DE69610549T2

DE69610549T2 - Neue carbamatverbindungen die eine thiocarbamoylgruppe enthalten und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69610549T2
Application number: DE69610549T
Authority: DE
Inventors: Moon Choi; Han; Cheol Kim
Original assignee: Yukong Ltd
Current assignee: SK Inc
Priority date: 1995-01-03
Filing date: 1996-01-03
Publication date: 2001-05-31
Anticipated expiration: 2016-01-04
Also published as: CN1070850C; WO1996020922A1; DE69610549D1; JPH10511676A; US5627300A; DK0802901T3; KR960029322A; CN1335304A; CN1171868C; KR0150288B1; EP0802901A1; CN1167482A; EP0802901B1; CA2209228A1; ES2153557T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue von 2-Phenyl-1,3-propandiol stammende Carbamatverbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamate sowie deren Racemate und Enantiomere, die zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden können. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Beschreibung des Standes der Technik

In vielen Berichten ist beschrieben worden, daß organische Carbamate wirksam zur Bekämpfung von verschiedenen Fehlfunktionen des Zentralnervensystems (ZNS) verwendet werden können, und zwar insbesondere als Antiepileptika und zentralwirkende Muskelrelaxanzien.
Über 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiolcarbamat wurde zuerst in J. Am. Chem. Soc., 73, 5779 (1951) berichtet und seine pharmazeutische Wirksamkeit in J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952), verifiziert.
Darüber hinaus ist 2-Phenyl- 1,3-propandioldicarbamat im US-Patent 2 884 444 und Isopropyhneprobamat im US-Patent 2 937 119 offenbart. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen als therapeutische Arzneimittel zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen sehr wirksam sind, beispielsweise als Antiepileptika bzw. zentralwirkende Muskelrelaxanzien.
Die Anwendung von Carbamat auf ZNS-Fehlfunktionen ist weiterhin aktiv untersucht und weiterentwickelt worden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Bei der intensiven und gründlichen Suche nach Derivaten von 2-Phenyl-1,3- propandiol haben die Erfinder festgestellt, daß Thiocarbamoyl-haltige Carbamate pharmazeutisch zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS-Fehlfunktionen, beispielsweise Epilepsie und Apoplexie, verwendbar sind.
In vivo kann ein optisches Isomer einer Verbindung sogar eine bessere pharmazeutische Wirkung als andere optische Isomere haben, und es gibt viele Beispiele, die einen derartigen optischen Effekt zeigen. Daher ist es sehr wichtig, daß die Racetmate eine Verbindung in die entsprechenden optischen Isomeren aufgetrennt und diese pharmakologisch angewendet werden.
Es ist daher die Hauptaufgabe der Erfindung, neue Thiocarbamoyl-haltige Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon herzustellen, die zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS-Fehlfunktionen wirksam sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten, die sich zur Synthese der Thiocarbamoyl-haltigen Verbindungen eignen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der neuen Thiocarbamoyl-haltigen Verbindungen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Zwischenprodukte, die sich zur Synthese der Thiocarbamoyl-haltigen Verbindungen eignen.
Nach einem Aspekt der Erfindung werden neue Carbamat-Derivate bereitgestellt, die sich pharmakologisch ausgezeichnet zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS- Fehlfunktionen eignen, nämlich das Racemat von 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3- propandiolcarbamat der Strukturformel I:
(S)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat der Strukturformel II:
und (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat der Strukturformel III:
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Zwischenprodukte bereitgestellt, die sich zur Synthese der Verbindungen der Strukturformeln I, II und III eignen, nämlich 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat der Strukturformel IV:
(S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat der Strukturformel V:
3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat der Strukturformel VI:
und (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat der Strukturformel VII:
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des Racemats von 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat und dessen optischen (S)- und (R)-Isomeren der Strukturformeln I, II bzw. III in kurzer Zeit mit hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit bereitgestellt.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Thiocarbamoyl-haltigen Verbindungen, nämlich 2-Phenyl- 1,3-propandiolmonothiocarbamat, (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat und (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat der Strukturformeln IV, V, VI bzw. VII, in kurzer Zeit mit hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit bereitgestellt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Da die neue Verbindung der Strukturformel I ein Chiralitätszentrum hat, gibt es, wie oben erwähnt, zwei optische Isomere.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Strukturformeln I und II aus den jeweilig entsprechenden Zwischenprodukten der Strukturformeln IV und V hergestellt. Dies kann durch Behandlung von 0,1 bis 2 mol der Verbindungen der Strukturformeln IV und V mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Phosgen in einem Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart einer Aminbase erfolgen, worauf sich die Umsetzung mit 1 bis 1000 Moläquivalenten Ammoniak anschließt.
Beispiele für geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Als Halogenkohlenwasserstoff, der in Kombination mit dem aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet wird, eignen sich Chloroform, Dichlormethan und Trichlormethan. Eine in der Erfindung verwendbare Aminbase ist beispielsweise Antipyrin, Diisopropylethylamin und Pyridin, wobei Antipyrin, eine sterisch gehinderte Base, bevorzugt ist.
Zur Umsetzung mit den Verbindungen der Strukturformeln IV und V kann Phosgen, und zwar entweder in reiner Form oder in Form einer Lösung in Toluol, verwendet werden. Auf gleiche Weise kann Ammoniak, entweder in reiner Form oder in Form einer Lösung in Wasser oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, verwendet werden.
Sowohl Phosgen als auch Ammoniak werden bei Temperaturen im Bereich von 10ºC bis 10ºC umgesetzt.
Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Strukturformel III aus 0,1 bis 2 mol (S)- 2-Phenyl-1,3-propandiolmonocarbamat der Strukturformel VIII:
und 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Thiophosgen in einem Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart einer Aminbase hergestellt, worauf mit 1 bis 1000 Moläquivalenten Ammoniak, und zwar entweder in reiner Form oder in Form einer Lösung in Wasser oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol und Ethanol, umgesetzt wird.
Bei dieser Umsetzung handelt es sich bei dem aromatischen Kohlenwasserstoff, dem Halogenkohlenwasserstoff und der Aminbase um die gleichen, die bereits oben erwähnt wurden.
Hinsichtlich der Zwischenprodukte können die Verbindungen der Strukturformeln IV, V und VIII aus den Verbindungen der Strukturformeln VI und VII bzw. der folgenden Strukturformel IX synthetisiert werden:
Detaillierter ist die Verbindung der Strukturformel IV durch Hydrolyse von 0,1 bis 2,0 mol der Verbindung der Strukturformel VI in einem Lösungsgemisch aus 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Ethanol (1 : 1) bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC erhältlich. Die Verbindungen der Strukturformeln V und VIII sind durch Hydrolyse der Verbindungen der Strukturformeln VII bzw. IX in Gegenwart eines Enzyms in einem Phosphatpuffer erhältlich. Vorzugsweise wird der Phosphatpuffer auf 0,01 bis 0,1 M mit einem pH-Wert von 7 verdünnt, um die Selektivität der Umsetzung zu verbessern. Beispiele für Enzyme, die sich für diese Hydrolyse eignen, sind die aus dem Schweinepankreas extrahierte Lipase (PPL), die Candida-Lipase (CCL), die Aspargilus-Lipase (ANL), die Pseudomonas-Lipase (PSL) und die aus der Schweineleber extrahierte Esterase (PLE), wobei PLE bevorzugt ist. Eine derartige Hydrolysereaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC durchgeführt.
Erfindungsgemäß lassen sich die Verbindungen der Strukturformeln VI und VII von ihren jeweiligen korrespondierenden Zwischenprodukten ableiten, nämlich dem Racemat von 3-Acetoxy-2-phenylpropanol und (R)-3-Acetoxy-2-phenylpropanol. In Gegenwart von Aminbase werden 0,1 bis 2,0 mol jedes der Zwischenprodukte mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Thiophosgen behandelt, worauf sich die Umsetzung mit 1 bis 1 000 Moläquivalenten Ammoniak, entweder in reiner Form oder in Form einer Lösung in Wasser oder in einem niederen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, anschließt. Wie bei den übrigen Reaktionen nach der Erfindung werden sowohl Thiophosgen als auch Ammoniak bei Temperaturen im Bereich von - 10ºC bis 10ºC umgesetzt.
Hinsichtlich der durch die Strukturformel IX dargestellten Verbindung wird ein ähnliches Verfahren gemäß der Erfindung angewendet. Dies bedeutet, daß 0,1 bis 2 mol (R)-3-Acetoxy-2-phenylpropanol mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Phosgen in Gegenwart einer Aminbase in einem Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Halogenkohlenwasserstoff behandelt werden, worauf sich die Umsetzung mit 1 bis 1.000 Moläquivalenten Ammoniak anschließt. Wie bereits oben beschrieben, werden Phosgen und Ammoniak entweder in reiner Form oder in Form einer Lösung, beispielsweise einer Lösung in Toluol im Falle von Phosgen und in einer Lösung in Wasser oder einem niederen Alkohol, wie Methanol und Ethanol, im Falle von Ammoniak, verwendet. Auch der aromatische Kohlenwasserstoff, der Halogenkohlenwasserstoff und die Aminbase, die für diese Hydrolyse verwendet werden, sind die gleichen, die in den obigen Reaktionen der Erfindung verwendet werden.
Die Erfindung lässt sich anhand der folgenden Beispiele, die aber nur zur Veranschaulichung dienen und die Erfindung nicht beschränken sollen, besser verstehen.

BEISPIEL I

Herstellung des Racemats von 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat (Formel VI).

In einen Kolben mit einer Kapazität von 250 ml und einem Magnetrührer wurden 4,7 g (0,025 mol) Antipyrin, 1,94 g (0,01 mol) 3-Acetoxy-2-phenylpropanol, 80 ml Toluol und 20 ml Chloroform gegeben und bei 0ºC gerührt.
Zu dieser Lösung wurden unter Rühren bei 0ºC 1,38 g (0,012 mol) Thiophosgen gegeben. Das Fortschreiten der Umsetzung konnte durch Bildung von Niederschlägen verfolgt werden. 5 Stunden nach der Zugabe von Thiophosgen wurde die Umsetzung abgebrochen, worauf filtriert wurde.
Dann wurde Ammoniakgas in das bei einer Temperatur von 0ºC gehaltene Filtrat injiziert. Danach wurde 30 Minuten weitergerührt, worauf die Lösung zur Entfernung der gebildeten Niederschläge filtriert wurde.
Die gefilterte Lösung wurde im Vakuum zur Abdampfung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand einer Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 3) unter Erhalt von 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat unterzogen. Ausbeute 83%.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
2,00 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 1H), 4,29-4,33 (d, 2H), 4,64-4,67 (d, 2H), 6,18 (b, 1H), 6,69 (b, 1H), 7,25-7,28 (m, 5H)

BEISPIEL 1I

Herstellung von (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat (Formel VII).

Beispiel I wurde unter Verwendung von (R)-3-Acetoxy-2-phenylpropanol als Ausgangsmaterial anstelle des Racemats von 3-Acetoxy-2-phenylpropanol wiederholt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde mit einem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographen (HPLC), der mit einer Säule zur Auftrennung der optischen Isomeren ausgerüstet war, auf optische Reinheit untersucht.
Schmp. = 62-63ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
2,00 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 1H), 4,29-4,33 (d, 2H), 4,64-4,67 (d, 2H), 6,18 (b, 1H), 6,69 (b, 1H), 7,25-7,28 (m, 5H)

BEISPIEL III

Herstellung des Racemats von 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat (Formel IV).

In einen Kolben mit einer Kapazität von 100 ml und einem Magnetrührer wurden 2,53 g (0,01 mol) 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat, das in Beispiel I erhalten wurde, zusammen mit 25 ml Carbonatpuffer (pH 10, 0,05 M), 25 ml Ethanol und 10 ml wäßriger 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben, und zwar unter Rühren bei Raumtemperatur.
Die Umwandlung der Reaktanten wurde durch HPLC verfolgt. Als die Umwandlung vollständig war, wurde die Umsetzung abgebrochen, worauf das Ethanol durch Vakuumdestillation vollständig entfernt wurde. Der sich ergebende Rückstand wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
Nach der Überführung wurde die organische Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert und einer Säulenchromatographie (Ethylacetat : n- Hexan = 1 : 1) unter Erhalt von 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat unterzogen. Ausbeute 90%.
Schmp. = 64-65ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
2,50 (b, 1H), 3,15-3,39 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,70 (d, 2H), 6,35 (b, 1H), 6,80 (b, 1H), 7,19-7,35 (m, 5H)

BEISPIEL IV

Herstellung von (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat (Formel V).

In einen Kolben mit einer Kapazität von 500 ml mit einem Magnetrührer wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,53 g (0,01 mol) (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat, das in Beispiel II erhalten wurde, zusammen mit 200 ml Phosphatpuffer (pH 7, 0,014 M) und 1,2 g PLE gegeben.
Die Umwandlung der Reaktanten wurde durch HPLC verfolgt. Als die Umwandlungsrate etwa 80% erreicht hatte, wurde die Reaktion abgebrochen, worauf filtriert wurde. Das Filtrat wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
Nach der Überführung wurde die organische Schicht im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und dann einer Säulenchromatographie (Ethylacetat : n- Hexan = 1 : 1) unter Erhalt von (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat unterzogen, das dann mit einer HPLC-Apparatur, die mit einer Säule zur Auftrennung von optischen Isomeren ausgerüstet war, auf die optische Reinheit untersucht wurde. Ausbeute 92%.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
2,50 (b, 1H), 3,15-3,39 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,70 (d, 2H), 6,35 (b, 1H), 6,80 (b, 1H), 7,19-7,35 (m, 5H)

BEISPIEL V

Herstellung des Racemats von 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat (Formel I).

In einen Kolben mit einer Kapazität von 250 ml und einem Magnetrührer wurden 4,7 g (0,025 mol) Antipyrin, 2,11 g (0,01 mol) des Racemats von 2-Phenyl-1,3- propandiolmonothiocarbamat, das in Beispiel III erhalten wurde, 80 ml Toluol und 20 ml Chloroform gegeben und bei einer Temperatur von 0ºC gerührt.
Zu dieser Lösung wurden 14 ml 0,6 M Phosgenlösung gegeben und bei einer Temperatur von 0ºC gerührt. Das Fortschreiten der Umsetzung konnte durch Bildung von Niederschlägen verfolgt werden, und diese wurde 5 Stunden nach der Zugabe abgebrochen. Danach wurde die Reaktion filtriert.
Dann wurde das Filtrat, während es bei einer Temperatur von 0ºC gehalten wurde, 30 Minuten mit Ammoniakgas behandelt. Anschließend wurde weitere 30 Minuten gerührt, worauf die Reaktion zur Entfernung der gebildeten Niederschläge filtriert wurde.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren der sich ergebenden Lösung im Vakuum abgedampft, worauf eine Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) zur Abtrennung des Racemats von 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat durchgeführt wurde. Ausbeute 83%.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
3,35-3,50 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,78 (b, 2H), 6,21 (b, 1H), 6,62 (b, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H)

BEISPIEL VI

Herstellung von (S)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat (Formel II).

Beispiel V wurde unter Verwendung des in Beispiel IV hergestellten (S)-2-Phenyl- 1,3-propandiolmonothiocarbamats anstelle des Racemats von 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat als Ausgangsmaterial wiederholt. Die so erhaltene Titelverbindung wurde mit einem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographen, der mit einer Säule zur Auftrennung von optischen Isomeren ausgerüstet war, auf optische Reinheit untersucht.
Schmp. = 108,5 bis 109,0ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
3,35-3,50 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,78 (b, 2H), 6,21 (b, 1H), 6,62 (b, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H)

BEISPIEL VII

Herstellung von (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat (Formel III).

In einen Kolben mit einer Kapazität von 250 ml mit einem Magnetrührer wurden 4,7 g (0,025 mol) Antipyrin, 1,95 g (0,01 mol) (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonocarbamat, 80 ml Toluol und 20 ml Chloroform gegeben und bei einer Temperatur von 0ºC gerührt.
Zu dieser Lösung wurden 1,38 g (0,012 mol) Thiophosgen gegeben und bei einer Temperatur von 0ºC weiter gerührt. Das Fortschreiten der Umsetzung konnte anhand der Bildung von Niederschlägen verfolgt werden, und diese wurde 5 Stunden nach der Zugabe abgebrochen. Dann wurde die Reaktion filtriert.
Anschließend wurde das Filtrat, während es bei einer Temperatur von 0ºC gehalten wurde, 30 Minuten mit Ammoniakgas behandelt. Danach wurde weitere 30 Minuten gerührt, worauf die Reaktion zur Entfernung der gebildeten Niederschläge filtriert wurde.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren der sich ergebenden Lösung im Vakuum abgedampft, worauf eine Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan) = 1 : 1) zur Abtrennung von (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat durchgeführt wurde. Ausbeute 83%.
Die so erhaltene Titelverbindung wurde mit einem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographen, der mit einer Säule zur Auftrennung von optischen Isomeren ausgerüstet war, auf optische Reinheit untersucht.
Schmp. = 113,5 bis 114,0ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm (δ):
3,35-3,50 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 6,21 (b, 1H), 6,62 (b, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H)
Für den Fachmann ergeben sich aufgrund der obigen Offenbarung ohne weiteres andere Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der hier offenbarten Erfindung.
Es sind zwar konkrete Ausführungsformen der Erfindung sehr detailliert beschrieben worden, jedoch lassen sich diese Ausführungsformen variieren und modifizieren, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen oder den Rahmen der Erfindung, wie sie hier beschrieben und beansprucht wird, zu verlassen.

Claims

1. 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukturformel 1 dargestellt ist:

2. (S)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukrurformel II dargestellt ist:

3. (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukturformel III dargestellt ist:

4. 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel IV dargestellt ist:

5. (S)-2-Penyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel V dargestellt ist:

6. 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VI dargestellt ist:

7. (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VII dargestellt ist:

8. Verfahren zur Herstellung von 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukturformel I dargestellt ist:

was umfaßt ein Behandeln von 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel IV dargestellt ist:

mit Phosgen in einer Lösungsmittelmischung aus aromatischem Kohlewasserstoff und Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Aminbase und nachfolgend mit Ammoniak um 3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute herzustellen.

9. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3- propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukturformel II dargestellt ist:

was umfaßt ein Behandeln von (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarhamat, das durch die folgende Strukturformel V dargestellt ist:

mit Phosgen in einer Lösungsmittelmischung aus aromatischem Kohlenwasserstoff und Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Aminbase und nachfolgend mit Ammoniak, um (S)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute herzustellen.

10. Verfahren zur Herstellung von (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3- propandiolcarbamat, das durch die folgende Strukturformel III dargestellt ist:

was umfaßt ein Behandeln von (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VIII dargestellt ist:

mit Thiophosgen in einer Lösungsmittelmischung aus aromatischem Kohlenwasserstoff und Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Aminbase und nachfolgend mit Ammoniak, um (R)-3-Thiocarbamoyl-2-phenyl-1,3-propandiolcarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen.

11. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel IV dargestellt ist:

was umfaßt ein Hydrolysieren von 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VI dargestellt ist:

in einer Mischung aus wässriger Natriumhydroxidlösung und Ethanol, um 2-Phenyl- 1,3-propandiolmonothiocarbamat innerhalb - kurzer Zeit mit hoher Ausbeute herzustellen.

12. Verfahren zur Herstellung von (S)-2-Phenyl-1,3-propandiolmonothiocarbamat, das durch die folgende Strukrurformel V dargestellt ist:

was umfaßt ein Hydrolysieren von (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat in einem Phosphatpuffer in Gegenwart eines Enzyms, um (S)-2-Phenyl-1,3- propandiolmonothiocarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute un hoher optischer Reinheit herzustellen.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Enzym aus der Gruppe, die aus aus Schweinepankreas isolierter Lipase, Candida-Lipase, Aspagillus-Lipase (Aspergillus Lipase) Pseudomonas-Lipase und aus Schweinerleber isolierter Esterase besteht, ausgewählt wird.

14. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetoxy-2-phenylpropanothiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VI dargestellt ist:

was umfaßt ein Behandeln von 3-Acetoxy-2-phenylpropanol mit Thiophosgen in einer Lösungsmittelmischung aus aromatischem Kohlenwasserstoff und Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Aminbase und nachfolgend mit Ammoniak, um 3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute herzustellen.

15. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanblthiocarbamat, das durch die folgende Strukturformel VII dargestellt ist:

was umfaßt ein Behandeln von (R)-3-Acetoxy-2-phenylpropanol mit Thiophosgen in einer Lösungsmittelmischung aus aromatischem Kohlenwasserstoff und Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Aminbase und nachfolgend mit Ammoniak, um (S)-3-Acetoxy-2-phenylpropanolthiocarbamat innerhalb kurzer Zeit mit hoher Ausbeute un hoher optischer Reinheit herzustellen.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von Fehlfunktionen des zentralen Nervensystem, was als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge zum Behandeln von Fehlfunktionen des zentralen Nervensystems einer Verbindung gemäß Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, Formel (II), wie in Anspruch 2 definiert oder Formel (III), wie in Anspruch 3 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei die ZNS-Fehlfunktion, die behandelt wird, aus der Gruppe, die aus Apoplexie oder Epilepsie besteht, ausgewählt wird.