DE60020885T2

DE60020885T2 - Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE60020885T2
Application number: DE60020885T
Authority: DE
Inventors: Marco Baroni; Bernard Bourrie; Rosanna Cardamone; Pierre Casellas
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-01-06
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2020-12-30
Also published as: HUP0204394A2; CN1200939C; US6689797B2; HUP0204394A3; SK9622002A3; UA72017C2; EA004858B1; CA2395969C; NO322598B1; CZ20022302A3; EE04814B1; JP2004501861A; EA200200611A1; PL357082A1; PL202761B1; MEP21808A; IS2472B; HU224815B1; EP1248785B1; EP1248785A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
WO92/07831 beschreibt mit einer Benzofuran-6-yl-alkylgruppe substituierte Tetrahydropyridine, die in der Alkylkette eine Dreifachbindung tragen, mit einer dopaminergen Aktivität. WO92/19594 beschreibt Pyrrolidinonderivate, die PDE IV (Phosphodiesterase) und TNF (Tumor Necrosis Factor) inhibieren.
Jetzt wurde gefunden, dass bestimmte Tetrahydropyridine, die mit einem Benzofuryl-alkyl- oder Benzothienyl-alkylrest substituiert sind, eine starke Aktivität auf die Modulation von TNF-alpha (vom Englischen Tumor Necrosis Factor) besitzen.
TNF-alpha ist ein Cytokin, das vor kurzem Interesse als Mediator der Immunität, der Inflammation, der Zellproliferation, der Fibrose usw. ausgelöst hat. Dieser Mediator ist in entzündetem Synovialgewebe sehr hoch und spielt eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese der Autoimmunität (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241–250).
So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte Tetrahydropyridine der Formel (I):
worin
R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine CF₃-Gruppe darstellt;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen;
n und n' jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 darstellen;
* die Bindungsstellen markiert;
A N oder CH darstellt;
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt;
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellen;
sowie ihre Salze oder Solvate.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff "(C₁-C₆)-Alkyl" einen einwertigen Rest eines gesättigten C₁-C₆-Kohlenwasserstoffs mit gerader oder verzweigter Kette.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff "Halogen" ein Atom, das unter Chlor, Brom, Iod und Fluor ausgewählt ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen n null ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R in Position 3 des Benzens steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R₁ eine CF₃-Gruppe ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R₄ und R₅ jeweils eine Methylgruppe sind.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen sowohl die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat usw., als auch die Additionssalze, die eine zufrieden stellende Abtrennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie Pikrat, Oxalat, oder die Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise die Camphersulfonsäuren und die Mandelsäuren oder substituierten Mandelsäuren.
Die optisch reinen Stereoisomere sowie die Gemische von Isomeren der Verbindungen der Formel (I), die auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, wenn eines von R₂ und R₃ ein Methyl und das andere ein Wasserstoff ist, vorkommen, in einem beliebigen Verhältnis sind Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren synthetisiert werden, welches vorsieht

(a) die Verbindung der Formel (II):
worin A und R₁ wie zuvor definiert sind, mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III):
worin R₂, R₃, R₄, R₅, n und X wie zuvor definiert sind, umzusetzen,
(b) die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel (IV):
zu reduzieren,
(c) das Piperidinolzwischenprodukt der Formel (V):
zu dehydratisieren,
(d) die so erhaltene Verbindung der Formel (I) zu isolieren und sie gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihr N-Oxid (n' = 1 in der Formel I) umzuwandeln.

Als geeignetes funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) kann man die freie Säure, gegebenenfalls aktiviert (beispielsweise mit BOP = Tri(dimethylamino)benzotriazol-1-yloxy-phosphonium-hexafluorphosphat), ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwenden. Unter den aktiven Estern ist der p-Nitrophenylester besonders bevorzugt, aber die Methoxyphenyl-, Trityl-, Benzhydrylester und Ähnliche eignen sich ebenfalls.
Die Reaktion des Schritts (a) kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –10 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs ausgeführt werden.
Es kann bevorzugt sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, wenn sie exotherm ist, wie in dem Fall, wo man das Chlorid als funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) verwendet.
Als Lösungsmittel der Reaktion verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform und Ähnliche, aber es können auch andere organische Lösungsmittel, die mit den verwendeten Reagenzien vereinbar sind, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, verwendet werden.
Die Reaktion kann geeigneterweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins, wie Triethylamin, ausgeführt werden.
Die Reduktion des Schritts (b) kann geeigneterweise durch geeignete Reduktionsmittel, wie die Borankomplexe, beispielsweise Boran-dimethylsulfid ([CH₃]₂S-BH₃), die Aluminiumhydride oder ein komplexes Hydrid von Lithium und Aluminium, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisch gemäß den herkömmlichen Techniken durchgeführt werden.
Unter "inertes organisches Lösungsmittel" versteht man ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise die Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise arbeitet man mit Boran-dimethylsulfid, das bezogen auf die Ausgangsverbindung (II) im Überschuss verwendet wird, bei der Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter inerter Atmosphäre. Die Reduktion ist normalerweise nach einigen Stunden beendet.
Die Dehydratisierung des Schritts (c) wird einfach ausgeführt, beispielsweise indem man ein Gemisch Essigsäure/Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels verwendet oder aber indem man para-Toluensulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzen, Toluen, Chlorbenzen, verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Kondensation eines Tetrahydropyridins der Formel (VI):
worin A und R₁ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII):
worin R₂, R₃, R₄ R₅, n und X wie oben definiert sind und Q eine austretende Gruppe ist, Isolierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) und etwaige Umwandlung in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihr N-Oxid hergestellt werden.
Als austretende Gruppe Q kann man beispielsweise ein Halogenatom oder jede Gruppe, die mit einem Amin kondensieren kann, verwenden. Die Kondensationsreaktion wird auf herkömmliche Weise durch Mischen der Ausgangsverbindungen (VI) und (VII) in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol, beispielsweise Methanol oder Butanol, in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalicarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und derjenigen des Rückflusses des gewählten Lösungsmittels durchgeführt.
Die gewünschte Verbindung wird gemäß den herkömmlichen Techniken in Form einer freien Base oder eines ihrer Salze isoliert. Die freie Base kann durch einfache Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, ein Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat, Aceton oder ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, in eines ihrer Salze umgewandelt werden. Sie kann durch Oxidation gemäß herkömmlichen Verfahren, beispielsweise mit 3-Chlorperbenzoesäure, in N-Oxid umgewandelt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (VI) und (VII) sind bekannt oder sie können auf zu bekannten Verbindungen analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen interessante Eigenschaften in Bezug auf die Inhibierung von TNF-α.
Diese Eigenschaften wurden mittels eines Tests aufgezeigt, der darauf abzielt, die Wirkung von Molekülen auf die Synthese von TNF-α, die bei der Balb/c Maus durch Lipopolysaccharid (LPS) von Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) ausgelöst wird, zu messen.
Die zu untersuchenden Produkte werden oral Gruppen von 5 weiblichen Balb/c Mäusen (Charles River, Frankreich), die 7 bis 8 Wochen alt sind, verabreicht. Eine Stunde später wird LPS intravenös verabreicht (10 μm/Maus). Das Blut von jedem Tier wird 1,5 Stunden nach der Verabreichung von LPS entnommen. Die Proben werden zentrifugiert, das Plasma wird gewonnen und auf –80°C tiefgekühlt. TNF-α wird mit käuflichen Kits (R et D, Abingdon, UK) gemessen.
Bei diesem Test haben sich für die Erfindung repräsentative Verbindungen als sehr aktiv gezeigt, indem sie die Synthese von TNF-α selbst mit sehr geringen Dosen inhibieren.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze oder Solvate können wegen dieser Aktivität und ihrer geringen Toxizität gut bei der Behandlung der Erkrankungen verwendet werden, die mit Störungen des Immunsystems und Entzündungen verknüpft sind. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) verwendet werden für die Behandlung von Arterosklerose, Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die zur Demyelinisation der Neuronen führen (wie Multiple Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer Lungenfibrose, Mukoviszidose, Glomerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Krankheit, multiplem Myelom, Uveoretinitis, septischen Schocks, Blutvergiftung, Endotoxinschocks, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Abstoßung der Transplantate, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, Lungensarkoidose, Crohnscher Krankheit, ulzerativer Colitis, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimerscher Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, ansteckendem Lupus erythematodes, hämodynamischen Schocks, ischämischen Krankheiten (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronarer Vasospasmus, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzanfall), postischämischen Reperfusionsschäden, Malaria, mykobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit AIDS verknüpften opportunistischen Infektionen, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie, Krebs, Strahlenschäden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate werden oral oder parenteral verabreicht, vorzugsweise oral.
In den oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff in Darreichungseinheiten im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen zur Behandlung der oben angeführten Erkrankungen verabreicht werden. Die geeigneten Darreichungseinheiten umfassen beispielsweise die gegebenenfalls teilbaren Tabletten, die Gelatinekapseln, die Pulver, die Granulate und die oralen Lösungen oder Suspensionen.
Stellt man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten her, mischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder Analogen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Stoffen umhüllen oder sie auch so behandeln, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit haben und dass sie eine vorgegebene Menge Wirkstoff kontinuierlich freisetzen.
Man erhält eine kapselförmige Zubereitung, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel mischt und indem man das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Kapseln schüttet.
Eine Zubereitung in Form von Sirup oder Saft kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Konservierungsmittel sowie einem geschmacksgebenden Mittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen formuliert werden.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlusskomplexes in Cyclodextrinen, ihren Ethern oder ihren Estern vorliegen.
Die zu verabreichende Menge an Wirkstoff hängt wie immer vom Grad des Fortschreitens der Erkrankung sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten ab. Jedoch enthalten die Dosiseinheiten im Allgemeinen 0,001 bis 100 mg, besser 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg Wirkstoff, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 mg.
Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und wenigstens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist unter den Immunsuppressiva, wie Interferon beta-1b, adrenocorticotropem Hormon, den Glucocorticoiden, wie Prednison oder Methylprednisolon, den Inhibitoren von Interleukin-1, Methatrexat.
Spezieller betrifft die Erfindung eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und wenigstens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist unter Roquinimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxanilid), Myloran (hergestellt von Autoimmune, enthaltend bovines Myelin), Antegren (monoklonaler menschlicher Antikörper von Elan/Athena Neurosciences), rekombinantem Interferon β-1b.
Weitere mögliche Kombinationen sind diejenigen, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und einem Kaliumkanalblocker, wie beispielsweise Fampridin (4-Aminopyridin), bestehen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung (I) zur Behandlung der Erkrankungen, die mit Störungen des Immunsystems und Entzündungen verknüpft sind, insbesondere von Arterosklerose, Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die zur Demyelinisation der Neuronen führen (wie Multiple Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer Lungenfibrose, Mukoviszidose, Glomerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Krankheit, multiplem Myelom, Uveoretinitis, septischen Schocks, Blutvergiftung, Endotoxinschocks, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Abstoßung der Transplantate, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, Lungensarkoidose, Crohnscher Krankheit, ulzerativer Colitis, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimerscher Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, ansteckendem Lupus erythematodes, hämodynamischen Schocks, ischämischen Krankheiten (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronarer Vasospasmus, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzanfall), postischämischen Reperfusionsschäden, Malaria, mykobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit AIDS verknüpften opportunistischen Infektionen, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie, Krebs, Strahlenschäden, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
BEISPIEL 1
5-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzothiophen und sein Oxalat.
1a) 5-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidino)ethyl)-benzothiophen.
Man rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang ein Gemisch von 1,47 g (0,006 mol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin, 30 ml Methylenchlorid, 2,25 ml (0,0162 mol) Triethylamin, 1,15 g (0,006 mol) Benzothiophen-5-essigsäure (hergestellt gemäß dem in J. Med. Chem. 1997, 40(7), 1049–72 beschriebenen Verfahren) und 2,7 g (0,006 mol) BOP. Man setzt dem Gemisch Ethylacetat zu und man wäscht mit 1N Salzsäure, dann mit Wasser, mit einer NaHCO₃-Lösung und nochmals mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man erhitzt das so erhaltene Rohprodukt 5 Stunden lang zum Rückfluss, löst in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und man setzt dazu 1,1 ml einer BH₃Me₂S-Lösung und 15 ml wasserfreies THF zu. Man kühlt bis auf 0 °C ab und man setzt dazu tropfenweise 20 ml Methanol zu. Man erhitzt 30 Minuten lang zum Rückfluss, man verdampft das Methanol und man nimmt den Rückstand in einem Gemisch NH₄OH/Ethylacetat = 1/1 auf. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man reinigt das Reaktionsrohprodukt durch Chromatographie über einer Kieselgelsäule, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält 0,9 g des Produkts der Überschrift.
1b) 5-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzothiophen und sein Oxalat.
Man erhitzt 0,8 g (0,0042 mol) para-Toluensulfonsäure und 45 ml Chlorbenzen und man destilliert 25 ml Lösungsmittel. Man bereitet eine Markusson-Apparatur unter Stickstoffatmosphäre vor und man setzt dem Gemisch nach Abkühlen 0,9 g (0,0022 mol) des Produkts des vorhergehenden Schritts, gelöst in 25 ml Chlorbenzen, zu. Man erhitzt 2 Stunden lang zum Rückfluss und man gießt in eine gesättigte NaHCO₃-Lösung. Man trennt die beiden Phasen, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält die Verbindung der Überschrift (Base) und man stellt ihr Oxalatsalz mittels einer an Oxasäure gesättigten Isopropanollösung her.
Fp (Oxalat) 195–197 °C.
BEISPIEL 2
5-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
2a) Benzofuran-5-essigsäure.
Man mischt 5 g (0,033 mol) 4-Hydroxyphenylessigsäure in 30 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) und man setzt dazu 5,7 ml einer wässrigen 50%igen NaOH-Lösung zu. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur setzt man dazu 5,16 ml (0,033 mol) Bromacetaldehyd-dimethylacetal zu und man erhitzt 4 Stunden lang auf 110 °C. Man gießt in 1N Salzsäure und man extrahiert mit Diethylether, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man mischt 7,85 g (0,029 mol) des so erhaltenen Produkts in 50 ml absolutem Ethanol und man setzt dazu 1,5 mmol p-Toluensulfonsäure zu. Man erhitzt 3 Stunden lang zum Rückfluss. Man verdampft das Ethanol, man nimmt mit einer 5%igen NaHCO₃-Lösung bis zu neutralem pH auf, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man erhitzt 6,57 g Polyphosphorsäure mit 40 ml Benzen zum Rückfluss und nach 15 Minuten setzt man dazu 7,06 g des oben erhaltenen Produkts, gelöst in 4 ml Benzen, zu und erhitzt eine Stunde lang zum Rückfluss. Man entfernt das Benzen, man wäscht mit Wasser, mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und mit einer Salzlösung. Man erhält das Produkt der Überschrift, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, indem man mit einem Gemisch Hexan/Ethylacetat = 9/1 eluiert. Man erhält so 0,93 g des Produkts der Überschrift.
2b) 5-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des Schritts 2a) an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 189–191 °C.
BEISPIEL 3
6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
3a) Benzofuran-β-essigsäure.
Indem man wie in Beispiel 2a) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung von 3-Hydroxyphenylessigsäure an Stelle von 4-Hydroxyphenylessigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
3b) 6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des Schritts 3a) an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 179–181 °C.
BEISPIEL 4
2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
4a) 2,3-Dimethylbenzofuran-5-essigsäure.
Man mischt 5 g 4-Hydroxyphenylessigsäure (0,033 mol) in 100 ml absolutem Ethanol und man setzt dazu 1,6 mmol p-Toluensulfonsäure zu. Man erhitzt 3 Stunden lang zum Rückfluss. Man verdampft das Ethanol und man nimmt mit Ethylether auf und man wäscht mit einer 5%igen NaHCO₃-Lösung bis zu neutralem pH, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man erhitzt 6 g (0,033 mol) des so erhaltenen Produkts in 150 ml wasserfreiem Aceton. Man setzt dazu 4,45 g (0,033 mol) Crotylbromid, 9,33 g Kaliumcarbonat und 480 mg Natriumiodid zu und man erhitzt 12 Stunden lang zum Rückfluss. Man filtriert das Kaliumcarbonat ab, man verdampft das Aceton, man nimmt mit Ethylether auf und man wäscht mit Wasser. Man dampft das Lösungsmittel ein und man erhitzt das Produkt ohne Lösungsmittel 30 Minuten lang auf 220 °C. Man löst 500 mg des so erhaltenen Produkts in 20 ml Methylenchlorid und man setzt dazu 0,548 g Iod und 0,124 μl SnCl₄ zu. Man rührt 3 Stunden lang, man gießt in ein Gemisch Wasser/Eis und man neutralisiert mit einer 0,5N NaOH-Lösung. Man wäscht die organische Phase mit einer wässrigen 5%igen Natriumbisulfitlösung und anschließend mit Wasser. Man erhitzt 0,37 g des so erhaltenen Produkts mit 150 ml Methanol und 0,43 g NaOH 24 Stunden lang zum Rückfluss. Man dampft das Lösungsmittel ein, man setzt 1N Salzsäure bis zu saurem pH zu und man extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält das Produkt der Überschrift, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, indem man mit einem Gemisch Ethylacetat/Hexan = 7/3 eluiert.
4b) 2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des Schritts 4a) an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 206–208 °C.
BEISPIEL 5
2-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
5a) 2-Methylbenzofuran-5-essigsäure.
Indem man wie in Beispiel 4a) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung von Allylbromid an Stelle von Crotylbromid erhält man die Verbindung der Überschrift.
5b) 2-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des Schritts 5a) an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 161–163 °C.
BEISPIEL 6
3-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
6a) (3-Methylbenzofuran-5-yl)essigsäure.
Man erhitzt 5 Stunden lang 5 g (0,027 mol) 4-Hydroxyphenylessigsäure-ethylester, 120 ml Aceton, 7,8 g K₂CO₃, 400 mg Natriumiodid und 2,19 ml Chloraceton zum Rückfluss. Man filtriert das K₂CO₃ ab, man dampft das Lösungsmittel ein und man nimmt mit Ethylether auf und man wäscht mit Wasser. Man mischt 3,64 g des erhaltenen Produkts in 25 ml 2,2-Dimethoxypropan und man setzt dazu 0,4 mmol p-Toluensulfonsäure zu. Man erhitzt 3 Stunden lang zum Rückfluss. Man setzt dazu Ethylacetat zu, man wäscht mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit einer Salzlösung. Man erhitzt 4,2 g Polyphosphorsäure mit 24 ml Benzen zum Rückfluss und nach 15 Minuten setzt man dazu 3,66 g des oben erhaltenen Produkts, gelöst in 4 ml Benzen, zu und erhitzt eine Stunde lang zum Rückfluss. Man entfernt das Benzen, man wäscht mit Wasser, mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und anschließend mit einer Salzlösung. Man reinigt das Produkt durch Flash-Chromatographie, indem man mit einem Gemisch Hexan/Ethylacetat = 9/1 eluiert. Man mischt das so erhaltene Produkt mit einer Lösung von 0,22 g KOH in 5,5 ml Methanol und man erhitzt 2 Stunden lang auf 80 °C. Man dampft das Lösungsmittel ein und man nimmt den Rückstand in einer 1N Salzsäurelösung auf und man extrahiert mit Methylenchlorid. Man trennt die beiden Phasen, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält die Verbindung der Überschrift.
6b) 3-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des Schritts 6a) an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 197–198 °C.
BEISPIEL 7
6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzothiophen und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung von Benzothiophen-6-essigsäure an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 200–201 °C.
BEISPIEL 8
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylbenzofuran-5-essigsäure an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 196–198 °C.
BEISPIEL 9
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzothiophen und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 1a) und 1b) beschrieben vorgeht, aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylbenzothiophen-5-essigsäure an Stelle von Benzothiophen-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 194–196 °C.
BEISPIEL 10
2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
10a) 2-(2,3-Dimethyl-benzofuran-5-yl)ethyl-methansulfonat.
Zu einer Suspension von 3,06 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml THF unter Stickstoff setzt man eine Lösung von 6,3 g 2,3-Dimethylbenzofuran-5-essigsäure in 125 ml THF zu. Man erhitzt 4 Stunden lang zum Rückfluss, dann setzt man zu dem Reaktionsgemisch 100 ml Wasser zu. Man filtriert das Salz und man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, um ein Öl zu erhalten. Man löst in 35 ml Methylenchlorid, man setzt 3,5 ml Triethylamin zu und man kühlt auf 0 – 5 °C ab. Man setzt 1,4 ml Mesylchlorid zu und man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang. Man wäscht mit Wasser, man trocknet und man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man reinigt durch Chromatographie, indem man mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat = 8/2 eluiert und man erhält das Produkt der Überschrift.
10b) 2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Man löst 0,65 g (2,4 mmol) im vorhergehenden Schritt beschriebenes Produkt in 20 ml Butanol. Man setzt dazu 0,52 g (2,4 mmol) 4-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,34 g (2,4 mmol) Kaliumcarbonat zu und man erhitzt 5 Stunden lang zum Rückfluss. Man dampft das Lösungsmittel ein und man wäscht den Rückstand mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, man trocknet die organische Phase und man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den Rückstand über einer Kieselgelsäule, indem man mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat = 8/2 eluiert und man erhält das Produkt der Überschrift. Man stellt das Oxalat mit an Oxalsäure gesättigtem Aceton her.
Fp (Oxalat) 203–205 °C.
BEISPIEL 11
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
11a) 2-(2,3-Dimethyl-benzofuran-6-yl)ethyl-methansulfonat.
Indem man wie in Beispiel 10a) vorgeht, aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylbenzofuran-6-essigsäure an Stelle von 2,3-Dimethylbenzofuran-5-essigsäure erhält man die Verbindung der Überschrift.
11b) 2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran und sein Oxalat.
Indem man wie in Beispiel 10b) vorgeht, aber unter Verwendung des Produkts des vorhergehenden Schritts an Stelle des in 10a) erhaltenen Produkts und 4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin an Stelle von 4-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin erhält man die Verbindung der Überschrift.
Fp (Oxalat) 199–200 °C.
BEISPIEL 12
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran-N-oxid.
Zu einer Lösung von 0,2 g (0,5 mmol) 2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydrodpyrid-1-yl)ethyl)-benzofuran in 25 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 – 5 °C setzt man 0,086 g 3-Chlorperbenzoesäure zu. Man lässt bei 0 – 5 °C 2 Stunden lang rühren, man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und man trennt die beiden Phasen. Man trocknet die organische Phase, man filtriert und man dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt durch Chromatographie, indem man mit einem Gemisch Methanol/Ethylacetat = 1/1 eluiert und man erhält das Produkt der Überschrift.
Fp 83–86 °C.

Claims

Verbindung der Formel (I):
in der R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe CF₃ bedeutet; R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; n und n' jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten; * die Bindungsstellen markiert; A N oder CH bedeutet; X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt; R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkygruppe bedeuten; sowie deren Salze oder Solvate.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n null bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ in der Position 3 des Benzolkerns steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ eine Gruppe CF₃ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₄ und R₅ jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Verbindung der Formel (II):
in der A und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III):
in der R₂, R₃, R₄, R₅, n und X die Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, (b) die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel (IV) reduziert:
(c) das als Zwischenprodukt anfallende Piperidinol der Formel (V) deshydratisiert:
(d) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines Ihrer Salze oder Solvate oder ihr N-Oxid umwandelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der Formel (VI):
in der A und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VII)
in der R₂, R₃, R₄, R₅, n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine austretende Gruppe darstellt, kondensiert, die in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder in Ihr N-Oxid umwandelt.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate.
Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 50 mg des Wirkstoffes enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines Ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen des Immunsystems und Entzündungen verknüpft sind, von Arterosklerose, von Autoimmunerkrankungen, von Erkrankungen, die zu einer Demyellnisation der Neuronen führen, Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer Lungenfibrose, Mukoviszidose, Glomerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, der Knochen- und Knorpel-Resorption, Osteoporose, der Paget-Krankheit, multiplen Myelomen, Uveoretinitis, septischen Schocks, Blutvergiftung, endotoxinischen Schocks, Reaktion von Transplantaten gegen den Wirt, Abstoßung von Transplantaten, dem Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, Lungensarkoidose, der Crohnschen Krankheit, der ulzerativen Colitis, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, des ansteckenden Lupus erythematodes, von hämodynamischen Schocks, von Ischämischen Krankheiten, von postischämischen Schlaganfällen der Reperfusion, Malaria, mykobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen, mit AIDS verknüpften opportunistischen Infektion, Tuberculose, Psoriasis, atopische und Kontakt-Dermatose. Diabetes, Kachexie, Krebs und Strahlenschäden.