[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1200939C - 新的四氢吡啶,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的四氢吡啶,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1200939C
CN1200939C CNB008187592A CN00818759A CN1200939C CN 1200939 C CN1200939 C CN 1200939C CN B008187592 A CNB008187592 A CN B008187592A CN 00818759 A CN00818759 A CN 00818759A CN 1200939 C CN1200939 C CN 1200939C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
disease
following formula
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008187592A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1433412A (zh
Inventor
M·巴罗尼
B·布里
R·卡达莫尼
P·卡塞拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of CN1433412A publication Critical patent/CN1433412A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1200939C publication Critical patent/CN1200939C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

本发明涉及下式(I)化合物，式中：R1代表氢原子、卤素原子或CF3基团；R2和R3独自代表氢原子或甲基；n和n′每个各自代表0或1；*代表连接位置；A代表N或CH；X代表硫原子或氧原子；R4和R5独自代表氢原子或(C1-C6)烷基；以及它们的盐或溶剂化物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

Description

新的四氢吡啶，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的四氢吡啶，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
WO 92/07831描述了用在烷基链中带三重键的苯并呋喃-6-基烷基取代的四氢吡啶，这些四氢吡啶具有多巴胺能活性。
现在发现某些用苯并呋喃基-烷基或苯并噻吩基-烷基取代的四氢吡啶对调节α-TNF(为肿瘤坏死因子的英语缩写)具有强活性。
α-TNF是细胞因子，近来对它作为免疫、炎症、细胞增生、纤维组织形成的递质引起很大兴趣。这种递质在发炎的滑液组织中是非常高的，并在自身免疫发病机理中发挥重要作用(《Annu.Rep.Med.Chem.》，1997， 32：241-250)。
因此，根据本发明其中一个方面，本发明涉及下式(I)四氢吡啶：
式中：
R1代表氢原子、卤素原子或CF3基团；
R2和R3各自代表氢原子或甲基；
n和n′每个各自代表0或1；
*代表连接位置；
A代表N或CH；
X代表硫原子或氧原子；
R4和R5独自代表氢原子或(C1-C6)烷基；
以及它们的盐或溶剂化物。
在本发明的说明书中，术语“(C1-C6)烷基”代表一价直链或支链饱和(C1-C6)烃基。
在本发明的说明书中，术语“卤素”代表选自氯、溴、碘和氟的原子。
优选的化合物是n为零的化合物。
其他优选的化合物是R1在苯的3位的化合物。
其他优选的化合物是R1为CF3基团的化合物。
其他优选的化合物是R2和R3每个都为氢原子的化合物。
其他优选的化合物是R4和R5每个都为甲基的化合物。
本发明式(I)化合物的盐还包括药学上可接受的与无机酸或有机酸的加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐等，以及能适当分离或结晶式(I)化合物的加合盐，例如苦味酸盐、草酸盐，或与光学活性酸的加合盐，例如樟脑磺酸和扁桃酸或取代扁桃酸的加合盐。
当R2和R3中一个基团是甲基，另一个基团是氢，而它们又为任何比例时，式(I)化合物因非对称碳原子而出现的光学纯立体异构体及其异构体混合物都是本发明的一部分。
可以采用下述方法合成式(I)化合物，该方法考虑：
(a)下式(II)化合物：
式中A和R1如前面所定义，
与下式(III)酸的官能衍生物进行反应：
式中R2、R3、R4、R5、n和X如前面所定义，
(b)还原下式(IV)化合物的羰基：
Figure C0081875900072
(c)使下式(V)中间哌啶醇脱水：
Figure C0081875900073
(d)分离如此得到的式(I)化合物，再任选地转化成其中一种盐或溶剂化物，或其N-氧化物(式I中n′＝1)。
作为式(III)酸的适当官能衍生物，可以使用游离酸，任选地活化游离酸(例如使用BOP＝三(二甲基氨基)苯并三唑-1-氧基六氟磷酸鏻活化)，酸酐、混合酸酐、活性酯或酰基卤，优选地酰基溴。在活性酯中，对-硝基苯基酯是特别优选的，而甲氧基苯基、三苯甲基、二苯甲基等的酯也适合。
可以适当地在有机溶剂中，在-10℃至反应混合物回流温度的温度下进行步骤(a)。
该反应是放热反应时，如在使用氯化物作为式(III)酸的官能衍生物的情况下，在冷的条件下进行该反应可能是优选的。
作为反应的溶剂，优选地使用含卤素的溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可使用与所使用反应物相容的其他有机溶剂，例如二噁烷、四氢呋喃或烃，如己烷。
可以适当地在质子受体存在下进行该反应，例如碱金属碳酸盐或叔胺，像三乙胺。
根据通常的技术，在惰性有机溶剂中，在0℃至反应混合物回流温度的温度下，用适当的还原剂，例如硼烷配合物，像硼烷二甲基硫醚([CH3]2S-BH3)，氢化铝、复合的氢化锂铝，可以适当地进行步骤(b)的还原反应。
关于“惰性有机溶剂”，应当理解是不干扰该反应的溶剂。这样的溶剂例如是醚，像乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。
根据一种优选的操作方式，在回流温度下，任选地在惰性气氛下，使用比原料化合物(II)过量的硼烷二甲基硫醚进行操作。该还原反应正常地在几小时后结束。
例如在室温至所用溶剂回流温度的温度下，使用醋酸/硫酸混合物，或在有机溶剂中，例如苯、甲苯、氯代苯中，使用对甲苯磺酸，很容易进行步骤(c)的脱水作用。
式(I)化合物也可以这样制备：下式(VI)四氢吡啶：
Figure C0081875900081
式中A和R1是如前面所定义，与下式(VII)化合物缩合：
Figure C0081875900082
式中R2、R3、R4、R5、n和X如前面所定义，Q是离去基团，分离如此得到的式(I)化合物，再任选地转化成它们其中的一种盐或溶剂化物，或其N-氧化物。
作为离去基团Q，可以使用例如卤素原子，或能与胺缩合的任何基团。在有机溶剂中，例如像甲醇或丁醇的醇，在例如碱金属碳酸盐的碱存在下，在室温至所选择溶剂的回流温度下，用起始化合物(VI)和(VII)混合物适当地进行该缩合反应。
根据常规技术，分离呈游离碱或其中一种盐形式的期望化合物。在有机溶剂中，例如醇，优选地乙醇或异丙醇，醚像1，2-二甲氧基乙烷，醋酸乙酯，丙酮，或烃像己烷中，通过简单的盐化可以将游离碱转化成其中一种盐。根据常规方法通过氧化作用，例如用3-氯-过苯甲酸，将游离碱转化成N-氧化物。
式(II)、(III)、(VI)和(VII)起始化合物是已知的，或可采用与已知化合物类似的方式制备得到。
本发明的化合物具有抑制α-TNF作用的有意义的性质。
通过一个试验证明了这些性质，该试验目的是测量用大肠埃希氏杆菌(055：B5，Sigma，St.Louis，Mo.)的脂多糖(LPS)诱导Balb/c鼠合成α-TNF的分子影响。
每组5只鼠龄为7-8周的雌Balb/c鼠(法国，Charles河)，用多组鼠口服待试验产品。一小时后，通过静脉内使用LPS(10微克/鼠)。在使用LPS后1.5小时采每只动物的血。样品离心后收集血清，并在-80℃冻结。使用商品工具包(R和D，Abingdon，英国)测量α-TNF。
在这个试验中，表明本发明的代表性化合物活性非常强，在甚至很低剂量时也抑制α-TNF的合成。
由于这种活性以及由于它们的低毒性，所以式(I)化合物及其盐或溶剂化物可以很好地用于治疗与免疫障碍和炎症相关的疾病。特别地，式(I)化合物可以用于治疗动脉粥样硬化症、自身免疫性疾病、引起神经脱髓鞘化的疾病(如多发性硬化)、哮喘、类风湿性关节炎、纤维变性疾病、肺特发性纤维变性、膀胱纤维变性、肾小球肾炎(glumérulonéphrite)、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、骨和软骨回吸、骨质疏松症、帕哲病(Paget病)、多发性骨髓瘤、葡萄膜视网膜炎、脓毒性休克、败血病、内毒素休克、移植对宿主的反应、移植物排斥反应、成年人呼吸困难综合症、硅肺病、石棉沉着病、肺伯克氏病、克隆氏病(Crohn病)、溃疡性结肠炎、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、传播性红斑狼疮、血液动力休克、缺血性病理学(心肌梗塞、心肌缺血、冠状血管痉挛、胸绞痛、心功能不全、心病发作)、再灌注缺血性后期发作、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、麻疯病、病毒感染(HIV、巨细胞病毒、疱疹病毒)、与爱滋病(Sida)相关的机会性感染、结核、牛皮癣、特应性和接触性皮炎、糖尿病、恶病质、癌、与辐射相关的损伤。
式(I)化合物及其在药学上可接受的盐和溶剂化物可以采用口服或肠胃道外方法用药，优选地采用口服用药。
在口服的本发明药物组合物中，该活性组分可以与一般的药物载体混合以单位用药形式给动物或人用药，以治疗上述的疾病。适当的单位用药形式例如包括任选可切割的片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液。
制备片剂固体组合物时，基本活性组分与药物赋形剂混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等。可以用蔗糖或其他合适的材料使这些片剂裹以糖衣，或处理它们，以便它们具有持续或延迟的活性，连续地释放预定量的活性组分。
将活性组分与稀释剂混合，再把得到的混合物装入软或硬的胶囊内，于是可以得到胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性组分，同时含有甜味剂，优选地无卡路里的甜味剂，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及赋子味道的试剂和合适的着色剂。
可分散在水中的粉剂或颗粒剂可以含有活性组分与分散剂或润湿剂，或制悬液的剂，如聚乙烯基吡咯烷酮，以及与甜味剂或矫味剂相混合。
活性组分还可以任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微囊形式。
在本发明的药物组合物中，活性组分还可以呈在环糊精，它们的醚或酯中的包合配合物形式。
待用药活性组分的量照常地取决于病程以及病人的年龄和体重。然而，单位剂量一般含有0.001-100毫克，更好地0.01-50毫克，优选地0.1-20毫克活性组分，有利地0.5-10毫克。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种组合体，该组合体含有式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自免疫抑制剂的化合物，例如干扰素β-1b；促肾上腺皮质激素；糖皮质激素，例如强的松或甲基强的松；白细胞介素-1的抑制剂，méthatrexate。
更特别地，本发明涉及一种组合体，该组合体含有式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自罗喹美克(1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-3-喹啉苯胺基甲酰)，myloran(含有牛髓磷脂的自身免疫产物)，antegren(Elan/Athena神经科学中人的单克隆抗体)，重组干扰素β-1b的化合物。
其他可能的组合体是由式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物，和含钾通道阻断剂，例如像fampridine(4-氨基吡啶)组成的组合体。
根据本发明另外一个方面，本发明涉及治疗与免疫障碍和炎症相关疾病的方法，特别地，治疗动脉粥样硬化症、自身免疫性疾病、引起神经脱髓鞘化的疾病(如多发性硬化)、哮喘、类风湿性关节炎、纤维变性疾病、肺特发性纤维变性、膀胱纤维变性、肾小球肾炎(glumérulonéphrite)、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、骨和软骨回吸、骨质疏松症、帕哲病(Paget病)、多发性骨髓瘤、葡萄膜视网膜炎、脓毒性休克、败血病、内毒素休克、移植对宿主的反应、移植物排斥反应、成年人呼吸困难综合症、硅肺病、石棉沉着病、肺伯克氏病、克隆氏病(Crohn病)、溃疡性结肠炎、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、传播性红斑狼疮、血液动力休克、缺血性病理学(心肌梗塞、心肌缺血、冠状血管痉挛、胸绞痛、心功能不全、心病发作)、再灌注缺血性后期发作、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、麻疯病、病毒感染(HIV、巨细胞病毒、疱疹病毒)、与爱滋病(Sida)相关的机会性感染、结核、牛皮癣、特应性和接触性皮炎、糖尿病、恶病质、癌、与辐射相关的损伤，该方法包括式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物单独或它们与其他活性组分组合的用药。
下述实施例说明本发明。
实施例1
5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸盐
1a)5-(2-(4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶子基)乙基)-苯并噻吩
1.47克(0.006摩尔)4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、30毫升二氯甲烷、2.25毫升(0.0162摩尔)三乙胺、1.15克(0.006摩尔)苯并噻吩-5-醋酸(根据《J.Med.Chem.》1997， 40(7)：1049-72中描述的方法制备的)和2.7克(0.006摩尔)BOP的混合物，在室温下搅拌3小时。往该混合物加入醋酸乙酯，先用1N盐酸，然后用水，用NaHCO3溶液，再用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，再蒸去溶剂。让如此得到的粗制产物加热回流5小时，溶于20毫升无水四氢呋喃(THF)中，再往其中添加1.1毫升BH3Me2S和15毫升无水THF的溶液。冷却直到0℃，再往其中滴加20毫升甲醇。加热回流30分钟，蒸去甲醇，其残留物溶于NH4OH/醋酸乙酯(1∶1)混合物中。有机相用硫酸钠干燥，过滤在蒸去溶剂。反应粗产物用硅胶柱色谱分离，用醋酸乙酯洗脱。得到0.9克标题产物。
1b)5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸盐
加热0.8(0.0042摩尔)对甲苯磺酸和45毫升氯代苯，蒸去25毫升溶剂。准备Markusson设备，于氮气气氛下，冷却后往混合物添加0.9克(0.0022摩尔)前面步骤所得到的溶于2 5毫升氯代苯中的产物。加热回流2小时，再倒入饱和的NaHCO3溶液中。分离两相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸去溶剂。得到标题化合物(碱)，使用被草酸饱和的异丙醇溶液制备其草酸盐。
P.F.(草酸盐)195-197℃。
实施例2
5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
2a)苯并呋喃-5-醋酸
将5克(0.033摩尔)4-羟基苯基醋酸混入30毫升DMSO(二甲亚砜)中，往其中添加5.7毫升50％NaOH水溶液。在室温下10分钟后，再往其中添加5.16毫升(0.033摩尔)溴乙醛二甲基乙缩醛，在110℃加热4小时。倒入1N盐酸中，用乙醚提取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，再蒸去溶剂。将7.85克(0.029摩尔)如此得到的产物混入50毫升无水乙醇中，往其中添加1.5毫摩尔对-甲苯磺酸。加热回流3小时。蒸去乙醇，再用5％NaHCO3溶液调节直到pH中性，有机相用硫酸钠干燥，过滤，再蒸去溶剂。加热回流6.57克多磷酸与40毫升苯，15分钟后，往其中添加7.06克上述得到的产物，溶于4毫升苯中，加热回流1小时。除去苯，用水，用饱和NaHCO3溶液以及用盐溶液洗涤。得到标题产物，它再采用闪式色谱法纯化，用己烷/醋酸乙酯混合物(9∶1)洗脱。于是得到0.93克标题产物。
2b)5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用步骤2a)的产物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)189-191℃。
实施例3
6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
3a)苯并呋喃-6-醋酸
如实施例2a)中描述的那样操作，但使用3-羟基苯基醋酸代替4-羟基苯基醋酸，得到标题化合物。
3b)6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用步骤3a)的产物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)179-181℃。
实施例4
2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
4a)2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸
将5克4-羟基苯基醋酸(0.033摩尔)混入100毫升无水乙醇中，往其中添加1.6毫摩尔对-甲苯磺酸。加热回流3小时。蒸去乙醇，用乙醚溶解，再用5％NaHCO3溶液洗涤直到中性pH，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。6克(0.033摩尔)如此得到的产物在150毫升无水丙酮中进行加热回流。往其中添加4.45克(0.033摩尔)巴豆基溴，9.33克碳酸钾和480毫克碘化钠，再加热回流12小时。过滤碳酸钾，蒸去丙酮，用乙醚溶解，然后用水洗涤。蒸去溶剂，在无溶剂的条件下于220℃加热产物达30分钟。将500毫克如此得到的产物溶于20毫升二氯甲烷中，往其中添加0.548克碘和0.124微升(microl)SnCl4。搅拌3小时，倒入水/冰混合物，用0.5N NaOH溶液中和。有机相用5％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。0.37克如此得到的产物与150毫升甲醇和0.43克NaOH一起加热回流24小时。蒸去溶剂，添加1N盐酸直到酸性pH，然后用醋酸乙酯提取。得到标题产物，该产物采用闪式色谱纯化，用醋酸乙酯/己烷混合物(7∶3)洗脱。
4b)2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用步骤4a)的产物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)206-208℃。
实施例5
2-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
5a)2-甲基苯并呋喃-5-醋酸
如实施例4a)中描述的那样操作，但使用烯丙基溴代替巴豆基溴，得到标题化合物。
5b)2-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用步骤5a)的产物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)161-163℃。
实施例6
3-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
6a)(3-甲基苯并呋喃-5-基)醋酸
5克(0.027摩尔)4-羟基苯基醋酸乙酯、120毫升丙酮、7.8克K2CO3、400毫克碘化钠和2.19毫升氯代丙酮加热回流5小时。过滤K2CO3，蒸去溶剂，用乙醚溶解，再用水洗涤。将3.64克得到的产物混入25毫升2，2-二甲氧基丙烷中，往其中添加0.4毫摩尔对-甲苯磺酸。加热回流3小时。往其中添加醋酸乙酯，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐溶液洗涤。4.2克多磷酸与24毫升苯加热回流，在15分钟后往其中添加3.66克溶于4毫升苯中上述得到的产物，再加热回流一小时。除去苯，再用水，饱和NaHCO3溶液，然后用盐溶液洗涤。该产物用闪式色谱法纯化，用己烷/醋酸乙酯混合物(9∶1)洗脱。让如此得到的产物混入0.22克KOH在5.5毫升甲醇中的溶液，再在80℃加热2小时。蒸去溶剂，残留物溶于1N盐酸溶液中，用二氯甲烷提取。分离两相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。得到标题化合物。
6b)3-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用步骤6a)的产物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)197-198℃。
实施例7
6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用苯并噻吩-6-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)200-201℃。
实施例8
2，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)196-198℃。
实施例9
2，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸盐
如实施例1a)和1b)中描述的那样操作，但使用2，3-二甲基苯并噻吩-5-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)194-196℃。
实施例10
2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
10a)甲烷磺酸-2-(2，3-二甲基-苯并呋喃-5-基)乙酯
在氮气下，往3.06克氢化铝锂在30毫升THF中的悬浮液中添加6.3克2，3--二甲基-苯并呋喃-5-醋酸在125毫升THF中的溶液。加热回流4小时，然后往反应混合物添加100毫升水。过滤盐，再在减压下蒸发滤液，得到油状物。将其溶解于35毫升二氯甲烷中，添加3.5毫升三乙胺，再冷却到0-5℃。添加1.4毫升甲磺酰基氯，在室温下搅拌2小时。用水洗涤，干燥和在减压下蒸去溶剂。用色谱法纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(8∶2)洗脱，得到标题产物。
10b)2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
将0.65克(2.4毫摩尔)前面步骤中描述的产物溶于20毫升丁醇中。往其中加入0.52克(2.4毫摩尔)4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和0.34克(2.4毫摩尔)碳酸钾，加热回流5小时。蒸去溶剂，该残留物用水洗涤。用二氯甲烷提取，有机相干燥，在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(8∶2)洗脱，得到标题产物。用草酸饱和的丙酮制备成草酸盐。
P.F.(草酸盐)203-205℃。
实施例11
2，3-二甲基-6-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
11a)甲烷磺酸-2-(2，3-二甲基-苯并呋喃-6-基)乙酯
如实施例10a)中描述的那样操作，但使用2，3-二甲基苯并呋喃-6-醋酸代替2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸，得到标题化合物。
11b)2，3-二甲基-6-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸盐
如实施例10b)中描述的那样操作，但使用前面步骤的产物，代替10a)中得到的产物，和用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，得到标题化合物。
P.F.(草酸盐)199-200℃。
实施例12
2，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃N-氧化物
往0.2克(0.5毫摩尔)2，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃在25毫升二氯甲烷中的溶液，该溶液为0-5℃，添加0.086克3-氯过苯甲酸。在0-5℃下保持搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再分离两相。干燥有机相，过滤并在减压下蒸发。采用色谱法纯化，用甲醇/醋酸乙酯混合物(1∶1)洗脱，得到标题产物。
P.F.83-86℃。

Claims (11)

1.下式(I)化合物：
Figure C008187590002C1
式中：
R1代表氢原子、卤素原子或CF3基团；
R2和R3各自代表氢原子或甲基；
n和n′每个各自代表0或1；
*代表连接位置；
A代表N或CH；
X代表硫原子或氧原子；
R4和R5独自代表氢原子或(C1-C6)烷基；
以及它们的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是零。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是在苯的3位。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3每个是氢原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CF3基团。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5每个是甲基。
7.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
(a)下式(II)化合物：
Figure C008187590002C2
式中A和R1如权利要求1中所定义，与下式(III)酸的官能衍生物进行反应：
式中R2、R3、R4、R5、n和X如权利要求1中所定义，
(b)还原下式(IV)化合物的羰基：
Figure C008187590003C2
(c)使下式(V)中间哌啶醇脱水：
(d)分离如此得到的式(I)化合物，不转化或再转化成其中一种盐或溶剂化物，或其N-氧化物。
8.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于下式(VI)四氢吡啶：
Figure C008187590003C4
式中A和R1是如权利要求1中所定义，与下式(VII)化合物缩合：
Figure C008187590004C1
式中R2、R3、R4、R5、n和X如上述所定义，Q是离去基团，
分离如此得到的式(I)化合物，不转化或再转化成它们其中的一种盐或溶剂化物，或其N-氧化物。
9.含有根据权利要求1所述的式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性组分的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于它含有0.01-50毫克活性组分。
11.含有根据权利要求1所述的式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的应用，该药物用于治疗与免疫障碍和炎症相关的疾病、动脉粥样硬化症、自身免疫性疾病、引起神经脱髓鞘化的疾病、哮喘、类风湿性关节炎、纤维变性疾病、肺特发性纤维变性、膀胱纤维变性、肾小球肾炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、骨和软骨回吸、骨质疏松症、帕哲病、多发性骨髓瘤、葡萄膜视网膜炎、脓毒性休克、败血病、内毒素休克、移植对宿主的反应、移植物排斥反应、成年人呼吸困难综合症、硅肺病、石棉沉着病、肺伯克氏病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、传播性红斑狼疮、血液动力休克、缺血性病理学、再灌注缺血性后期发作、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、麻疯病、病毒感染、与爱滋病相关的机会性感染、结核、牛皮癣、特应性和接触性皮炎、糖尿病、恶病质、癌、与辐射相关的损伤。
CNB008187592A 2000-01-06 2000-12-29 新的四氢吡啶,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1200939C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR00/00113 2000-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1433412A CN1433412A (zh) 2003-07-30
CN1200939C true CN1200939C (zh) 2005-05-11

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008187592A Expired - Fee Related CN1200939C (zh) 2000-01-06 2000-12-29 新的四氢吡啶,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6689797B2 (zh)
EP (1) EP1248785B1 (zh)
JP (1) JP2004501861A (zh)
KR (1) KR100755103B1 (zh)
CN (1) CN1200939C (zh)
AT (1) ATE297918T1 (zh)
AU (1) AU782650B2 (zh)
BR (1) BR0016921A (zh)
CA (1) CA2395969C (zh)
CZ (1) CZ300658B6 (zh)
DE (1) DE60020885T2 (zh)
EA (1) EA004858B1 (zh)
EE (1) EE04814B1 (zh)
FR (1) FR2803593B1 (zh)
HK (1) HK1050532A1 (zh)
HU (1) HU224815B1 (zh)
IL (1) IL150605A0 (zh)
IS (1) IS2472B (zh)
ME (1) MEP21808A (zh)
MX (1) MXPA02006709A (zh)
NO (1) NO322598B1 (zh)
NZ (1) NZ519723A (zh)
PL (1) PL202761B1 (zh)
RS (1) RS50432B (zh)
SK (1) SK285557B6 (zh)
UA (1) UA72017C2 (zh)
WO (1) WO2001049684A1 (zh)
ZA (1) ZA200205223B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72934C2 (uk) * 1999-10-22 2005-05-16 Санофі-Авантіс Феніл- і піридилтетрагідропіридини, що інгібують фактор некрозу пухлин, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
DK2137162T3 (en) * 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
US11795148B2 (en) 2017-12-12 2023-10-24 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting CYP26 enzymes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
US6689797B2 (en) 2004-02-10
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
UA72017C2 (en) 2005-01-17
EA004858B1 (ru) 2004-08-26
CA2395969C (en) 2009-05-19
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
NO322598B1 (no) 2006-10-30
CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
EE04814B1 (et) 2007-04-16
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
PL357082A1 (en) 2004-07-12
PL202761B1 (pl) 2009-07-31
MEP21808A (en) 2010-06-10
IS2472B (is) 2008-12-15
HU224815B1 (en) 2006-02-28
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
CN1433412A (zh) 2003-07-30
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
ZA200205223B (en) 2004-01-26
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
AU3031101A (en) 2001-07-16
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
RS50432B (sr) 2009-12-31
NZ519723A (en) 2005-08-26
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
NO20023251L (no) 2002-09-06
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
AU782650B2 (en) 2005-08-18
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
SK285557B6 (sk) 2007-03-01
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
IS6452A (is) 2002-06-28
US20030083347A1 (en) 2003-05-01
EE200200382A (et) 2003-12-15
YU51302A (sh) 2005-06-10
IL150605A0 (en) 2003-02-12
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1281606C (zh) 含氮杂环化合物
CN1200939C (zh) 新的四氢吡啶,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1187325C (zh) 含有3－氨基氮杂环丁烷衍生物的药物组合物,新型衍生物及其制备方法
US8394963B2 (en) Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
CN1130626A (zh) 粘连受体拮抗剂
CN1434708A (zh) 新的盐酸舍曲林多晶型物、其制备方法、含有它们的组合物和应用它们的方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
AU773777B2 (en) Crystalline form of (S)-2 ethoxy-3-(4-(2-(4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy) phenyl) propanoic acid
CN1863791A (zh) {2－[1－(3,5－双－三氟甲基－苄基)－5－吡啶－4－基－1h－[1,2,3]三唑－4－基]－吡啶－3－基}－(2－氯苯基)－甲酮的新晶形
CN1022830C (zh) N-哌啶基苯甲酰胺衍生物的制备方法
CN1545501A (zh) 新型环己基砜化合物
CN100335464C (zh) 芳烷基－四氢－吡啶,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1849306A (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1158276C (zh) 具有抑制tnf活性的苯基-和吡啶基-四氢吡啶
CN1178934C (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1066734C (zh) 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途
CN1083066A (zh) 噻吩并噻嗪衍生物和它们的制备方法及应用
KR20170029141A (ko) 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법
CN1290266A (zh) 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途
WO2001029032A1 (en) Process for the preparation of paroxetine
CN1148594A (zh) 哌啶基甲基噁唑烷酮
CN1044463A (zh) 接续氧化取代的8-羟基喹啉而制备取代的吡啶-2，3-二羧酸的方法
CN1198821C (zh) 磺酰胺衍生物的制备方法及其晶体
CZ20032217A3 (cs) Způsob výroby paroxetinu

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SANOFI - AVENTIS

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ST. SANOFI - SYNTHELABO CORPORATION

CP03 Change of name, title or address

Address after: France

Patentee after: Sanofi-Aventis

Address before: France

Patentee before: Sanofi-Synthelabo

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050511

Termination date: 20111229