CN104557653A - 7-甲基-氮杂-二环[4,1,0]庚烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成新方法，包含以下两个反应步骤：第一步环氧环己烷与甲胺水溶液反应生成中间体邻甲氨基环己醇；第二步在三溴化磷/三乙胺或者溴素、三苯基膦/三乙胺作用下生成溴代物进而生成产品7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷；本申请通过对反应条件进行优化，对路线进行改进，提供了一种7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成新方法，各步中间体容易纯化，原料易得、条件温和、操作简便、成本较低，收率较高，可以应用在合成有机胺化合物上。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的制备方法，属于有机化学品合成与制备技术领域。
背景技术
手性胺广泛存在于自然界中，是很多重要活性分子的生物单元，是合成很多天然产物和手性药物的重要中间体，其中消旋体反-1,2-二甲氨基环己烷可与许多金属离子（Cu2+，Ru2+，Ni）形成优良的配体用于药物合成反应，所以反-1,2-二甲氨基环己烷得合成有越来越引起重视，其合成路线的报道也频繁出现，而7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷作为合成反式-1,2-二甲氨基环己烷的重要中间体，研究其分析方法显得尤为重要，目前已报道的合成方法有：路线一：以环氧环己烷为原料，高温密闭反应得到中间体，再与氯磺酸和氢氧化钠反应，得到产品（Patent (1987), US 4663343.）；
但是此方法缺陷在于：（1）反应第一步需要高温加压，不易控制，出现杂质，收率偏低；（2）闭环反应中的氯磺酸强腐蚀性，运输、采购、储存成为大问题，影响放大合成的使用。
方法二：以环氧环己烷为原料，高温密闭反应得到中间体，再与TPP/DIAD经Mitsunobu反应，得到产品，与甲胺高温开环得到产物（JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH 2013，4, 191–192）；
此方法缺陷在于：（1）合成中间体需要高温开环，且不易控制，易出现杂质，收率降低；（2）合成产品用到三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，两者分子量大，原子利用率低，间接提高了成本。
发明内容
本发明克服上述不足问题，对该反应进行优化，对路线进行改进，提供一种7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成新方法，原料易得、条件温和、操作简便、成本较低，收率较高。具体技术方案如下。
本申请提供的方法为：采用环氧环己烷为起始原料经两步反应得到产品，即经过如下步骤：
（1） 中间体邻甲氨基环己醇的制备：将环氧环己烷与甲胺水溶液反应得到中间体邻甲氨基环己醇；
（2）产品的制备：将步骤（1）制得的中间体与三溴化磷/三乙胺反应得产品7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷。
第一步的文献报道反应条件为80℃，压力1.5Mpa密闭反应6小时，收率为85%，本发明为室温搅拌15小时，反应完毕，条件温和，收率提高至95%以上，第二步闭环反应调整为用PBr3/三乙胺或者Br、TPP、Et3N体系，从成本上又降低了很多，反应机理如下：即环氧环己烷与甲胺水溶液反应得到中间体邻甲氨基环己醇，将中间体与三溴化磷/三乙胺或者三苯基膦、溴素/三乙胺反应得产品7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷；
。
优选地，上述步骤（1）所述中间体邻甲氨基环己醇的制备为：将环氧环己烷滴加到甲胺水溶液中，搅拌反应14-16小时，反应温度为20～30℃，减压蒸馏得到中间体。
优选地，上述步骤（2）所述产品的制备为：将中间体和三乙胺溶于有机溶剂中，滴加三溴化磷，GC中控，反应温度为-10～0℃，中间体反应完毕后，滴加强碱水溶液，调PH=13～14，搅拌2-3小时，分出有机层，再用有机溶剂萃取水层，常压蒸馏出产品。
优选地，上述步骤（1）中所述甲胺水溶液的浓度为35～40%。
优选地，上述步骤（2）中所述强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，浓度为35-45%。
优选地，上述步骤（1）的反应中环氧环己烷和甲胺水溶液的摩尔比为 1:3.5-4.5。
优选地，上述步骤（2）的反应中间体、三溴化磷、三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:0.4-0.6。
优选地，上述步骤（2）中所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种。
优选地，上述步骤（2）中所述三溴化磷可以用溴素/三苯基膦体系取代，同样可以制得本申请的产品。当三溴化磷用溴素/三苯基膦体系取代时，反应中所述中间体、溴素、三苯基膦和三乙胺的摩尔比优选为为1:1.0-1.2：1.1-1.3:0.4-0.6。
有益效果：本申请提供的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成新方法，通过对反应条件进行优化，对路线进行改进，提高了产品的收率和纯度，同时反应条件温和、操作简便、原料易得、成本较低；制得的产品可以应用在合成有机胺化合物上。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
以环氧环己烷和40%的甲胺溶液为起始原料，以三溴化磷和三乙胺作溴化体系，氢氧化钠做碱
第一步中间体的制备：
向一个装有磁力搅拌、温度计、尾气吸收装置的2L四口瓶内加入甲胺水溶液1kg（40%，12.9mol，4eq），保温20℃，滴加316.5g（3.22mol，1eq）环氧环己烷，约2小时滴毕，继续反应15小时，GC中控原料反应完毕，60℃减压蒸出水，再加热到100℃减压蒸出中间体 395.8g（3.07mol），收率95.3%， GC纯度 98.3%；
第二步产品的制备：
向一个装有机械搅拌、温度计、氮气保护装置和冷浴的2L四口瓶内加入二氯甲烷900g和中间体 129.3g(1mol,1eq)，三乙胺50g（0.5eq）， 保温-10℃，滴加三溴化磷325.2g（1.2mol，1.2eq），滴加完毕后搅拌2小时，GC中控，中间体完全反应，加40%的氢氧化钠溶液400g（4mol，4eq）调PH=13～14，分出二氯甲烷层，水层加400g二氯甲烷萃取一次，合并两次有机层，常压蒸馏出产品59.8g（0.539mol）收率53.9%，GC纯度99.2%。
实施例2
以环氧环己烷和37%的甲胺水溶液为起始原料，三溴化磷/三乙胺体系做溴化体系，氢氧化钾做碱
第一步中间体的制备：
向一个装有磁力搅拌、温度计、尾气吸收装置的2L四口瓶内加入甲胺水溶液867g（37%，10.34mol，4eq），保温30℃，滴加253.8g（2.59mol，1eq）环氧环己烷，约2小时滴毕，继续反应14小时，GC中控原料反应完毕，80℃减压蒸出水，再加热到100℃减压蒸出中间体 321.7g（2.49mol），GC纯度 98.3%，收率96.2%；
第二步产品的制备：
向一个装有机械搅拌、温度计、氮气保护装置和冷浴的2L四口瓶内加入二氯甲烷869g和中间体 129.3g(1mol,1eq)，三乙胺50g（0.5eq）， 保温0℃，滴加三溴化磷325.2g（1.2mol，1.2eq），滴加完毕后搅拌3小时，GC中控，中间体完全反应，加40%的氢氧化钠溶液560g（4mol，4eq）调PH=13～14，分出二氯甲烷层，水层加400g二氯甲烷萃取一次，合并两次有机层，常压蒸馏出产品58.5g（0.527mol）收率52.7%，GC纯度98.8%。
实施例3
以环氧环己烷和35%的甲胺水溶液为起始原料，三溴化磷/三乙胺体系做溴化体系
第一步中间体的制备：
向一个装有磁力搅拌、温度计、尾气吸收装置的2L四口瓶内加入甲胺水溶液872g（37%，10.44mol，4eq），保温25℃，滴加257.8g（2.63mol，1eq）环氧环己烷，约2小时滴毕，继续反应16小时，GC中控原料反应完毕，70℃减压蒸出水，再加热到100℃减压蒸出中间体 324.3.7g（2.51mol），GC纯度 98.6%，收率95.5%；
第二步产品的制备：
向一个装有机械搅拌、温度计、氮气保护装置和冷浴的2L四口瓶内加入甲基叔丁基醚890g和中间体 129.3g(1mol,1eq)，三乙胺55g（0.55eq）， 保温-6℃，滴加三溴化磷325.2g（1.2mol，1.2eq），滴加完毕后搅拌2.5小时，GC中控，中间体完全反应，加40%的氢氧化钠溶液560g（4mol，4eq）调PH=13～14，分出上层甲基叔丁基醚层，水层加400g*2甲基叔丁基醚萃取两次，合并两三次有机层，常压蒸馏出产品59.5g（0.546mol）收率53.4%，GC纯度99.7%，HNMR结构符合。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1） 中间体邻甲氨基环己醇的制备：将环氧环己烷与甲胺水溶液反应得到中间体邻甲氨基环己醇；
（2）产品的制备：将步骤（1）制得的中间体与三溴化磷/三乙胺反应得产品7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷。
2. 根据权利要求1所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述中间体邻甲氨基环己醇的制备为：将环氧环己烷滴加到甲胺水溶液中，搅拌反应14-16小时，反应温度为20～30℃，减压蒸馏得到中间体。
3. 根据权利要求1所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述产品的制备为：将中间体和三乙胺溶于有机溶剂中，滴加三溴化磷，GC中控，反应温度为-10～0℃，中间体反应完毕后，滴加强碱水溶液，调PH=13～14，搅拌2-3小时，分出有机层，再用有机溶剂萃取水层，常压蒸馏出产品。
4. 根据权利要求2所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，所述甲胺水溶液的浓度为35～40%。
5. 根据权利要求3所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，浓度为35-45%。
6. 根据权利要求2所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，反应中环氧环己烷和甲胺水溶液的摩尔比为 1:3.5-4.5。
7. 根据权利要求3所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，反应中间体、三溴化磷、三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:0.4-0.6。
8. 根据权利要求3所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种。
9. 根据权利要求3所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，所述三溴化磷被溴素/三苯基膦体系取代。
10. 根据权利要求9所述的7-甲基-氮杂-二环[4.1.0]庚烷的合成方法，其特征在于，所述中间体、溴素、三苯基膦和三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.2：1.1-1.3:0.4-0.6。
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