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DE60010918T2 - Verfahren zur herstellung von 7-azabicyclo (4.1.0)-hept-3-ene-3-carbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-azabicyclo (4.1.0)-hept-3-ene-3-carbonsäureestern Download PDF

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DE60010918T2
DE60010918T2 DE60010918T DE60010918T DE60010918T2 DE 60010918 T2 DE60010918 T2 DE 60010918T2 DE 60010918 T DE60010918 T DE 60010918T DE 60010918 T DE60010918 T DE 60010918T DE 60010918 T2 DE60010918 T2 DE 60010918T2
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DE
Germany
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alkyl
aryl
halogen atom
nitro
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Shiro Terashima
Katsuji Kurashiki-shi UJITA
Akihiro Nerima-ku ISHIWATA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kuraray Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Kuraray Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
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    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester. Ein 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester wie etwa Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat, der durch die vorstehende Erfindung erhalten wurde, ist als Synthesezwischenprodukt für durch die folgende Formel dargestelltes G54104 brauchbar. G54104 ist eine Verbindung, die sich als neues Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Grippe auf der Grundlage der Wirkung des Verhinderns des Viruswachstums durch Hemmen der auf der Oberfläche des Grippevirus befindlichen Neuraminidase in Entwicklung befindet (hierin nachstehend allgemein als Antigrippewirkstoff bezeichnet) [siehe Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) Bd. 63, 5. 4545 (1998); Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Bd. 119, 5. 681 (1997)].
  • Figure 00010001
  • STAND DER TECHNIK
  • Als herkömmliches Syntheseverfahren für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester wie etwa Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat sind ein Syntheseverfahren, bei dem Shikimisäure als Ausgangsmaterial verwendet wird [siehe Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Bd. 63, S. 4545 (1998); WO 99/14185 ; WO 98/07685 ] und ein Syntheseverfahren, bei dem Chinasäure als Ausgangsmaterial verwendet wird [siehe Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Bd. 119, 5. 681 (1997)] und dergleichen bekannt.
  • Die als Ausgangsmaterialien für das herkömmliche Syntheseverfahren für Ethyl(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat ver wendete Shikimisäure und Chinasäure werden in geringen Mengen hergestellt und sind teuer. Alle vorstehend angeführten Verfahren erfordern viele Reaktionsschritte. Wie weitgehend bekannt ist wird aus Grippe oft eine weltweite epidemische Krankheit und ein Antigrippewirkstoff muß wirtschaftlich und in großer Menge geliefert werden. Die vorstehend angeführten Herstellungsverfahren sind unter industriellem Gesichtspunkt nicht notwendigerweise als Herstellungsverfahren für das Zwischenprodukt für das als Antigrippewirkstoff in Entwicklung befindliche GS4104 vorteilhaft und es besteht ein Bedarf nach einem Syntheseverfahren, das zur wirtschaftlichen Herstellung in großer Menge befähigt ist.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen eines wirtschaftlichen, industriell vorteilhaften und wirkungsvollen Herstellungsverfahrens für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester wie etwa Ethyl(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat in großer Menge, der als Synthesezwischenprodukt für das als Antigrippewirkstoff in Entwicklung befindliche G54104 brauchbar ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die vorstehend angeführten Gegenstände durch Bereitstellen
    (1) eines Herstellungsverfahrens für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VII)
    Figure 00020001
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe ist, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aral kylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–11-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das die Schritte des
    (A) Umsetzens eines 5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, mit einem Amin der Formel R2NH2 (II)worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Aryllgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (III)
    Figure 00030002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind,
    (B) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und A eine Alkylsulfonylgruppe ist, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, bei der die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann,
    (C) Umsetzens des erhaltenen 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben eines 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters der Formel (VI)
    Figure 00040002
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und
    (D) wenn R2 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Eliminierens des Substituenten R2 in 7-Stellung des erhaltenen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters (VI) umfaßt;
    (2) eines Herstellungsverfahren für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VII)
    Figure 00050001
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das die Schritte des
    (A) Umsetzens eines 5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel I
    Figure 00050002
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, mit einem Amin der Formel (II) R2NH2 (II)worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die durch einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogrup pe ausgewählten Substituenten substituiert sein, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (III)
    Figure 00060001
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind,
    (B) Schützens einer Aminogruppe des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (VIII)
    Figure 00060002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R4 eine aus einer Alkoxycarbonylgruppe, Aralkyloxycarbonylgruppe, Aralkylgruppe und Acylgruppe ausgewählte Aminoschutzgruppe ist,
    (C) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (IX)
    Figure 00060003
    worin R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind und A eine Alkylsulfonylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, bei der die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann,
    (D) Entfernens der Aminoschutzgruppe aus dem erhaltenen 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureester unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (X)
    Figure 00070001
    worin R1, R2 und A wie vorstehend definiert sind,
    (E) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einer Base unter Ergeben eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00070002
    worin R1, R2 und A wie vorstehend definiert sind,
    (F) Umsetzens des erhaltenen 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben eines 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters der Formel (VI)
    Figure 00080001
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und
    (G) wenn R2 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, des Eliminierens des Substituenten R2 in 7-Stellung aus dem erhaltenen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VI) umfaßt; und
    (3) eines Herstellungsverfahren für einen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VI)
    Figure 00080002
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die durch einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das das Umsetzen eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00090001
    worin A eine Alkylsulfonylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, wobei die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt, ein.
  • In den vorstehend angeführten Formeln ist die durch R1, R2 und R3 dargestellte Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugswei se 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele davon schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe und Hexylgruppe ein. Diese Alkylgruppen können Substituenten aufweisen und Beispiele der Substituenten schließen eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe, ein Halogenatom wie etwa ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Cyangruppe und eine Nitrogruppe ein.
  • Die durch R1, R2 und R3 dargestellte Cycloalkylgruppe ist eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und wird durch eine Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cyclooctylgruppe veranschaulicht. Die durch R1, R2 und R3 dargestellte Arylgruppe ist eine Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und wird durch eine Phenylgruppe und Naphthylgruppe veranschaulicht. Die durch R1, R2 und R3 dargestellte Aralkylgruppe ist eine Aralkylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 vorstehend definierte Arylgruppen aufweist. Beispiele davon schließen eine Benzylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Triphenylmethylgruppe und Phenethylgruppe ein. Diese Cycloalkylgruppe, Arylgruppe und Aralkylgruppe können Substituenten aufweisen und Beispiele des Substituenten schließen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe und tert-Butylgruppe, eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe, ein Halogenatom wie etwa ein Fluoratom, Chloratom und Bromatom, eine Cyangruppe und Nitrogruppe ein.
  • Die durch R1, R2 und R3 dargestellte Alkenylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele davon schließen eine Allylgruppe, Isopropenylgruppe und 2-Methallylgruppe ein. Diese Alkenylgruppen können Substituenten aufweisen und Beispiele des Substituenten schließen eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methoxygruppe, Ethoxygrup pe, Propoxygruppe und Butoxygruppe, ein Halogenatom wie etwa ein Fluoratom, Chloratom und Bromatom, eine Cyangruppe und eine Nitrogruppe ein.
  • Als R2 ist eine Aralkylgruppe mit gegebenenfalls Substituenten (z. B. eine Benzylgruppe, Diphenylmethylgruppe) bevorzugt.
  • Die Schutzgruppe der durch R4 dargestellten Aminogruppe ist frei von jeglicher Einschränkung solange sie allgemein zum Schützen der Aminogruppe verwendet wird und wird durch eine Alkoxycarbonylgruppe wie etwa eine tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, 2-Iodethoxycarbonylgruppe, 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe, 2-Methylthioethoxycarbonylgruppe, 1,1-Dimethylpropyloxycarbonylgruppe, 1-Methyl-1-phenylethoxycarbonylgruppe, Vinyloxycarbonylgruppe, Allyloxycarbonylgruppe, Cinnamyloxycarbonylgruppe, 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonylgruppe, Aralkyloxycarbonylgruppe wie etwa 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonylgruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, Aralkylgruppe wie etwa Benzylgruppe, 2,4,6-Trimethylbenzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, 3,5-Dimethoxybenzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, o-Nitrobenzylgruppe, o-Chlorbenzylgruppe, p-Chlorbenzylgruppe, o-Brombenzylgruppe, p-Brombenzylgruppe, 2,4-Dichlorbenzylgruppe, p-Cyanbenzylgruppe, m-Chlor-pacyloxybenzylgruppe, 9-Anthrylmethylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Phenyl(onitrophenyl)methylgruppe, Di(2-pyridyl)methylgruppe, (4-Pyridyl)methylgruppe, Triphenylmethylgruppe und Acylgruppe wie etwa Formylgruppe, Acetylgruppe, Chloracetylgruppe, Dichloracetylgruppe, Trichloracetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, o-Nitrophenylacetylgruppe, p-Nitrophenylacetylgruppe, o-Nitrophenoxyacetylgruppe, p-Nitrophenoxyacetylgruppe, Acetoacetylgruppe und Pyridylacetylgruppe veranschaulicht.
  • Die durch A dargestellte organische Sulfonylgruppe ist frei von jeglicher Einschränkung solange sie an eine organische Gruppe gebunden ist und wird durch eine Alkylsulfonylgruppe mit gegebenenfalls Substituenten, Arylsulfonylgruppe mit gegebenenfalls Substituenten und Aralkylsulfonylgruppe mit gegebenenfalls Substituenten veranschaulicht. Die Alkylstruktureinheit der Alkylsulfonylgruppe ist eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Arylstruk tureinheit der Arylsulfonylgruppe ist zum Beispiel eine Phenylgruppe. Die Arylstruktureinheit der Aralkylsulfonylgruppe ist zum Beispiel eine Phenylgruppe und die Alkylstruktureinheit ist eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylsulfonylgruppe kann Substituenten aufweisen und Beispiele des Substituenten schließen eine Alkoxygruppe (Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Halogenatom, Cyangruppe und Nitrogruppe ein. Die Arylsulfonylgruppe und Aralkylsulfonylgruppe kann Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen und Beispiele des Substituenten schließen eine Alkylgruppe (Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkoxygruppe (Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Halogenatom, Cyangruppe und Nitrogruppe ein. Die durch A dargestellte organische Sulfonylgruppe wird durch eine Methansulfonylgruppe, Ethansulfonylgruppe, Benzolsulfonylgruppe, Toluolsulfonylgruppe, p-Methoxybenzolsulfonylgruppe, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylgruppe, Benzylsulfounylgruppe, p-Methylbenzylsulfonylgruppe und Trifluormethansulfonylgruppe veranschaulicht.
  • Das Herstellungsverfahren für den 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VII) der vorliegenden Erfindung wird im folgenden Schema dargestellt und schließt zwei Herstellungsverfahren auf Weg (i) und Weg (ii) ein, die entsprechend der Art des zu verwendenden Amins (II) geeignet festgelegt werden können.
    Figure 00130001
    worin R1, R2, R3, R4 und A wie vorstehend definiert sind.
  • Im Folgenden wird jeder Schritt erläutert.
  • (a): Schritt des Umsetzens von Epoxid (I) mit Amin (II) unter Ergeben von Aminodiol (III)
  • Beispiele des Amins (II) schließen Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Cyclooctylamin, Allylamin, Isopuropenylamin, Anilin, 4-Methylphenylamin, Benzylamin und Benzhydrylamin ein. Davon sind Benzylamin und Benzhydrylamin besonders bevorzugt. Die zu verwendende Menge des Amins (II) ist im allgemeinen vorzugsweise das 1- bis 10fache an Mol, insbesondere das 1- bis 1,5fache an Mol auf 1 Mol Epoxid (I).
  • Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner besonderen Einschränkung solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele davon schließen einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen und dergleichen und Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen ein. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist die zu verwendende Lösungsmittelmenge frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, ist aber im allgemeinen vorzugsweise das 1- bis 10fache an Gewicht, bevorzugter 1- bis 3fache an Gewicht bezogen auf Epoxid (I).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 20 bis 200°C, bevorzugter 50°C bis 80°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art und Menge des Epoxids (I), Amins (II) und Lösungsmittels abhängt, liegt sie im allgemeinen in dem Bereich von 1 bis 48 Stunden.
  • Die Reaktion wird zum Beispiel durch Mischen von Epoxid (I), Amin (II) und nach Bedarf einem Lösungsmittel und Rühren des Gemisches bei einer vorgegebenen Temperatur durchgeführt.
  • Das so erhaltene Aminodiol (II) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (b): Schritt des Umsetzens des Aminodiols (III) mit einem Sulfonylierungsmittels in Gegenwart einer Base unter Ergeben von Azabicyclohept-2-en (IV)
  • Beispiele der Base schließen ein tertiäres Amin wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Pyridin, Collidin und Lutidin; ein Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid und ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Davon sind Triethylamin, Pyridin und Lutidin bevorzugt. Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise das 2- bis 100fache an Mol, bevorzugter 2- bis 25fache an Mol auf 1 Mol Aminodiol (III).
  • Beispiele des Sulfonylierungsmittels schließen ein organisches Sulfonylhalogenid wie etwa Methansulfonylchlorid, Methansulfonylfluorid, Ethansulfonylchlorid, Ethansulfonylbromid, Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid, Benzolsulfonylfluorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, Toluolsulfonylfluorid, p-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid, p-Methylbenzylsulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid und ein Sulfonsäureanhydrid wie etwa Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurenhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid ein. Die zu verwendende Menge Sulfonylierungsmittel ist vorzugsweise das 2- bis 10fache an Mol, bevorzugter 2- bis 5fache an Mol auf 1 Mol Aminodiol (III).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner Einschränkung solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele davon schließen einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan ein. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist frei von irgendei ner besonderen Einschränkung, ist aber vorzugsweise das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter 1- bis 10fache an Gewicht bezogen auf das Aminodiol (III).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –20°C bis 150°C, bevorzugter 10°C bis 80°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art und der Menge Aminodiol (III), Base, Sulfonylierungsmittel und Lösungsmittel schwankt, ist sie im allgemeinen im Bereich von 1 bis 48 Stunden.
  • Die Reaktion wird durch zum Beispiel Lösen des Aminodiols (III) und einer Base in einem Lösungsmittel, Zufügen eines Sulfonylierungsmittels und Rühren des Gemisches bei einer vorgegebenen Temperatur durchgeführt.
  • Das so erhaltene Azabicyclohept-2-en (IV) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (c): Schritt des Umsetzens des Azabicyclohept-2-ens (IV) und Alkohols (V) in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben des Azabicylohept-3-ens (VI).
  • Beispiele des Alkohols (V) schließen einen primären Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Octanol, Allylalkohol, Benzylalkohol, sekundären Alkohol wie etwa Isopropanol, 2-Butanol, 3-Pentanol, Cyclopentanol und Cyclohexanol ein. Davon ist die Verwendung von 3-Pentanol als Alkohol (V) unter dem Gesichtspunkt der Synthese von (1α,5α,6α)-5-(1-Ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat, das ein Synthesezwischenprodukt für GS4104 ist, besonders bevorzugt. Die zu verwendende Menge Alkohol (V) ist vorzugsweise das 1- bis 200fache an Mol, bevorzugter 10- bis 100fache an Mol auf 1 Mol Azabicyclohept-2-en (IV).
  • Beispiele der Lewissäure schließen Bortrifluoridetherat, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinkiodid und Titantetrachlorid ein. Die zu verwendende Menge der Lewissäure ist vorzugsweise das 0,1- bis 30fache an Mol, bevorzugter das 1- bis 10fache an Mol auf 1 Mol Azabicyclohept-2-en (IV).
  • Die Reaktion kann in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels sind frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele des Lösungsmittels schließen einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan ein. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist dessen Menge frei von irgendeiner besonderen Einschränkung. Das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter das 1- bis 10fache an Gewicht bezogen auf Azabicyclohept-2-en (IV) ist allgemein bevorzugt.
  • Zu einem wirkungsvollen Reaktionsfortschritt kann während der Reaktion auch eine Base vorhanden sein. Beispiele der Base schließen ein Amin wie etwa Triethylamin, Pyridin, Collidin, Lutidin, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Erdalkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Wenn eine Base mitverwendet wird, ist deren Menge frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, ist aber vorzugsweise das 2- bis 100fache an Mol, bevorzugter 2- bis 25fache an mol bezogen auf Azabicyclohept-2-en (IV).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0–100°C, bevorzugter 10–80°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Menge des Azabicyclohept-2-ens (IV), Alkohols (V), Lewissäure und Lösungsmittels schwankt, ist sie im allgemeinen 0,5 bis 10 Stunden.
  • Die Reaktion wird durch zum Beispiel Mischen des Azabicyclohept-2-ens (IV), Alkohols (V), der Lewissäure und nötigenfalls eines Lösungsmittels und Rühren des Gemisches bei einer vorgegebenen Temperatur durchgeführt. Wenn eine Base weiter zu der Reaktion mitverwendet wird, wird die Base vorzugsweise nach dem Beginn des Rührens wie vorstehend angeführt zugefügt. In diesem Fall kann die vorgegebene Basenmenge auf einmal oder in mehreren, aufgeteilten Portionen zugefügt werden.
  • Das auf diese Weise erhaltene Azabicylohept-3-en (VI) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • Wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, kann der angestrebte 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VII) auf dieser Stufe ohne Ausführen des nächsten Schritts (d) erhalten werden.
  • (d): Schritt zum Erhalten von 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VII) durch Eliminieren des Substituenten R2 in der 7-Stellung des Azabicyclohept-2-ens (VI).
  • Der Substituent R2 in 7-Stellung kann aus dem Azabicyclohept-3-en (VI) durch zum Beispiel eine Behandlung mit einer Säure oder gemäß einem bekannten Verfahren unter Anwenden einer katalytischen Hydrierung (T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons., New York, 5. 218–287 (1981)) eliminiert werden.
  • Zur Behandlung mit einer Säure wird das Azabicyclohept-3-en (VI) mit zum Beispiel einer Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einem Alkohol wie etwa Ethanol in Kontakt gebracht. Beispiele der katalytischen Hydrierung schließen ein Verfahren ein, das das Umsetzen des Azabicyclohept-3-ens (VI) mit einer Wasserstoffquelle wie etwa Wasserstoff oder Ameisensäure in Gegenwart eines Katalysators wie etwa Raney-Nickel oder Palladiumkohle umfaßt.
  • Insbesondere wenn der Substituent R2 in der 7-Stellung eine Aralkylgruppe wie etwa eine Benzylgruppe und Diphenylmethylgruppe ist, ist ein Verfahren zum Eliminieren des Substituenten in 7-Stellung unter Verwenden von Palladiumkohle als Katalysator und Ameisensäure als Wasserstoffquelle besonders bevorzugt, da nur der Substituent in 7-Stellung ohne Reduzieren der Doppelbindung des Cyclohexenrings selektiv eliminiert werden kann. Die hier zu verwendende Palladiumkohle kann die im Handel zur Hydrierung erhältliche sein, wobei der Menge des verwendeten Palladiums keine Einschränkung auferlegt wird. Das zu verwendende Gewicht der Palladiumkohle ist vorzugsweise das 0,1- bis 10fache an Gewicht, bevorzugter das 0,5- bis 3fache an Gewicht bezogen auf das Azabicyclohept-3-en (VI). Die zu verwendende Ameisensäuremenge ist vorzugsweise das 1- bis 100fache an Mol, bevorzugter 1- bis 10fache an Mol bezogen auf das Azabicyclohept-3-en (VI). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, aliphatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen und halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan veranschaulicht. Davon sind ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan und Octan und ein Alkohol wie etwa Methanol und Ethanol bevorzugter. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist frei von irgendeiner besonderen Einschränkung, ist aber im allgemeinen das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter das 1- bis 10fache an Gewicht bezogen auf das Azabicyclohept-3-en (VI). Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –50 bis 100°C, bevorzugter –20 bis 50°C.
  • Der so erhaltene 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VII) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch neutralisiert oder filtriert, anschließend eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (e): Schritt zum Schützen der Aminogruppe des Aminodiols (III) unter Ergeben des Aminodiols (VIII)
  • Als zum Schützen der Aminogruppe des Aminodiols (III) verwendete Schutzgruppe können die allgemein zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Schutzgruppen verwendet werden. Von diesen Schutzgruppen sind die unter den Reaktionsbedingungen zum Herstellen des Disulfonats (IX) im nächsten Schritt (f) stabilen und die, die entfernt werden können, wenn die Schutzgruppe im nachstehend angeführten Schritt (g) rasch entfernt werden soll, ohne andere Struktureinheiten des Disulfonats (X) zu beeinträchtigen, besonders bevorzugt. Beispiele der Aminoschutzgruppe schließen eine Alkoxycarbonylgruppe wie etwa tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, 1,1-Dimethylpropyloxycarbonylgruppe und Aralkyloxycarbonylgruppe wie etwa eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe ein. Davon ist die tert-Butoxycarbonylgruppe besonders bevorzugt. Diese Aminoschutzgruppen können durch ein bekanntes Verfahren (T. W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 5. 218–287 (1981)) eingeführt werden. Eine tert-Butoxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch die Verwendung von Di-tert-butyldicarbonat in einer Menge vom 1- bis 3fachen an Mol, bevorzugter 1- bis 1,2fachen an Mol bezogen auf das Aminodiol (III) eingeführt werden.
  • Die Reaktion zum Schützen der Aminogruppe wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner Einschränkung, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und Beispiele davon schließen einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen und Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan ein. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist frei von irgendeiner Einschränkung, ist aber im allgemeinen das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter 1 bis 10fache an Gewicht bezogen auf Aminodiol (III).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –20 bis 150°C, bevorzugter 20 bis 80°C.
  • Das so erhaltene Aminodiol (VIII) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der erhaltene Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (f): Schritt des Umsetzens von Aminodiol (VIII) mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben des Disulfonats (IX)
  • Als Sulfonylierungsmittel können die im vorstehend angeführten Schritt (b) aufgezählten Verbindungen verwendet werden. Die zu verwendende Menge Sulfonylierungsmittel ist vorzugsweise das 2- bis 10fache an Mol, bevorzugter 2- bis 5fache an Mol auf 1 Mol Aminodiol (VIII).
  • Beispiele der Base schließen ein tertiäres Amin wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Pyridin, Collidin, Lutidin, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Davon sind Triethylamin, Pyridin und Lutidin bevorzugt. Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise das 2- bis 10fache an Mol, bevorzugter 2- bis 5fache an Mol, bevorzugter 2- bis 5fache an Mol auf 1 Mol Aminodiol (VIII).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner Einschränkung, solange es an der Reaktion nicht beteiligt ist. Beispiele davon schließen einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan ein. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist frei von irgendeiner Einschränkung, ist aber im allgemeinen vorzugsweise das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter 1 bis 10fache an Gewicht bezogen auf Aminodiol (VIII).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0–50°C, bevorzugter 10–30°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art und der Menge des Aminodiols (VIII), Base, Sulfonylierungsmittels und Lösungsmittels schwankt, ist sie im allgemeinen 1 bis 48 Stunden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise durch zum Beispiel Lösen des Aminodiols (VIII) und einer Base in einem Lösungsmittel, Einstellen auf eine vorgegebene Temperatur, Zufügen eines Sulfonylierungsmittels und Rühren des Gemisches durchgeführt.
  • Das so erhaltene Disulfonat (IX) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (g): Schritt des Entfernen der Aminoschutzgruppe vom Disulfonat (IX) unter Ergeben des Disulfonats (X)
  • Die Aminoschutzgruppe kann von dem Disulfonat (IX) gemäß einem bekannten Verfahren (T. W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 5. 218–287 (1981)) entfernt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Verwenden von Trifluoressigsäure, Trimethylbromsilan, Trimethyliodsilan und einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan oder Chloroform als Lösungsmittel in einem Verhältnis vom 1- bis 100fachen an Gewicht, vorzugsweise 1- bis 10fachen an Gewicht bezogen auf das Disulfonat (IX) bei einer Reaktionstemperatur von 0–50°C, vorzugsweise 10–30°C entfernt werden. Das erhaltene Disulfonat (X) kann gemäß einem im allgemeinen zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • (h): Schritt des Umsetzens des Disulfonats (X) mit einer Base unter Erhalten des Azabicyclohept-2-ens (IV)
  • Beispiele der Base schließen ein tertiäres Amin wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Pyridin, Collidin, Lutidin, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ein. Von diesen sind Triethylamin, Pyridin und Lutidin bevorzugt. Die zu verwendende Basenmenge ist vorzugsweise das 2- bis 100fache an Mol, bevorzugter das 2- bis 25fache an Mol auf 1 Mol Disulfonat (X).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist frei von irgendeiner Einschränkung, solange es an der Reaktion nicht beteiligt ist. Beispiele davon schließen einen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Heptan, Octan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan ein. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist frei von irgendeiner Einschränkung, ist aber im allgemeinen vorzugsweise das 1- bis 100fache an Gewicht, bevorzugter 1 bis 10fache an Gewicht bezogen auf Disulfonat (X).
  • Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0–150°C, bevorzugter 20–80°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art und der verwendeten Menge Disulfonat (X), Base und Lösungsmittel schwankt, ist sie im allgemeinen 1 bis 48 Stunden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise durch zum Beispiel Lösen des Disulfonats (X) und einer Base in einem Lösungsmittel und Rühren des Gemisches bei einer vorgegebenen Temperatur durchgeführt.
  • Das so erhaltene Azabicyclohept-2-en (IV) kann gemäß einem allgemein zur Reinigung und Trennung organischer Verbindungen eingesetzten Verfahren gereinigt und getrennt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Toluol oder Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether extrahiert und der Extrakt wird eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird durch Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt.
  • Das Epoxid (I), das ein Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung ist, kann wie in den nachstehend angeführten Bezugsbeispielen 1–3 dargestellt, hergestellt werden, wobei Furan und ein Acrylsäureester der Formel (XI)
    Figure 00240001
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, einer Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure wie etwa Zinkiodid, Zinkchlorid und Titantetrachlorid unterzogen werden, die erhaltene Verbindung mit einer Base wie etwa Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid unter Ausführen einer intramolekularen Retro-Michael-Reaktion und Ergeben eines Dienoalkohols der Formel (XII)
    Figure 00240002
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, umgesetzt werden [siehe Tetrahedron Letters, Bd. 23, 5. 5299 (1982))] und dieser Dienoalkohol mit einem Peroxid wie etwa Magnesiummonoperoxyphthalat, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt wird [siehe Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Bd. 104, 5. 7036 (1982)].
  • Gemäß dem in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Bd. 63, 5. 4545 (1998), beschriebenen Verfahren kann GS4104 aus einem 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VII) wie etwa dem durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat synthetisiert werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden Beispiele, die nicht als einschränkend aufzufassen sind, genauer beschrieben.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Synthese von 2-Ethoxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en
  • Furan (2,04 ml, 28 mMol), Ethylacrylat (2,06 ml, 20 mMol) und Zinkiodid (1,92 g, 6 mMol) wurden in ein verschlossenes Rohr eingebracht und das Gemisch wurde 2 Tage auf 40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Es wurde 10%ige Natriumthiosulfatlösung (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde verteilt, mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/10 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von 2-Ethoxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en als Gemisch aus exo-Form : endo-Form = 7 : 3 (1,75 g, 10,4 mMol, Ausbeute 52,0%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 2986, 1734, 1450, 1369, 1340, 1315, 1277, 1192, 1095, 1047, 1024
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    exo-Form: 6.42–6.32 (2H, m), 5.19 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 4.SNz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45–2.90 (1H, m), 2.22–2.19 (1H, m), 1.68–1.48 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    endo-Form: 6.46–6.43 (1H, m), 6.25–6.22 (1H, m), 5.18–5.16 (1H, m), 5.03–5.01 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.18–3.05 (1H, m), 2.18–2.02 (1H, m), 1.68–1.52 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    EIMS m/z: 139[(M-C2H5)+], 123[(M-C2H5O)+], 99, 68, 55, 39, 28
    HRMS ber. für C9H12O3(M+) : 168.0786,
    Gef. m/z = 168.0771
  • Bezugsbeispiel 2
  • Synthese von Ethyl-5-hydroxy-1,3-cyclohexadien-1-carboxylat
  • Einer Lösung (10,72 ml, 1,0 Mol/l, 10,72 mMol) von Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran wurde Tetrahydrofuran (60 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt. Dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung 2-Ethoxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en (ein Gemisch aus exo-Form : endo-Form = 7 : 3, 1,64 g, 9,75 mMol, in Bezugsbeispiel 1 erhalten) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugefügt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und 1,5 h gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde verteilt, mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/5 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-5-hydroxy-1,3-cyclohexadien-1-carboxylat (1,52 g, 9,06 mMol, Ausbeute 92,9%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 3412, 3045, 2982, 2937, 2906, 1705, 1641, 1577, 1446, 1402, 1367, 1255, 1203, 1099, 1059, 1026
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.12–7.03 (1H, m), 6.32–6.18 (2H, m), 4.45–4.32 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.00–2.85 (1H, m), 2.71–2.54 (1H, m), 1.58 (1H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)
  • Bezugsbeispiel 3
  • Synthese von Ethyl-(1β,5α,6β)-5-hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren des Bezugsbeispiels 2 erhaltenes Ethyl-5-hydroxy-1,3-cyclohexadien-1-carboxylat (2,84 g, 16,88 mMol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und es wurde Natriumhydrogencarbonat (7,09 g, 84,4 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 80% m-Chlorperbenzoesäure (4,00 g, 18,57 mMol) in Dichlormethan (30 ml) zugefügt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Der Feststoff in dem Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 5%iger wäßriger Natriumsulfatlösung (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/5 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1β,5α,6β)-5- hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (2,61 g, 14,17 mMol Ausbeute 83,9%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 3435, 2984, 2908, 1712, 1645, 1373, 1251, 1188, 1091, 1057
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.03–7.00 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22–4.06 (1H, m), 3.69–3.61 (1H, m), 3.56–3.45 (1H, m), 3.01–2.83 (1H, m), 2.00 (1H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    EIMS m/z: 166[(M-2H2O)+], 155[(M-C2H5)+], 138[(M-C2H5-H2O)+], 110[(M-C02C2H5)+], 82, 53
    HRMS: ber. für C9H12O4(M+) 184.0735,
    Gef. m/z = 184.0726
  • Beispiel 1
  • Synthese von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzhydrylamino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • In Bezugsbeispiel 3 erhaltenes Ethyl-(1β,5α,6β)-5-hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (245 mg, 1,33 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (0,5 ml) gelöst und Benzhydrylamin (365 mg, 2,00 mMol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/1 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzhydrylamino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (457 mg, 1,24 mMol, Ausbeute 93,5%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 3437, 3061, 3028, 2984, 2906, 1709, 1649, 1452, 1367, 1265, 1076, 1047
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.46–7.22 (10H, m), 6.99–6.98 (1H, m), 5.16 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53–3.38 (2H, m), 2.55–2.54 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    EIMS m/z: 367(M+), 307[ (M-C2H4O2)+], 200[(M-CHPh2)+), 167
    HRMS: ber. für C22H25NO4(M+) 367.1784,
    Gef.: m/z = 367.1785
  • Beispiel 2
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat
  • In Beispiel 1 erhaltenes Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzhydrylamino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (110 mg, 0,299 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und es wurde Triethylamin (1 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf 0°C gekühlt. Dieser Lösung wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (103 mg, 0,687 mMol) zugefügt und nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch auf 65°C erhitzt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/3 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (71,3 mg, 0,167 mMol, Ausbeute 55,7%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 3022, 1705, 1359, 1267, 1217, 1172, 1095
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.23–7.19 (11H, m), 5.32–5.28 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.83 (1H, s), 3.09–2.98 (1H, m), 2.97(3H, s), 2.68–2.55 (2H, m), 2.41–2.32 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    EIMS m/z: 331[(M-O3SCH3)+], 167
    HRMS ber. für C23H25NO5S(M+): 427.1454,
    Gef, m/z = 427.1452
  • Beispiel 3
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 erhaltenes Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (235 mg, 0,55 mMol), 3-Pentanol (6 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurden gemischt und gelöst. Dieser Lösung wurde Bortrifluoridetherat (390 mg, 2,45 mMol) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Triethylamin (556 mg, 5,49 mMol) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 weitere h bei Raumtempe ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethylether (20 ml) verdünnt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/3 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1a,5a,6a)-7-diphenylmethyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (197 mg, 0,47 mMol, Ausbeute 85,6%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 2968, 2934, 2876, 1714, 1660, 1493, 1302, 1248, 1080, 1060
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.41–7.21 (10H, m), 6.81–6.75 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.10–4.01 (1H, m), 3.71 (1H, s), 3.17–3.07 (1H, m), 2.76–2.65 (1H, m), 2.64–2.48 (1H, m), 2.18–2.08 (1H, m), 2.00–1.91 (1H, m), 1.49–1.34 (4H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.86–0.78 (6H, m)
    EIMS m/z: 419(M+), 346[(M-CO2C2H5)+], 305, 167
    HRMS: ber. für C27H33NO3(M+): 419.2461,
    Gef. m/z = 419.2464 .
  • Beispiel 4
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat
  • In Beispiel 3 erhaltenes Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (17 mg, 0,0405 mMol) und 10% Palladiumkohle (17 mg) wurden in einen Kolben eingebracht und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Es wurde auf 0°C gekühlte Ameisensäure (4,4%ige Methanollösung, 1 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/4 → 5/1 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1α,5α,6α=-5-(1-ethylpropoxy}-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (4,3 mg, 0,0169 mMol, Ausbeute 41,7%) gereinigt und das Ausgangsmaterial Ethyl-(1α,5α,6α)-7-diphenylmethyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (6,75 mg) wurde zurückgewonnen (0,0161 mMol, Rückgewinnungsausbeute 39,7%).
    IR( unverd., cm–1): 2962, 2926, 2854, 1716, 1462, 1381, 1251, 1130, 1084, 1057
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS , ppm) δ :
    6.79–6.78 (1H, m), 4.33–4.32 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41–3.38 (1H, m), 2.84–2.80 (1H, m), 2.64–2.60 (1H, m), 2.53–2.51 (1H, m), 2.43–2.42 (1H, m), 1.58–1.53 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz)
    EIMS m/z: 253(M+), 224[ (M-C2H5)+], 208[ (M-OC2H5)+], 182[(M-C5H11)+], 166[(M-OC5H11)+], 154, 137, 110, 93
    HRMS ber. für C14H23NO3(M+): 253.1678,
    Gef. m/z = 253.1695
  • Beispiel 5
  • Synthese von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • In Bezugsbeispiel 3 erhaltenes Ethyl-(1β,5α,6β)-5-hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (1,00 g, 5,42 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und Benzylamin (0,652 g, 5,96 Mol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 18 h bei 50°C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 5/1 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dihydroxy-lcyclohexen-1-carboxylat (1,49 g, 5,10 mMol, Ausbeute 94,1%) gereinigt.
    IR(unverd., cm–3): 3402, 2982, 2905, 1709, 1651, 1454, 1367, 1255, 1080
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.39–7.26 (5H, m), 6.96 (1H, s), 4.29–4.21 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 53, 13 Hz), 3.48 (1H, s), 3.52–3.40 (1H, m), 2.82–2.45 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz)
    EIMS m/z: 291(M+), 255[(M-2H2O)+), 231, 91
    HRMS ber. für C16H21NO4(M+): 291.1471,
    Gef. m/z = 291.1457
  • Beispiel 6
  • Synthese von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-{N-(tert-butoxycarbonyl)-N-benzylamino}-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • In Beispiel 5 erhaltenes Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dihydroxy-lcyclohexen-1-carboxylat (1,48 g, 5,07 mMol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und es wurde Di-tert-butyldicarbonat (1,22 g, 5,58 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Abschluß der Reaktion wurden die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/3 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-{N-(tert-butoxycarbonyl)-N-benzylamino}-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (1,75 g, 4,47 mMol, Ausbeute 88,2%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1) : 3441, 3011, 2980, 2934, 1693, 1454, 1410, 1367, 1253, 1165, 1084
    EIMS m/z: 391(M+), 335[(M-C4H8)+], 290((M-C4H9C02)+], 231; 91
    HRMS ber. für C21H29NO6(M+): 391.1995,
    Gef. m/z = 391.1987
  • Beispiel 7
  • Synthese von Ethyl-(3ß,4a,5a)-3-{N-(tert-butoxycarbonyl)-N-benzylamino}-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • In Beispiel 6 erhaltenes Ethyl-(3β,4α,5α)-3-{N-(tert-butoxycarbonyl)-N-benzylamino}-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (1,73 g, 4,42 mMol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und Triethylamin (1,12 g, 11,05 mMol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dieses Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (1,11 g, 9,72 mMol) wurde tropfenweise während 5 min zugefügt und nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Kom-ponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/5 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-{N-(tert-butoxycarbonyl)-N- benzylamino}-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (2,41 g, 4,40 mMol, Ausbeute 99,6%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 2980, 2939, 1701, 1454, 1419, 1359, 1246, 1176, 1091, 1057, 1005
    EIMS m/z: 491[(M-C4H8)+], 381, 244, 150, 106, 91
    HRMS ber. für C19H25NO10S2[(M-C4H8)+]: 491.0920,
    Gef. m/z = 491.0901
  • Beispiel 8
  • Synthese von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 7 erhaltenes Ethyl-(3β,4α,5α)-3-{N-(tertbutoxycarbonyl)-N-benzylamino}-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (2,11 g, 3,85 mMol) wurde in Methylenchlorid (66 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (4,4 g, 38,5 mMol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/5 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (1,65 g, 3,69 mMol, Ausbeute 96,0%) gereinigt.
    IR(unverd., cm–1) : 3028, 2984, 2939, 2361, 1712, 1653, 1454, 1359, 1299, 1176, 1095, 1045, 1003
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.38–7.25 (5H, m), 6.87–6.79 (1H, m), 5.28–5.18 (1H, m), 4.89–4.79 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, dd, J = 22.5, 14.2 Hz), 3.81–3.70 (1H, m), 3.12 (1H, s), 3.19 (1H, s), 2.88–2.78 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz)
  • Beispiel 9
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat
  • In Beispiel 8 erhaltenes Ethyl-(3β,4α,5α)-3-benzylamino-4,5-dimethansulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carboxylat (0,278 g, 0,62 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und es wurde Triethylamin (1 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/3 (Volumenverhältnis)) gereinigt, um Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (0,124 g, 0,352 mMol, Ausbeute 56,7%) zu ergeben.
    IR( unverd., cm–1): 1707, 1358, 1265, 1209, 1172, 1095
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 7,39–7.20 (6H, m), 5.47–5.37 (1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 75, 14 Hz), 3.00 (1H, s), 3.05–2.89 (1H, m), 2.65–2.38 (2H, m), 2.34–2.22 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz)
    EIMS m/z: 351(M+), 256[(M-O3SCH3)+], 164, 91
    HRMS ber. für C17H21NO5S(M+): 351.1141,
    Gef. m/z = 351.1110
  • Beispiel 10
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat
  • In Beispiel 9 erhaltenes Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-methansulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carboxylat (50 mg, 0,142 mMol) wurde in 3-Pentanol (1 ml) gelöst und Bortrifluoridetherat (22,2 mg, 0,156 mMol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Triethylamin (21,6 mg, 0,213 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethylether (10 ml) verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Komponenten mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/3 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (42,8 mg, 0,125 mMol, Ausbeute 87,7%) gereinigt.
    IR( unverd., cm–1): 2968, 2934, 2876, 1714, 1454, 1369, 1302, 1248, 1080, 1059
    1H-NMR ( 250 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    7.33–7.28 (5H, m), 6.78–6.77 (1H, m), 4.30–4.20 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.58 (1H, s), 3.40–3.21 (1H ,m), 2.83–2.66 (1H, m), 2.65–2.48 (1H, m), 2.11–2.00 (1H, m), 2.00–1.88 (1H, m), 1.68–1.43 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz)
    EIMS m/z: 343(M+), 314({M-C2H5)+), 272[(M-C5H11)+), 256, 200, 91
    HRMS ber. für C21H29NO3(M+) : 343.2148,
    Gef. m/z = 343.2147
  • Beispiel 11
  • Synthese von Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo-[4.1.0] hept-3-en-3-carboxylat
  • In Beispiel 10 erhaltenes Ethyl-(1α,5α,6α)-7-benzyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (19 mg, 0,055 mMol) und 10% Palladiumkohle (19 mg) wurden in einen Kolben eingebracht und Ameisensäure (4,4%ige Methanollösung, 1 ml) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verbindungen mit einem niedrigen Siedepunkt wie etwa das Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/4 → 5/1 (Volumenverhältnis)) unter Ergeben von Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat (8,1 mg, 0,0319 mMol, Ausbeute 58,0%) gereinigt. IR( unverd., cm–1 ): 2962, 2926, 2854, 1716, 1462, 1381, 1251, 1130, 1084, 1057
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ:
    6.79–6.78 (1H, m), 4.33–4.32 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41–3.38 (1H, m), 2.84–2.80 (1H, m), 2.64–2.60 (1H, m), 2.53–2.51 (1H, m), 2.43–2.42 (1H, m), 1.58–1.53 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz)
    EIMS m/z: 253(M+), 224((M-C2H5)+], 208[(M-OC2H5)+), 182[ (M-C5H11)+], 166[(M-OC5H11)+], 154, 137, 110, 93
    HRMS ber. für C14H23NO3(M+): 253.1678,
    Gef. m/z = 253.1695,
    α und β zeigen die relative Konfiguration der Substituenten am Ring an. Die relative Konfiguration der Beispielverbindungen wird im folgenden gezeigt, wo α geeigneterweise auf der oberen Seite des Blatts und β auf der unteren Seite des Blatts liegt, aber diese Strukturformeln stellen nicht die absolute Konfiguration dar. Dpm bedeutet Diphenylmethyl, Bzl bedeutet Benzyl, Boc bedeutet tert-Butoxycarbonyl, Ms bedeutet Methansulfonyl und Et bedeutet Ethyl.
  • Figure 00360001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester wie etwa als Synthesezwischenprodukt für GS4104, das als Antigrippewirkstoff entwickelt wird, brauchbares Ethyl-(1α,5α,6α)-5-(1-ethylpropoxy)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxylat wirtschaftlich, industriell vorteilhaft und wirkungsvoll in großer Menge hergestellt werden. Das Epoxid (I), das bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Ausgangsmaterial ist, kann aus einem wirtschaftlichen Ausgangsmaterial synthetisiert werden. Daher kann gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester aus einem wirtschaftlichen Ausgangsmaterial, ohne ein teures Ausgangsmaterial zu verwenden, hergestellt werden. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist zum industriellen Herstellen eines 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters in großer Menge geeignet.
  • Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Patentanmeldung Nr. 11-312616 .

Claims (3)

  1. Herstellungsverfahren für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VII)
    Figure 00380001
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe ist, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das die Schritte des (A) Umsetzens eines 5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (I)
    Figure 00380002
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, mit einem Amin der Formel R2NH2 (II)worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (III)
    Figure 00390001
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, (B) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00390002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und A eine Alkylsulfonylgruppe ist, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, bei der die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6- Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, (C) Umsetzens des erhaltenen 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben eines 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters der Formel (VI)
    Figure 00400001
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und (D) wenn R2 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Eliminierens des Substituenten R2 in 7-Stellung des erhaltenen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters (VI) umfaßt.
  2. Herstellungsverfahren für einen 7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VII)
    Figure 00400002
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das die Schritte des (A) Umsetzens eines 5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (I)
    Figure 00410001
    worin R1 wie vorstehend definiert ist, mit einem Amin der Formel (II) R2NH2 (II)worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die durch einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureineit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-,Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (III)
    Figure 00420001
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, (B) Schützens einer Aminogruppe des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (VIII)
    Figure 00420002
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R4 eine aus einer Alkoxycarbonylgruppe, Aralkyloxycarbonylgruppe, Aralkylgruppe und Acylgruppe ausgewählte Aminoschutzgruppe ist, (C) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-dihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (IX)
    Figure 00420003
    worin R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind und A eine Alkylsulfonylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, bei der die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nit-rogruppe am aromatischen Ringausgewählten Substituenten aufweisen kann, (D) Entfernens der Aminoschutzgruppe aus dem erhaltenen 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureester unter Ergeben eines 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters der Formel (X)
    Figure 00430001
    worin R1, R2 und A wie vorstehend definiert sind, (E) Umsetzens des erhaltenen 3-Amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexen-1-carbonsäureesters mit einer Base unter Ergeben eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00430002
    worin R1, R2 und A wie vorstehend definiert sind, (F) Umsetzens des erhaltenen 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben eines 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureesters der Formel (VI)
    Figure 00430003
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und (G) wenn R2 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, des Eliminierens des Substituenten R2 in 7-Stellung aus dem erhaltenen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester (VI) umfaßt.
  3. Herstellungsverfahren für einen 5-Oxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-3-en-3-carbonsäureester der Formel (VI)
    Figure 00440001
    worin R1 eine C1–10-Alkylgruppe, die durch einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder C3_8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Aryllgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R3 eine C1–10-Alkylgruppe, die einen aus einer C1–10-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder C3–8-Cycloalkylgruppe, C6–10-Arylgruppe oder Aralkylgruppe, worin die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist und die Arylstruktureinheit 1 bis 3 C6–10-Arylgruppen aufweist, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen können, oder C2–10-Alkenylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, das das Umsetzen eines 5-Sulfonyloxy-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-en-3-carbonsäureesters der Formel (IV)
    Figure 00450001
    worin A eine Alkylsulfonylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, Phenylsulfonylgruppe, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, wobei die Arylstruktureinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylstruktureinheit eine C1–6-Alkylgruppe ist, die einen aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe und Nitrogruppe am aromatischen Ring ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkohol der Formel (V) R3OH (V)worin R3 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
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