abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Toluol (4 × 80 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden sorgfältig mit 10%igem Natriumcarbonat (10 × 60 ml) extrahiert. Die gesammelten wässrigen Phasen werden mit tert-Butylmethylether (3 × 80 ml) extrahiert und dann mit 85%iger Phosphorsäure (39 ml) versetzt. Weiße Kristalle fallen bei einem pH zwischen 3 und 4 aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,9 g (33,9%).
Beispiel 1.3 N-{[Methyl(phenyl)amino]carbonyl}-2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat IX (R₁ = Methyl, R₂ = Phenyl
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (7 g, 50 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wird unter trockener Argonatmosphäre auf –25°C abgekühlt. Methylanilin (5,35 g, 50 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) werden dann tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei –20°C 20 Minuten lang gerührt. Zu der erhaltenen Lösung von N-Methyl-N-phenyl-N'-chlorsulfonylharnstoff wird eine Mischung aus 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-Fructopyranose (11,5 g, 44,3 mmol) und Triethylamin (5,05 g, 50 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen –20 und –15°C gehalten wird. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf 20°C erwärmt und der Reaktionsverlauf mit DC-Analyse überwacht. Nach Fertigstellung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen (3 × 30 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene sirupartige Produkt wird in 1 M Natriumhydroxid (50 ml) gelöst und in Toluol extrahiert (3 × 30 ml). Dann wird die wässrige Phase mit 85%iger Phosphorsäure angesäuert auf pH 4 und mit tert-Butylmethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden bei vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird mit Hexan versetzt, um das Produkt als weiße Kristalle zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 16,11 g (34 mmol, 77%).

Schmelzpunkt (Heizplatte): 51-55°C
[α]²⁰ _D = –44,2 (c = 0,41, Methanol)
Charakteristische IR-Banden (cm^–1, KBr): 3397, 2992, 2938, 1706, 1598, 1456, 1384, 1208, 1189, 1071, 1009, 886.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 1,35, 1,45, 1,48, 1,54 (jeweils s, insgesamt 12H, CH₃ Isopropyliden), 3,28 (s, 3H, NCH₃), 3,75 (d, 1H, J = 13,0 Hz, H-6a), 3,90 (dd, 1H, J = 13 und 1,5 Hz, H-6b), 4,24 (dd, 1H, J = 7,5 und 1 Hz, H-5), 4,36 (d, 1H, J = 10,5 Hz, H-1a), 4,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-3), 4,49 (d, 1H, J = 10,5 Hz, H-1b), 4,62 (d, 1H, J = 8 und 2,5 Hz, H-4), 7,27 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 24,35, 25,33, 26,12, 26,69 (CH₃ Isopropyliden), 37,89 (NCH₃), 61,60 (C-6), 70,23, 70,40, 70,86 (CH), 72,82 (C-1), 100,79 (C-2), 109,36, 109,59 (Cq Isopropyliden), 127,31, 129,34, 130,97 (CH aromatisch), 141,12 (C-1 aromatisch), 149,93 (C-O).

Beispiel 2 Darstellung von Topiramat durch Hydrolyse von N-[(Dialkylamino)carbonyl]-N-{[Aryl(alkyl)aminolcarbonyl}- und N-[(Diarylamino)carbonyl]-2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D- fructopyranosesulfamaten
Beispiel 2.1
Das in Beispiel 1.1 erhaltene Rohprodukt wird in Aceton (15 ml) und Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung (hergestellt durch Versetzen einer Lösung von Eisessig (13 ml) und Wasser (15 ml) mit 10 M Natriumhydroxid (ca. 4 ml) um den pH des Gemisches auf 3,5 einzustellen) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 68 bis 70°C für 1 bis 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, bis DC-Analyse den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit 10 M Natriumhydroxid (ca. 26 ml, pH 13-14) alkalisch gemacht. Dann wird es mit tert-Butylmethylether (2 × 50 ml und 1 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 85%iger Phosphorsäure versetzt, um den pH auf 5,5 bis 6 einzustellen und beim Kühlen auf 10°C fallen weiße Kristalle aus. Das Produkt wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,75 g (34,6 mmol, 67%).
Die Reinheit kann durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Propanol (12 ml) und Wasser (48 ml) erhöht werden.

Schmelzpunkt: 125-126°C
[α]²⁰ _D = –32 (c = 0,4, Methanol)
HPLC (Flächen%): 99,8

Beispiel 2.2
Das gemäß Beispiel hergestellte 1.2 N-(Diethylamino)carbonylderivat (5 g) wird in einer Mischung aus Aceton (12 ml) , Essigsäure (11 ml) und Wasser (12,5 ml) gelöst und mit 1 M Natriumhydroxid (0,4 ml) auf einen pH von 2,5 eingestellt. Die resultierende Lösung wird bei 78 bis 79°C am Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde zeigt DC den Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das abgekühlte Gemisch wird mit 10 M Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid (4 × 15 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um das Rohprodukt als Sirup (5,5 g) zu erhalten. Dann werden aus 2-Propanol (4 ml) und Wasser (14,5 ml) weiße Kristalle auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,95 g.

HPLC (Flächen%): 99,8

Weitere Beispiele sind in Tabelle 1 dargestellt Tabelle 1
Beispiel 2.3
Eine Mischung aus dem gemäß Beispiel 1.3 hergestellten N-[(Methyl(phenyl)amino]carbonylderivat (30,7 g, 65 mmol), Aceton (30 ml) und Natriumacetat-Essigsäure-Puffer (pH 3,5, 35 ml) wird 2 bis 2,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt (70°C), bis DC den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 10 M Natriumhydroxid (ca. 45 ml, pH = 13-14) alkalisch gemacht. Dann wird mit tert.-Butylmethylether (2 × 50 ml und 1 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 85%iger Phosphorsäure versetzt, um den pH auf 5,5 bis 6 einzustellen. 2-Propanol (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 10°C abgekühlt, um das Produkt als cremefarbene Kristalle auszufällen. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 13,9 g (41 mmol, 63%).
Das Rohprodukt wird aus einer Mischung von 2-Propanol (14 ml) und Wasser (50 ml) umkristallisiert.
Beispiel 3 – Eintopfverfahren zur Herstellung von Topiramat (I)
Beispiel 3.1
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (7,08 g, 0,05 mol) in Acetonitril (25 ml) wird unter trockener Argonatmosphäre auf –25°C abgekühlt. Dann wird Diethylamin (3,66 g, 0,05 mol) in Acetonitril (25 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 10°C erwärmt und 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wird auf –25°C abgekühlt und Triethylamin (6,07 g, 0,06 mol) in Acetonitril (10 ml) wird zugegeben, gefolgt von 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose (10,41 g, 0,04 mol) in Acetonitril (25 ml), wobei die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 15°C erwärmen gelassen und der Reaktionsverlauf mit DC-Analyse überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wird Natriumacetat-Essigsäure-Puffer (30 ml, pH 3,5) zugegeben und das Gemisch auf 80°C erhitzt und Acetonitril (70 ml) wird langsam destilliert. Nach 1,5 bis 2 Stunden ist die Reaktion abgeschlossen. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 5 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die gewonnene Lösung wird mit tert-Butylmethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 85%iger Phosphorsäure neutralisiert und sorgfältig mit Methylenchlorid (5 × 20 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand wird in einem heißen Gemisch von 2-Propanol (7 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und bei 0 bis 5°C auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 7,47 g (55%).
Beispiel 3.2
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (16,3 g, 0,12 mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter trockener Argonatmosphäre auf –25°C abgekühlt. Diethylamin (8,49 g, 0,12 mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird dann zugetropft, während die Temperatur auf –20°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung auf 30°C erwärmt und 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wird es auf –20°C abgekühlt und Triethylamin (12,41 g, 0,12 mol) in Methylenchlorid (10 ml) wird zugegeben, gefolgt von 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose (23,1 g, 0,09 mol) in Methylenchlorid (30 ml), wobei die Temperatur auf –15°C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird bei 25°C gerührt und der Reaktionsverlauf mit DC-Analyse überwacht. Nach Abschluss der Reaktion (3,5-4 Stunden) wird Natriumacetat-Essigsäure-Puffer (50 ml, pH 3,5) und Aceton (10 ml) zugegeben und das Gemisch auf 50°C erhitzt. Nach Entfernen von Methylenchlorid durch Destillation, wird weiterer Puffer (10 ml) und Aceton (10 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben, welches dann bei 76 bis 77°C am Rückfluss erhitzt wird. Nach 1,5 bis 2 Stunden ist die Reaktion abgeschlossen. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von 5 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die gewonnene Lösung wird mit tert-Butylmethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Flüchtige Anteile werden bei reduziertem Druck entfernt und das Produkt kristallisiert nach Neutralisation mit 85%iger Phosphorsäure bei 5 bis 10°C aus. Das Rohprodukt (17,0 g) wird aus 2-Propanol (15 ml) und Wasser (50 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15,3 g (50%).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Topiramat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, wobei das Verfahren die Stufe umfasst, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkylrest bilden, hydrolysiert wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
oder eines Salzes davon, wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R² und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl bilden, wobei das Verfahren die Stufe umfasst, dass eine Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reaktion der Verbindungen der Formeln II und VIII in Gegenwart einer Base, bevorzugt Triethylamin, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel IX erhalten wird mit dem Verfahren von Anspruch 2 oder Anspruch 3.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, indem Chlorsulfonylisocyanat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
worin R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl bilden, umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, das in einer Eintopfreaktion durchgeführt wird, ohne die Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX zu isolieren.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ und R² Ethyl sind.
Verbindung der allgemeinen Formel IX
oder eines Salzes davon, wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl bilden.
Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
oder eines Salzes davon, wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus gesättigtem oder ungesättigtem, geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl bilden, wobei das Verfahren umfasst, dass eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel IX hergestellt wird und die Lösung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird.