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DE69420276T2 - Cycloalkanediole und ihre verwendung zur herstellung von chiralen verbindungen - Google Patents

Cycloalkanediole und ihre verwendung zur herstellung von chiralen verbindungen

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DE69420276T2
DE69420276T2 DE69420276T DE69420276T DE69420276T2 DE 69420276 T2 DE69420276 T2 DE 69420276T2 DE 69420276 T DE69420276 T DE 69420276T DE 69420276 T DE69420276 T DE 69420276T DE 69420276 T2 DE69420276 T2 DE 69420276T2
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Chirotech Technology Ltd
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Cycloalkandiole und deren Verwendung bei der Herstellung chiraler Verbindungen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren, wodurch ein gewünschtes Diol stereoselektiv hergestellt werden kann.
    • Hintergrund der Erfindung
  • 2,3-cis-Dihydroxycyclopentan-1-carboxamide, die an Position 5 an ein Purin oder Pyrimidin gebunden sind, sind von therapeutischem Nutzen. Siehe z. B. EP-A-0368640. Bei der Synthese derartiger Verbindungen ist die Steuerung der chiralen Zentren an dem Cyclopentan-Ring wesentlich.
  • Ein wichtiges Zwischenprodukt bei einer derartigen Synthese, das an den Hydroxylgruppen als Acetonid geschützt ist, ist die End-Verbindung in Schema 1 unten; diese Verbindung ist als Synthon für die Herstellung von carbocyclischen Verbindungen mit gefäßerweiternder Wirkung von Nutzen, siehe Chen et al., Tetrahedron Lett, 30: 5543-6 (1989). Ein bewährtes Verfahren zur Synthese des Acetonids ist ebenfalls in Schema 1 gezeigt.
  • Die durch die bicyclische Natur des Ausgangsmaterials, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5- en-3-on, auferlegten geometrischen Beschränkungen werden als Grund für die hohe Stereoregularität der Dihydroxylierung an der exo-Seite des Ausgangsmaterials erachtet. Ein Nachteil bei diesem Verfahren ist jedoch die Notwendigkeit einer Druckreaktion zur Öffnung der Amid-Bindung.
  • Trotz dieser Nachteile wird jedoch im allgemeinen angenommen, daß ein Aufschluß der Amid-Bindung des Ausgangsmaterials einen Verlust der Stereoregularität der Dihydroxyüerung zur Folge hat, so daß eine Mischung von Stereoisomeren des Diols die Folge ist. Dies ist nicht wünschenswert.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines 2,3- Dihydroxycycloalken-1-carboxamids, z. B. der Formel (1) und am meisten bevorzugt des Diols, das dem in Schema 1 gezeigten Acetonid entspricht, die stereoselektive Dihydroxylierung der olefinischen Vorstufe desselben. Die Dihydroxylierung findet in anti-Stellung zu der Carboxamid-Funktion statt.
  • Das Verfahren kann verwendet werden, um ein im wesentlichen reines Diastereomer, entweder als einzelnes Enantiomer oder in racemischer Form, herzustellen. In der Tat spiegelt die optische Reinheit des Produkts die optische Zusammensetzung des Ausgangs-Cyclopentens wider.
  • Angesichts des Wissens in der Technik um die Bedeutung einer bicyclischen Struktur zum Erzielen hoher Stereoregularität einer Reaktion dieser Art ist es überraschend, daß das Verfahren der Erfindung, d. h. ohne ein bicyclisches Ausgangsmaterial, genau dies erreicht.
    • Beschreibung der Erfindung
  • In Verbindungen der Formel (1) ist die Beschaffenheit von R&sub1; und R&sub2; nicht kritisch; R&sub1; ist vorzugsweise H, kann jedoch irgendeine organische Gruppe, z. B. Hydrocarbylgruppe, z. B. mit bis zu 20 C-Atomen, sein. R&sub2; kann die gleiche oder eine andere organische Gruppe, z. B. Alkyl, wie z. B. Ethyl, sein. Es ist am meisten bevorzugt, daß R&sub1; für H, Methyl oder Ethyl steht und R&sub2; Methyl oder Ethyl bedeutet. R&sub3; und R&sub4; stehen jeweils für H oder eine entfernbare Blockierungsgruppe, wie z. B. tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
  • Verbindungen der Formel (1) werden durch Dihydroxylierung des entsprechenden Cycloalken-1-carboxamids hergestellt. Dieses Ausgangsmaterial kann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, wie z. B. Amidierung der entsprechenden Carbonsäure, oder durch Behandlung eines N-Acyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons mit einem Amin hergestellt werden.
  • Ein Beispiel für das Verfahren der Erfindung ist in Schema 2 gezeigt. Ausgangsmaterial ist als Salz angegeben, es kann jedoch in Form einer Aminosäure vorliegen. Das Einführen der Ethylamidogruppe in das Ausgangsmaterial ist verglichen mit ihrem Einführen in Schema 1, welches, wie oben erwähnt, eine Druckreaktion erfordert, relativ einfach. Es kann unter Verwendung von (i) (tBuO&sub2;C)&sub2;O und OH&supmin; und (ii) EtOCOCl und EtNH&sub2; erreicht werden. Die Umwandlung des Cyclopentencarboxamids, der olefinischen Vorstufe des Diols, erfolgt durch cis- Dihydroxylierung über die Doppelbindung, z. B. unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder (Kalium)permanganat. Im Fall von Osmiumtetroxid, das als Katalysator verwendet werden kann, mit stöchiometrischem N-Methylmorpholin-Noxid und wässrigem Aceton.
  • Eine weitere Untersuchung der in Schema 2 beobachteten überraschenden Stereoselektivität hat ergeben, daß der Ursprung dieser Stereoselektivität in dem Vorhandensein der Carboxamid-Funktionalität liegt. Wenn Schema 2 mit der entsprechenden olefinischen Vorstufe, in der das Carboxamid durch eine Methylester-Funktion ersetzt ist, durchgeführt wird, ist eine Mischung von Stereoisomeren in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 zu beobachten. Für die gegebene Reaktion erhält man ein im wesentlichen einziges Diastereomer mit der erforderlichen (endo- oder exo-)Konfiguration.
  • Das trans-Cyclopenten lieferte in erster Linie (jedoch nicht ausschließlich) die Dihydroxylierung in anti-Stellung zu dem Carboxamid. Dies zeigt, daß das Carboxamid die Stereoselektivität steuert, obwohl der Grad der Ausschließlichkeit von der Konfiguration an dem anderen chiralen Zentrum abhängt. Siehe Beispiel 4 unten.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß das Verfahren der Erfindung unabhängig von der enantiomeren Zusammensetzung des Ausgangsmaterials, d. h. ob es nun racemisch, enantiomer angereichert oder enantiomerenrein ist, funktioniert.
  • Verbindungen der Formel (1) sind bei Verwendung als Synthone vorzugsweise als Acetonid geschützt. Dies kann durch die Zugabe eines in geeigneter Weise geschützten Alkandiols, z. B. 2,2-Dimethoxypropan, erfolgen. Das Synthon kann dann durch geeignete Reaktion mit der NR&sub3;R&sub4; Gruppe verwendet werden, um einen Purin- oder Pyrimidin-Ring einzuführen, und es kann auch durch Abspaltung oder Substitution der Carboxamid-Gruppe verwendet werden, um z. B. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe an dieser Position zu ergeben. All diese Reaktionen können unter Bedingungen durchgeführt werden, die Fachleuten bekannt sind.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die folgende Tabelle gibt die Produkte der Beispiele mit Bezug auf Formel (3) an.
    • Beispiel 1 [1(R),5(S),6(S),8(S)]-6-(t-Butoxycarbonylamino)-N-ethyl-3,3-dimethyldioxabicyclo- [3.3.0]octan-8-carboxamid (3a)
  • Eine Lösung von [1(S),4(R)]-4-(t-Butoxycarbonylamino)-N-ethyl-2-cyclopentencarboxamid (4,82 g, 18,8 mMol), Osmiumtetroxid (1,5 ml 0,5 Gew.-%ige wässrige Lösung) und N-Methylmorpholin-N-oxid (2,28 g, 19,5 mMol) in 4 : 1 Aceton/Wasser (100 ml) wurde 8 h lang am Rückfluß erwärmt. Florisil (15 g) und 10% Natriumbisulfit (20 ml) wurden zugegeben. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 4- Toluolsulfonsäure (20 mg) enthaltendem 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) aufgenommen und die Mischung 4 Std. lang am Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Kieselsäure filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Kieselsäure; EthylacetatlPentan 3 : 1), um das Titet-Acetonid (3a; 2,24 g) zu ergeben: NMR (CDCl&sub3;): δ 6,5 (1H, d, NHBOC), 5,9 (1H, br. s, NHEt), 4,7 (1H, d, J = 6 Hz, H-1), 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, H-5), 4,1 (1H, scheinbar t, H-6), 3,3 (2H, m, CH&sub2;Me), 2,7 (1H, m, H-7), 1,4 (12H, s, Me&sub3;C und Acetonid-Me), 1,3 (3H, s, Acetonid-Me), 1,1 (3H, t, CH&sub3;CH&sub2;).
    • Beispiel 2 [1(R),5(S),6(S),8(S)]-6-(t-Butoxycarbonylamino)-N,N-dimethyl-3,3-dimethyldioxabicyclo-[3.3.0]octan-8-carboxamid (3b)
  • N-Methylmorpholin-N-oxid (0,438 g, 3,74 mMol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von [1(S),4(R)]-4-(t-Butoxycarbonylamino)-N,N-dimethyl-2-cyclopentencarboxamid (0,545 g, 2,15 mMol) und Osmiumtetroxid (0,5 ml 4 Gew.-%ige wässrige Lösung) in 5 : 1 Aceton/Wasser (12 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde 8 h am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10% Natriumbisulfit (10 ml) und Florisil (5 g) abgestoppt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 4-Toluolsuifonsäure (50 mg) enthaltendem 2,2- Dimethoxypropan (20 ml) aufgenommen und die Mischung 12 Std. lang am Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung wurde durch einen Kieselsäure-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselsäure, Ethylacetat/Pentan 1 : 1 bis 3 : 1), um das Titel-Acetonid (3b; 0,32 g) zu ergeben: NMR (CDCl&sub3;): δ 6,3 (1H, d, NHBOC), 4,7 und 4, 5 (jeweils 1H, d, J = 6 Hz, H-1 und H-5), 4,1 (1H, scheinbar t, H- 6), 3,2 (4H, H-8 und MeN), 3,0 (3H, s, MeN), 2,4 (1H, m, H-7), 1,8 (1H, m, H-7), 1,4 und 1,2 (15H, s, t-Bu und 2x Acetonid-Me).
    • Beispiel 3 [1(R),5(S),6(S),8(S)]-6-(t-Butoxycarbonylamino)-N-methyl-3,3-dimethyldioxabicyclo[3.3.0]octan-8-carboxamid (3c)
  • Dieses wurde wie für Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des Alkens [1(S),4(R)]-4- (t-Butoxycarbonylamino)-N-methyl-2-cyclopentencarboxamid (0,631 g, 2,63 mMol) und von N-Methylmorpholin-N-oxid (0,40 g) 2 Stunden lang am Rückfluß durchgeführt. Das Titel-Acetonid wurde durch Chromatographie (Kieselsäure; Ethylacetat/Pentan 1 : 1 bis 3 : 1) als Feststoff abgetrennt.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 6,5 (1H, d, NHBOC), 5,9 (1H, br. s, NHEt), 4,7 (1H, d, J = 6 Hz, H-1), 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, H-5), 4,2 (1H, scheinbar t, H-6), 3,3 (2H, m, CH&sub2;Me), 2,7 (1H, m, H-7), 1,4 (12H, s, Me&sub3;C und Acetonid-Me), 1,3 (3H, s, Acetonid-Me), 1,1 (3H, t, CH&sub3;CH&sub2;).
    • Beispiel 4 Dihydroxylierung einer cis-trans-Mischung von 4(R)-Benzoylamino-N-ethylcyclopent- 2-en-1-carboxamid.
  • N-Methylmorpholin-N-oxid (0,60 g, 5,12 mMol) wurde zu einer Lösung der Alkene (1,5 : 1 cis/trans; 1,22 g, 4,73 mMol) und von Osmiumtetroxid (1 ml 0,5%ige Lösung in Aceton/Wasser 5 : 1, 70 ml) gegeben und die resultierende Lösung 4 h lang am Rückfluß erwärmt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. 10% Natriumbisulfit (20 ml) und Florisil (20 g) wurden zugegeben und die Feststoffe durch Filtration entfernt. Der Rückstand wurde in p-Toluolsulfonsäure (50 mg) enthaltendem 2 : 1 2,2-DimethoxypropanlAceton (150 ml) aufgenommen und die resultierende Mischung 5 h lang am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Kieselsäure; Ethylacetat/Pentan 2 : 1, dann 3 : 1), um die Acetonide (3d, 0,53 g; 3e, 0,35 g; 3f, 0,15 g) zu ergeben.
  • NMR (3d) (CDCl&sub3;): δ 8,9 (1H, d, NH), 7,9 (2H, m, ArH), 7,4 (3H, m, ArH), 6,1 (1H, br. t, NH), 5,65 (3H, H-1, H-5 und H-6), 3,3 (2H, m, CH&sub2;Me), 2,9 (1 H, d, H-8), 2,5 (1H, m, H-7), 1,9 (1H, d, H-7), 1,4 (3H, s, Acetonid-Me), 1,2 (3H, s, Acetonid-Me), 1,1 (3H, t, J = 8 Hz, CH&sub3;CH&sub2;);
  • (3e) (CDCl&sub3;): δ 7,8 (2H, m, ArH), 7,4 (3H, m, ArH), 6,7 (1 H, br. d, NH), 5,6 (1 H, br. t, NH), 4,9 (1H, d, J = 7 Hz, H-1), 4,7 (2H, m, H-5, H-6), 3,3 (2H, m, CH&sub2;Me), 2,7 (1H, d, J = 12 Hz, H-8), 2,3 (1H, m, H-7), 1,9 (1H, m, H-7), 1,8 (3H, s, Acetonid-Me), 1,6 (3H, s, Acetonid-Me), 1,1 (3H, t, J = 8 Hz, CH&sub3;CH&sub2;); (3f) (CDCl&sub3;): δ 7,8 (2H, m; ArH), 7,4 (3H, m, ArH), 7,1 (1H, br. d, NH), 6, 7 (1H, br. t, NH), 4,7 (2H, m, H-1 und H-5), 4,3 (1H, scheinbar t, H-6), 3,1 (3H, m, CH&sub3;CH&sub2; und H-8), 2,2 (2H, br. m, 2 · H-7), 1,5 (3H, s, Acetonid-Me), 1,3 (3H, s, Acetonid-Me), 1,1 (3H, t, J = 8 Hz, CH&sub3;CH&sub2;).
    • Beispiel 5 Dihydroxylierung mit wässrigem Kaliumpermanganat
  • Eine Lösung von Kaliumpermanganat (2,39 g, 15,1 mMol) in Wasser (100 ml) wurde einer gerührten Lösung des Alkens [1(S),4(R)]-4-Benzoylamino-N-ethylcyclopent-2- encarboxamid (3,58 g, 13,9 mMol) in 1 : 3 Wasser/Aceton (100 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und das Filtrat mit Natriummetabisulfit behandelt, bis es klar war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in p- Toluolsulfonsäure (50 mg) enthaltendem 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde 5 h lang am Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, durch Kieselsäure filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselsäure; Ethylacetat/Pentan 2 : 1 bis 3 : 1) gereinigt, um das Acetonid (3d; 0,34 g) mit dem wie in Beispiel 4 angeführten NMR-Spektrum zu ergeben. Schema 1 Schema 2

Claims (9)

1. Verbindung mit der Formel (1)
worin R&sub1; eine organische Gruppe bedeutet, R&sub2; für H oder eine organische Gruppe steht, und R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus H und entfernbaren Blockierungsgruppen ausgewählt sind, oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form eines im wesentlichen einzelnen Diastereomers.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; für Alkyl, z. B. Ethyl, steht.
4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub3; H bedeutet und R&sub4; für H oder eine entfernbare Funktion, wie z. B. tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, steht.
5. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R&sub2; H bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, welches die Dihydroxylierung des entsprechenden Cycloalken-1- carboxamids umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Dihydroxyüerung unter Verwendung von OsO&sub4; oder KMnO&sub4; durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, welches zusätzlich eine Reaktion des Produkts mit einem Alkandiol unter Bildung des entsprechenden Acetonids umfaßt.
9. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines entsprechenden Therapeutikums, worin NR&sub3;R&sub4; ein Purin oder Pyrimidin bedeutet.
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EP (1) EP0722437B1 (de)
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