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DE3533308C2 - Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet - Google Patents

Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet

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Publication number
DE3533308C2
DE3533308C2 DE3533308A DE3533308A DE3533308C2 DE 3533308 C2 DE3533308 C2 DE 3533308C2 DE 3533308 A DE3533308 A DE 3533308A DE 3533308 A DE3533308 A DE 3533308A DE 3533308 C2 DE3533308 C2 DE 3533308C2
Authority
DE
Germany
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tetrahydro
tetramethyl
naphthyl
methyl
acid
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE3533308A
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English (en)
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DE3533308A1 (de
Inventor
Braham Shroot
Jaques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft neue aromatische, heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver­ wendung in der Human- oder Veterinärtherapie und in der Kosmetik.
Die neuen heterocyclischen Derivate weisen ein biologi­ sches Profil auf, wie es für Verbindungen, die als "Re­ tinoide" bezeichnet werden, bekannt ist, deren bekann­ teste Vertreter die Trans- und Cis-Retinosäuren (Tre­ tinoin und Isotretinoin) und das Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen heterocyclischen, aromatischen Verbindungen auf Grund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf. Darüber hinaus zeigen sie eine ver­ stärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Be­ handlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisie­ rungsstörung (Differenzierungs-Vermehrung) einhergehen und Haut- oder anderen Erkrankungen, die mit einer ent­ zündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente ver­ bunden sind. Sie weisen ebenso eine anti-tumorale Aktivi­ tät auf. Außerdem können diese Produkte bei der Behand­ lung der Atopie der Haut oder der Atemwege verwendet werden.
Die Verbindungen finden in gleicher Weise Verwendung auf dem Gebiet der Ophtalmologie, insbesondere in der Be­ handlung der Corneopathien.
Im Hinblick auf ihre chemische Struktur und ihre Aktivität werden die erfindungsgemäßen aromatischen, heterocycli­ schen Verbindungen im folgenden unter der Bezeichnung "Hetero-Derivate" geführt.
Die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
in der:
R₁ bedeutet:
R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR₄, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen­ stoffatomen, einen Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylrest bedeutet oder
R₃ bedeutet einen Rest
r′ und r′′ bedeuten ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest,
R₂ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH₃,
Ar bedeutet entweder
oder
worin
Z ist O oder S,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom und
X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest -N R₈, wobei R₈ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Al­ kylrest oder einen C₁-C₄-Alkoxycarbonylrest bedeutet.
Unter dem "C₁-C₆-Alkylrest" sind hier Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest zu verstehen.
Unter einem "C₁-C₄-Alkoxycarbonyl" ist hier ein Rest mit einer verzweigten oder nicht verzweigten Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für den niedrigen Alkoxycarbonylrest sind vorzugsweise: ein Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Bu­ toxy-Carbonyl.
Wenn die Reste r′ und r′′ zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, handelt es sich dabei um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Rest.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ent­ sprechen die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate der folgen­ den allgemeinen Formel:
in der:
R₄ ein Wasserstoffatom, einen Rest -CH₃ oder -CH₂CH₂OH bedeutet,
r′ und r′′ sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder bilden zu­ sammengenommen einen Morpholinring,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom, und
X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R₈, wobei R₈ ein Wasserstoffatom, ein Rest -CH₃ oder -CO₂ tert.-Butyl bedeutet.
Unter den bevorzugten Hetero-Derivaten der Formel (I) sind folgende anzugeben:
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,
  • - Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzo(b)furancarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure,
  • - das Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-naphtyl)-6-indolcarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-in­ dolcarbonsäure,
  • - das Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat,
  • - die 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-indolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-benzimidazolcarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)­ benzimidazolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzoxazolcarboxylat
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben­ zoxazolcarbonsäure,
  • - das Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der 2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der Methylalkohol des 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyls,
  • - der Methylester der 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ thyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzothiazolcarbonsäure, und
  • - der Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2-3-dihydro-1-ben­ zopyran-6-yl)-5-benzimidazoldarbonsäure.
Um die Verbindungen nach der Formel (I) zu erhalten, können verschiedene Syntheseverfahren ins Auge gefaßt werden. Unter diesen Verfahren können besonders die folgenden angeführt werden:
A) Erstes Verfahren (Schema I)
Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (1) mit einem aro­ matischen Carbonsäureester der Formel (2), wobei ein Amino­ rest in Position 4 und ein Amino-, Hydroxy- oder Thio-Rest in Position 3 eingeführt wird.
Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) der Rest Y ein Stickstoffatom bedeutet.
Schema I
B) Zweites Verfahren (Schema II)
Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (1) mit einem Ester einer aromatischen Carbonsäure der Formel (4), wobei in Position 4 ein Methylrest und in Position 3 eine Amino-, Hydroxy- oder Thio-Gruppe eingeführt wird. Die erhaltene Zwischenverbindung (5) wird nachfolgend einer Bromierung mit einem Brom-Methyl-Derivat in Position 4 (6), unterworfen.
Nach der Reaktion erhält man ein Triaryl- oder ein Trialkyl­ phosphin, ein Triaryl oder Trialkylphosphit, oder besser ein Arylphosphinoxid der Verbindung (7), die anschließend zu einer Verbindung der Formel (8) cyclisiert wird.
Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) Y einen Rest CH bedeutet.
Schema I
Gemäß dem letzteren Verfahren wird die Cyclisierungs­ reaktion, wie angeführt, beim Übergang der Verbindung (7) in die Verbindung (8) in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie z. B. eines Hydroxids oder eines Alkalimetalls, bei­ spielsweise Lithium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkali­ metallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid, eines Alkali­ metallalkoholats, beispielsweise Natriummethylat oder Kalium-tert.-butoxid, eines tert.-Amins, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU) oder eines Alkaliamids, beispielsweise Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid. Die Temperatur der Reaktion be­ trägt zwischen -10°C und +150°C. Als Lösungsmittel ver­ wendet man ein aprotisches, dipolares Lösungsmittel (Dime­ thylsulfoxid oder Dimethylformamid), einen Alkohol, einen Ether (Dioxan oder Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird vor­ teilhafterweise in Tetrahydrofuran (THF) bei einer Tempera­ tur zwischen 0°C und 80°C durchgeführt, unter Verwendung von Triethylamin oder DBU als Base.
Die Bromierungsreaktion, wie vorhin angeführt, um die Ver­ bindungen der Formel (6) zu erhalten, führt man in Gegen­ wart von N-Bromsuccinimid in vorher getrocknetem Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff durch, wobei die Temperatur vorzugsweise zwischen 70°C und 90°C beträgt, wobei vor­ zugsweise der Radikalkatalysator Benzoylperoxid ist.
Die Acylierungsreaktion, die der Cyclisierung unter Wasser­ abspaltung gemäß dem Schema I folgt, ebenso wie die Acylie­ rungsreaktion nach dem Schema II wird auf herkömmliche Art durchgeführt. Wenn X eine Gruppe NH bedeutet, führt man die Reaktion vorteilhafterweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1) in Form des Säurechlorids (Q=Cl) in Gegenwart eines tert.-Amins durch.
Die Cyclisierungsreaktion unter Wasserabspaltung gemäß dem Schema 1 wird vorzugsweise mit Hilfe eines Säurekata­ lysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure unter Rück­ fluß des Lösungsmittels, vorzugsweise Xylol, durchgeführt.
Die gemäß der vorgeschriebenen Methoden erhaltenen Ester können auf herkömmliche Art in verschiedene Analoge, dar­ gestellt im Gegenstand der Bezeichnungen (i) bis (iii) des Restes R₁ überführt werden.
Die Verseifung dieser Ester führt folglich zu den entspre­ chenden Säuren. Diese können in die Säurechloride über­ führt werden, die weiters leicht in die Amide umgewandelt werden können. Diese Amide können in gleicher Weise durch eine direkte Einwirkung der Amine auf die vorhin erhaltenen Ester erhalten werden. Die Reduzierung der Ester, Aldehyde oder Amide durch ein herkömmliches Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) erlaubt den Zugang zu den Alkoholen und den entsprechenden Aminen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, kann es sich dabei um die Salze eines Alkalime­ talls oder Erdalkalimetalls oder organischer Amine handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Säure vorliegen, kann es sich dabei um die Salze von Mine­ ral- oder organischen Säuren handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Amine vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Aktivität in dem Ornithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte auf. Dieser Test ist als Maß für die Wirkung der Retinoide auf Zellvermehrungsphänomene anerkannt.
Die Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behand­ lung von Hauterkrankungen, die auf eine Störung der Kera­ tinisierung (Differenzierung, Proliferation) zurückzuführen sind sowie von Haut- oder anderen, mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente einhergehenden Krankheiten, wie z. B. der Atopie der Haut oder Atemwege, insbesonders:
  • - der Akne Vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnen-Akne und der Medikamenten- oder berufsbedingten Akne.
  • - der großflächigen und/oder schweren Form der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthyosen und ichthyosiformen Zustände.
  • - der Darier-Erkrankung,
  • - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien.
  • - der Leukoplasien und leukoplasiformen Zustände, der Haut­ flechte.
  • - aller gutartigen oder bösartigen schweren oder großflä­ chigen Hautwucherungen.
  • - des Ekzems
  • - des Asthmas.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkran­ kungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus und bei bestimmten ophtalmologischen Störungen, die die Hornhaut des Auges betreffen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittelzubereitun­ gen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittelzu­ bereitungen, die insbesonders bestimmt sind für die Be­ handlung der oben genannten Erkrankungen, die dadurch ge­ kennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzep­ tablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die erfindungsge­ mäßen heterocyclischen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzu­ führen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppel­ bindung enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg/kg bis 2 mg/kg Kör­ pergewicht verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen kann jeder geeignete herkömmliche Träger verwendet werden, wobei die aktive Ver­ bindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehikulum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, patenteralem, oder to­ pischem Wege oder in das Auge erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Medikamente in Form von Tabletten, Gelatine-Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen.
Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Pomaden, Pulvern, ge­ tränkten Kissen oder Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen. Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung(en) der Formel (I).
Diese Zusammensetzungen für die topische Verabreichung kön­ nen in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen. Für die Verabreichung in das Auge liegen sie hauptsächlich in Form von Augenmitteln vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körper­ hygiene und in der Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämp­ fung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zur Behandlung der nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosme­ tische Zubereitung, die in einem kosmetisch akzeptablem Trä­ ger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos oder einer Creme vorliegt.
Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosme­ tischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmacodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und ins­ besondere Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate- oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Deri­ vate, Thioxolon, Anti-Aknemittel, Antibiotika, wie Erythromy­ cin und seine Ester, Neomycin, 4,5-Polymethylen-3-isothiasi­ linon; Haarwuchs fördernde Mittel, wie "Minoxidil" (2,4-Dia­ mino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; An­ thralin und seine Derivate; Diazoxid (3-Chloromethyl-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenylimidazo­ lin-2,4-dion) und Oxapropaniodid sowie entzündungshemmende Mittel des steroidalen und nicht-steroidalen Typs; Carotinoi­ de und, insbesonders, β-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain und -5,8,11-triinsäuren, ihre Ester und Amide, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabili­ sierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, pH regu­ lierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierender Mit­ tel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidations­ mittel wie α-tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydro­ xytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand mehrerer Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) als auch diese enthaltende Zusammensetzungen näher erläutert ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben­ zo(b)thiophencarboxylat
a) Methyl-4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ thyl-2-naphtoyl-thio)benzoat.
In 20 ml trockenes THF gibt man nacheinander 1,83 g (10 mmol) Methyl-3-mercapto-4-methylbenzoat, 1,5 ml Thriethylamin und 2,6 g (11 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtoyl.
Man rührt für 2 Stunden bei 20°C, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan (3×100 ml). Man trocknet und dampft die organische Phase ein. Anschlie­ ßend reinigt man durch Durchlauf über eine kurze Kieselerde- Säule (5×10 cm) und eluiert mit einer Mischung aus Dichlor­ methan (50%) und Hexan (50%). Man sammelt das Produkt, das einen Rf-Wert = 0,07 aufweist (Eluierungsmittel: Dichlorme­ than). Man verdampft die Lösungsmittel und erhält das Methyl-4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylthio)benzoat, (3,50 g; 88%).
Fp: 120°C. Rf = 0,7 (unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel).
b) Methyl-4-bromomethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-(5,5,8,8-te­ tramethyl-2-naphtoyl-thio)benzoat.
3,30 g (8,3 mmol) des in Beispiel 1(a) erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gelöst. Man gibt 20 mg Benzoylperoxid zu und portionsweise 1,48 g (8,3 mmol) N-Bromsuccinimid. Man erhitzt unter Rückfluß für 10 Stunden, gibt 0,145 g (0,8 mmol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt für weitere 4 Stunden unter Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel ein und führt eine Grobreinigung des Rück­ standes mittels einer kurzen Kieselerde-Säule (5×10 cm) durch, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Die 3 erhaltenen Produkte sind, nach abnehmender Polarität: das Ausgangsprodukt, das Mono- und das Dibromprodukt.
Man erhält nach einem Chromatographie-Schritt ("Waters" prep 500, Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan (60%) und Hexan (40%)), eine Mischung, die etwa 10% des Ausgangsproduktes und 90% Methyl-4-bromomethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphtoylthio)benzoat enthält (2,50 g).
c) Aus 2,40 g der Mischung, die man in Beispiel 1(b) erhält und 1,6 g Triphenylphosphin in 15 ml THF nach 6 Stunden Rückfluß ein Phosphoniumsalz, das sofort mit 0,9 ml DBU behandelt wird.
Dazu erhitzt man unter Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden, dann kühlt man ab und gibt tropfenweise 1,06 g (7 mmol) Di­ azabicycloundecen (DBU) zu. Bei der Zugabe jeden Tropfens beobachtet man das vorübergehende Auftreten einer dunkelgel­ ben Farbe. Bei Beendigung der Zugabe beobachtet man einen leichten Niederschlag. Man erhitzt auf 50°C für 15 Minuten, gibt dann die Mischung in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3×100 ml), trocknet und dampft das Lö­ sungsmittel ein. Das gewünschte Produkt wird durch Chro­ matographie erhalten (Kieselerde-Säule, Elutionsmittel: Mischung aus Dichlormethan (30%) und Hexan (70%)). Der erhaltene Feststoff wird in Hexan rekristallisiert. Man erhält Methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo- (b)thiophencarboxylat. (1,50 g, 50% des Ausgangsstoffes des Esters, erhalten in Beispiel 3(a)).
Fp: 170°C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Dichlormethan).
Beispiel 2 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzo-(b)thiophencarbonsäure
1,10 g (2,9 mmol) des in Beispiel 1(c) erhaltenen Esters werden als Suspension in 100 ml einer Lösung von 2N Natron­ lauge in Methanol eingebracht. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ethylether (3×100 ml), trocknet und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(5,6,7,8-Te­ trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophen­ carbonsäure. (0,99 g, 93%).
Fp: 297°C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80% Dichlormethan und 20% Methanol).
Beispiel 3 Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben­ zo(b)furancarboxylat
a) Methyl-5′-carboxymethyl-2′-methylphenyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 3,32 g (20 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat und 5,51 g (22 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoyl­ chlorid das Methyl-5′-carboxymethyl-2′-methyl­ phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat. (7,10 g, 93%).
Fp: 159°C, Rf = 0,6 (Elutionsmittel: Mischung aus 50% Ethylether und 50% Hexan).
b) Methyl-2′-bromomethyl-5′-carboxymethyl-phenyl-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1(b) erhält man ausgehend von 1,33 g (3,5 mmol) des in Beispiel 3(a) erhaltenen Esters das Methyl-2′-bromomethyl-5′-carboxymethylphenyl-5,6,7,8-te­ trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat. (1,00 g, 62%).
Fp: 119°C, Rf = 0,4 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30% Ethylether und 70% Hexan).
c) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(c) erhält man ausge­ hend von 0,76 g (1,66 mmol) des in Beispiel 3(b) erhaltenen Esters das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furancarboxylat. (0,51 g, 85%).
Fp: 112°C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: 30% Ethylether, 70% Heptan).
Beispiel 4 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzo(b)furancarbonsäure
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt man 3,00 g (8,3 mmol) des in Beispiel 3(c) erhaltenen Esters mit 200 ml einer Lösung von Natronlauge in Methanol (2N). Nach 4 Stunden Erhitzen, unter Rückfluß, dampft man ein, gießt in Wasser (100 ml), säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ether (3×100 ml), trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in Acetonitril rekristallisiert. Man er­ hält 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b)furancarbonsäure. (2,30 g, 80%).
Fp: 280°C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Beispiel 5 Methyl-1-tert.-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te­ tramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat
a) Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtamido)-4-methylbenzoat.
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 4,95 g (30 mmol) Methyl-3-amino-4-methylbenzoat und 2-(5,6,7,8-Tetrahydrxo-5,5,8,8-tetramethyl)naphtyolchlorid (7,50 g, 30 mmol), das Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te­ tramethyl-2-naphtamido)-4-methyl-benzoat. (9,65 g, 93%).
Fp: 159°C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Mischung aus 95% Dichlormethan und 5% Ethylether).
b) Methyl-3-[N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te­ tramethyl-2-naphtamido)]-4-methylbenzoat.
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(b) erhält man ausge­ hend von 9,85 g (26 mmol) des in Beispiel 5(a) erhaltenen Esters das Methyl-3-[N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-naphtamido)]-4-methylbenzoat. (8,50 g, 67%).
Fp: 132°C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Ethylether).
c) Methyl-4-brommethyl-3-[N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-te­ tramethyl-2-naphtamido)]-3-benzoat.
7,75 g (17,3 mmol) des in Beispiel 5(b) erhaltenen Esters werden mit 3,08 g N-Bromsuccinimid und 40 mg Benzoylper­ oxid in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß für 20 Stunden behandelt. Man dampft zur Trockne ein, filtriert über eine Kieselerde-Säule (5×10 cm) und eluiert mit Di­ chlormethan. Man dampft das Lösungsmittel ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie ("Waters" Prep 500, Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus 5% Ethyl­ ether, 15% Dichlormethan und 80% Hexan). Man erhält eine Mischung, die 20% des Ausgangsproduktes und 80% Methyl-4- bromomethyl-2-naphtamido)benzoats enthält. (7,2 g).
d) 7,10 g der in Beispiel 5(c) erhaltene Mischung werden in 40 ml THF gelöst und mit 3,20 g (12 mmol) Triphenyl­ phosphin behandelt. Man erhitzt für 4 Stunden unter Rück­ fluß, kühlt ab und gibt 1,80 g (12 mmol) DBU zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20°C. Nach dieser Behandlung erhält man analog Beispiel 9(d) das Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indol­ carboxylat. (3,80 g, 56% des Ausgangsmaterials des in Bei­ spiel 5(b) erhaltenen Esters).
Fp: 162°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Dichlormethan).
Beispiel 6 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indol­ carbonsäure
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3,40 g (7,3 mmol) des in Beispiel 11(d) erhaltenen Esters die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure (2,30 g, 90%).
Fp: 215°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 20% Methanol und 80% Dichlormethan).
Beispiel 7 Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)- 6-indolcarboxylat
1,60 g (4,6 mmol) der in Beispiel 6 erhaltenen Säure werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt unter Rückfluß für 8 Stunden. Man dampft das Methanol ein, nimmt in Dichlormethan (200 ml) auf und wäscht mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat. An­ schließend sammelt man die organische Phase, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch eine kurze Kiesel­ erde-Säule (5×10 cm) gereinigt, mit Dichlormethan als Eluierungsmittel. Man erhält Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. (1,60 g, 96%).
Fp: 202°C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 50% Ethylether und 50% Heptan).
Beispiel 8 Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-indolcarboxylat
1,40 g (3,8 mmol) des in Beispiel 7 erhaltenen Esters wer­ den in 20 ml trockenem THF gelöst und mit 0,14 g (4,6 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) behandelt. Man rührt für 1 Stunde und gibt 0,65 g (4,4 mmol) Methyliodid zu. Man rührt für 2 Stunden, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extra­ hiert mit Dichlormethan (3×100 ml). Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan rekristallisiert. Man erhält anschließend Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. (1,30 g, 91%).
Fp: 156°C, Rf = 0,65 (Eluierungsmittel: Mischung aus 50% Methylether, 50% Hexan).
Beispiel 9 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph­ tyl)-6-indolcarbonsäure
1,00 g (2,65 mmol) des in Beispiel 8 erhaltenen Esters werden analog zu Beispiel 6 behandelt. Man erhält nach Re­ kristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Iso­ propylether 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure (0,90 g, 93%).
Fp: 256°C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Beispiel 10 Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphtyl)-5- benzimidazolcarboxylat
a) Methyl-4-amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtamido)benzoat.
2,70 g (16,2 mmol) Methyl-3,4-diaminobenzoat und 1,10 g (11 mmol) Triethylamin in 150 ml Ethylether werden tropfenweise 4,05 g (16,2 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtoylchlorid behandelt. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur abfal­ len und rührt für 1 Stunde. Anschließend gießt man in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3×100 ml), trock­ net, dampft ein und erhält nach Rekristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether das Methyl-4-amino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido)ben­ zoat. (5,20 g, 84%).
Fp: 216°C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Ethylether).
b) 5 g des in Beispiel 10(a) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Xylol gelöst und dazu gibt man 20 mg p-Toluolsul­ fonsäure (Monohydrat). Man erhitzt unter Rückfluß für 16 Stunden in dem Maße, um das gebildete Wasser zu eliminieren. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ein, nimmt in Dichlormethan (100 ml) auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch eine kurze Kieselerde-Säule (5×10 cm) gereinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 95% Dichlor­ methan und 5% Ethylether verwendet. Die Lösungsmittel wer­ den anschließend eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Cyclohexan und Isopropylether rekristallisiert. Man erhält Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtyl)-5-benzimidazolcarboxylat. (3,70 g, 78%).
Fp: 223°C, Rf.= 0,75 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Beispiel 11 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-5- benzimidazolcarbonsäure
2,90 g (8 mmol) des in Beispiel 10(b) erhaltenen Esters, werden für 48 Stunden in 150 ml einer Lösung aus Natrium­ hydroxid in Methanol (2N) gerührt. Man dampft das Methanol ein und gibt 100 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Methyl­ ether, säuert anschließend auf einen pH 4,0 mit 1N HCl an. Man extrahiert mit Ethylether (3×100 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether. Man erhält 8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ thyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolcarbonsäure (2,40 g, 86%).
Fp: 228°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80% Dichlormethan und 20% Methanol).
Beispiel 12 Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzoxazolcarboxylat
a) Methyl-3-hydroxy-4-nitrobenzoat.
In einen Glaskolben führt man 36,6 g (0,2 Mol) 3-Hydroxy- 4-nitrobenzoesäure, 40 ml Methanol und 5,4 ml konzentrierte Schwefelsäure ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 8 Stunden, dampft das Reaktionsgemisch ein, nimmt in Wasser wieder auf, neutralisiert und extrahiert mit einem Liter Ethyl­ ether. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magne­ siumsulfat getrocknet, anschließend eingedampft. Man re­ kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus einer Mischung aus Hexan/Cyclohexan. (38,5 g, 97,7%).
Fp: 89 °C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: 50% Ethylether/50% Hexan).
b) Methyl-4-amino-3-hydroxybenzoat.
In einen Glaskolben führt man 5,9 g (0,03 Mol) Methyl-3- hydroxy-4-nitrobenzoat, 70 ml Ethylalkohol und 10,1 g (0,18 Mol) Eisenpulver ein. Man kühlt auf 10°C ab und gibt trop­ fenweise 10 ml konzentrierte HCl zu, anschließend rührt man bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man nimmt den Rück­ stand in bicarbonathaltigem Wasser/Ethylether auf, dekan­ tiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft anschließend ein. Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung aus Cyclohexan/Isopropylether rekristalli­ siert. (4,5 g, 90%).
Fp: 121°C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: Ethylether).
c) In einen Glaskolben bringt man 3,34 g (0,02 Mol) Methyl- 4-amino-3-hydroxybenzoat, 4,6 g (0,02 Mol) 5,6,7,8-Tetrahy­ dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoesäure, 1,23 g (0,02 Mol) Borsäure und 200 ml Xylol ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 30 Stunden und trennt das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark ab. Man dampft zur Trockne ein, nimmt wieder in bicarbonathaltigem Wasser auf und extrahiert mit Methyl­ chlorid. Die organische Phase wird abdekantiert, über Mag­ nesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie in einer Kieselerde-Säule unter Ver­ wendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man rekristallisiert in Hexan. (3,0 g, 41,3%).
Fp: 149°C, Rf = 0,3 (Eluierungsmittel: Mischung aus 70% Hexan und 30% Ethylether).
Beispiel 13 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben­ zoxazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 2,5 g (6,88 mmol) des in Beispiel 12(c) erhaltenen Esters in 200 ml 2M NaOH in Me­ thylalkohol ein; man erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 4,0 an, filtriert den gebil­ deten Feststoff und trocknet über Phosphoranhydrid. An­ schließend rekristallisiert man in einer Mischung aus Ethylacetat/Tetrahydrofuran. (1,5 g, 62,5%).
Fp: 310°C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Beispiel 14 Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure
a) Chlorid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.
In einen Glaskolben führt man 6,98 g (20 mmol) der in Bei­ spiel 13 erhaltenen Säure in 100 ml wasserfreiem Dichlor­ methan ein. Man gibt 4 ml (20 mmol) Dicyclohexylamin zu und rührt für 2 Stunden bei 20°C. Man dampft das Lösungs­ mittel ein und nimmt wieder in wasserfreiem Ether auf. Das erhaltene Salz wird filtriert (10,5 g), das man wie folgt weiterverwendet.
Das Salz wird in einen Glaskolben eingebracht und dazu gibt man 100 ml trockenes Dichlormethan und 1,45 ml (20 mmol) Thionylchlorid. Man rührt für 4 Stunden bei 20°C, dampft zur Trockne ein und erhält einen weißen Feststoff (7,25 g, 99%).
b) Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.
In einen Glaskolben führt man 1,05 ml (12 mmol) Morpholin und 50 ml Dichlormethan ein. Dazu gibt man tropfenweise 1,4 g (4 mmol) des im obigen Beispiel erhaltenen Säure­ chlorids in 50 ml Dichlormethan. Man rührt für 2 Stunden bei 20°C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein.
Man rekristallisiert in Isopropylether und erhält 1,2 g der erwarteten Verbindung (72%).
Fp: 149-150°C.
Beispiel 15 Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 14 erhält man ausgehend von 12 mmol Ethylamin, 4 mmol des Chlorids der in Beispiel 22(a) erhaltenen Säure das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbon­ säure (1,1 g, 74%).
Fp: 164-165°C (rekristallisiert in einer Mischung aus Ethylacetat/Isopropylether).
Beispiel 16 2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 6,4 ml (114 mmol) Ethylengly­ col, 1,9 ml (23 mmol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan ein. Man kühlt auf 0°C ab und gibt tropfenweise 1,4 g (11 mmol) des Chlorids der in Beispiel 14(a) erhaltenen Säure, gelöst in 50 ml Dichlormethan, zu. Anschließend rührt man für 2 Stunden bei 20°C, gießt in Wasser, dekantiert die organi­ sche Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Das Produkt wird rasch über eine Kiesel­ erde-Säule chromatographiert, unter Verwendung von einer Mischung aus 90% Dichlormethan/10% Ether als Eluierungs­ mittel. (4,0 g, 91%).
Fp: 126-127°C.
Beispiel 17 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzoxyzolylmethylalkohol
In einen Glaskolben führt man unter Stickstoff 50 ml THF und 330 mg LiAlH₄ ein. Man gibt in kleinen Mengen 2,0 g (5,7 mmol) des in Beispiel 12(c) erhaltenen Esters zu und erhitzt unter Rückfluß für 1 Stunde.
Dann behandelt man mit einer Lösung aus Kalium und Natrium­ bitartrat, filtriert und sammelt die organische Phase. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungs­ mittel ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromato­ graphie mit einer Kieselerde-Säule unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan (95%) und Ether (5%) als Elu­ ierungsmittel gereinigt. Das Produkt wird in Cyclohexan rekristallisiert. (1 g, 52%).
Fp: 125-126°C.
Beispiel 18 Methylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-benzothiazolcarbonsäure
a) Methylester der 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te­ tramethyl-2-naphtoylthiobenzosäure.
In einen Glaskolben führt man 5,4 g (14,8 mmol) Methyl-4,4′- diamino-3,3′-dithiobenzoat, 3,9 g (14,8 mmol) Triphenyl­ phosphin, 75 ml Dioxan und 5 ml Wasser ein. Man erhitzt unter Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden. Man kühlt auf 20°C ab und gibt tropfenweise 6,2 ml (44,5 mmol) Triethyl­ amin zu, anschließend 7,4 g (29,6 mmol) des Chlorids der 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoesäure, gelöst in 50 ml Ether, zu. Man rührt für 1 Stunde bei 20°C, gießt die Mischung in Wasser, extrahiert mit Ether, dekan­ tiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Isopropylether 66% - Ethylacetat 33% und erhält 8 g des erwarteten Esters (68%).
Fp: 154-155°C.
b) Methylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ thyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure.
In einen Glaskolben führt man 9 g (22,6 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 4,3 g (22,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Xylol ein.
Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Dichlormethan wieder auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach der üblichen Wei­ terbehandlung erhält man einen Rückstand, der in Isopropyl­ ether rekristallisiert wird. Man erhält 8,2 g (95%) des Methylesters der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure.
Fp: 143-144°C.
Beispiel 19 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzothiazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 5,6 g (14,7 mmol) des in Beispiel 18(b) erhaltenen Esters, 200 ml einer Lösung von 2N Natronlauge in Methanol und 100 ml THF ein. Man rührt für 4 Stunden bei 20°C, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf und säuert auf pH 5,0 mit 1N HCl an, filtriert den erhaltenen Feststoff ab, der bis zur Neutralisation mit Wasser gewaschen wird. Der Feststoff wird mit Ether extra­ hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und in Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 4 g (75%) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzothiazolcarbonsäure.
Fp: 292-293°C.
Beispiel 20 Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6- yl)-5-benzimidazolcarbonsäure
a) 4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carbonsäure.
In eine auf -5°C abgekühlte Lösung aus Natronlauge (21 g) in 110 ml Wasser gibt man tropfenweise 9 ml Brom. Nach 15 Minuten gibt man 6 g 6-Acetyl-4,4-dimethyl-2,3- dihydro-1-benzopyran in 50 ml Dioxyn zu.
Man läßt die Temperatur auf 20°C zurückkommen und erwärmt anschließend auf 50°C, man kühlt ab und gibt 70 ml einer Lösung aus 9,2 g Natriummetabisulfit, anschließend 42 ml konzentrierte HCl zu. Anschließend verdünnt man mit Wasser, filtriert, wäscht das Präzipitat bis zur Neutralität. Nach Kristallisation in einer Mischung aus Aceton-Wasser erhält man die erwartete Säure mit 90% Ausbeute.
b) Chlorid der 4,4-Dimethyl-2,2-dihydro-1-benzopyran-6- carbonsäure.
In einen Glaskolben führt man 90 mg (0,43 mmol) der in Beispiel 19(a) erhaltenen Säure als Suspension in 0,8 ml trockenem Dichlormethan ein.
Man gibt dazu tropfenweise 87 µl (0,43 mmol) Dicyclohexyl­ amin, wobei das Reaktionsgemisch klar wird. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt 32 µl (0,43 mmol) Thionylchlorid zu.
Nach Rühren für eine Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das Dicyclohexylaminchlorhydrat ab, dampft das Dichlormethan ein und verwendet das Produkt für die folgende Stufe weiter.
c) Methylester der 4-Amino-3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1- benzzopyran-6-carboxamido)-benzoesäure.
Das ungereinigte, vorhin erhaltene Produkt, wird in 2 ml Ethylether gelöst und man gibt tropfenweise eine Lösung von 72,5 mg (0,43 mmol) Methylester der 3,4-Diaminobenzoe­ säure, 61 l (0,43 mmol) Triethylamin und 2 ml Ether zu.
Man rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschlie­ ßend in Wasser (20 ml). Dann extrahiert man mit dreimal 10 ml Ethylether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydridlösung, trocknet über Magnesium­ sulfat, filtriert und dampft anschließend ein. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselerde-Säule chromatographiert (Eluierungsmittel = Mischung aus 80% Ether und 20% Hexan). Man erhält 82 mg (53%) des erwarteten Produktes.
Fp: 213°C.
d) Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran- 6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure.
In einen Glaskolben gibt man den vorhin erhaltenen Ester (82 mg, 0,23 mmol), 44 mg (0,23 mmol) p-Toluolsulfonsäure­ monohydrat und 5 ml Xylol. Die Mischung erhitzt man unter Rückfluß für 1 Stunde, kühlt auf 20°C ab und chromatogra­ phiert über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel = 80% Ether - 20% Hexan).
Man erhält 20 mg (26%) des Methylesters der 2-(4,4-Dime­ thyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure.
Fp: 110-115°C.
Beispiele für die Zusammensetzungen
A - Für die orale Verabreichung
Beispiel 1: Tablette von 0,2 g
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 2: Kapsel von 0,4 g, die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 4|0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglycol 400 0,050 g
gereinigtes Wasser qsp 0,400 g
Die Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glyce­ rin, Titandioxid und Wasser konditioniert.
Beispiel 3: Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 11|0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbitol bis 70% 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff qs
gereinigtes Wasser 5,000 ml
B - Für die topische Verabreichung
Beispiel 4: Salbe
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Stearylalkohol 3,000 g
Lanolin 5,000 g
Vaseline 15,000 g
destilliertes Wasser qsp 100,000 g
Beispiel 5: Anionische Öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiels 8|0,010 g
Natriumdodecylsulfat 0,800 g
Glycerin 2,000 g
Stearylalkohol 20,000 g
Caprinsäure/Caprylsäuretriglyceride, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol 812" 20,000 g
Konservierungsmittel qs
entmineralisiertes Wasser 100,000 g
Beispiel 6: Gel
Verbindung des Beispiels 11|0,005 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "Klucel HF" 2,000 g
Wasser/Ethanol (50 : 50) qsp 100,000 g
Beispiel 7: Augenmittel
Verbindung des Beispiels 11 (alle Teilchen der Verbindung müssen einen Durchmesser <25 µ aufweisen)|0,005 g
Na₂ HPO₄ 0,1 M 80,000 ml
NaH₂PO₄ 0,1 M 20,000 ml
Dieses Augenmittel ist eine Suspension mit einem pH = 7,4 (pH der Tränenflüssigkeit) und isotonisch verglichen zu den Tränen.
Nach der Konditionierung in eine entsprechende Ampulle wird das Produkt sterilisiert. Das Produkt muß vor Anwendung stark geschüttelt werden.

Claims (5)

1. Aromatische, heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel in der
R₁ bedeutet: R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR₄, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Hydroxyethyl- oder einen Hydroxypropylrest bedeutet oder r′ und r′′ bedeuten ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest oder bilden zusammenge­ nommen einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest,
R₂ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH₃,
Ar bedeutet entweder oder worin Z ist O oder S,
Y bedeutet CH oder eine Stickstoffatom, und X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwe­ felatom oder einen Rest -N-R₈, wobei R₈ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest oder einen C ₁-C₄-Alkoxycarbonylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen: in der: R₄ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -CH₃ oder -CH₂CH₂OH,
r′ und r′′ sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Morpholinring,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom und
X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R₈, wobei R₈ ein Wasserstoffatom, ein Rest -CH₃ oder -CO₂ tert.-Butyl ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Verbindung handelt, ausgewählt aus der Gruppe:
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-, 6-benzo(b)thiophencarbonsäure,
  • - Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-6-benzo(b)furancarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 6-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - das Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indolcarboxylat,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-6-naphthyl)-6-indolcarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 6-indolcarbonsäure,
  • - das Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-6-indolcarboxylat,
  • - die 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-6-indolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)benzimidazolcarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- benzimidazolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-6-benzoxazolcarboxylat,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - das Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der 2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der Methylalkohol des 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-6-benzoxazolyls,
  • - der Methylester der 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-napthyl)-6-benzothiazolcarbonsäure,
  • - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6- benzothiazolcarbonsäure, und
  • - der Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2-3-dihydro-1-ben­ zopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der An­ sprüche 1 bis 3 enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem für die paren­ terale, enterale oder topische Verabreichung oder in einem für die Verabreichung in das Auge geeignetem Vehikulum ent­ halten ist und mindestens eine Verbindung der Formel (I) ge­ mäß Anspruch 1 bis 3, enthält.
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