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DE69414354T2 - Polyzyklische aromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und deren Verwendungen - Google Patents

Polyzyklische aromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und deren Verwendungen

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Publication number
DE69414354T2
DE69414354T2 DE69414354T DE69414354T DE69414354T2 DE 69414354 T2 DE69414354 T2 DE 69414354T2 DE 69414354 T DE69414354 T DE 69414354T DE 69414354 T DE69414354 T DE 69414354T DE 69414354 T2 DE69414354 T2 DE 69414354T2
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DE
Germany
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group
acid
groups
compounds according
tetrahydro
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DE69414354T
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Jean-Michel F-06650 Le Rouret Bernardon
Bruno F-06410 Biot Charpentier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Description

  • Die Erfindung betrifft polycyclische aromatische Verbindungen als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien angewandt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
  • Die Anmelderin hat in der Vergangenheit Verbindungen vorgeschlagen, die ähnliche Wirksamkeiten aufweisen, deren Strukturen jedoch von den Strukturen der Verbindungen ver schieden sind, die Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind. Es können beispielsweise die Verbindungen genannt werden, die in den Patentanmeldung EP-A-210 929 oder WO-A- 92/06948 beschrieben sind:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • * R&sub1;: (i) ein Wasserstoffatom,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub3;,
  • (iii) die Gruppe -CH&sub2;-OH,
  • (iv) eine Gruppe -O-R&sub4;,
  • (v) eine Gruppe -S(O)t-R&sub5;,
  • (vi) eine Gruppe -CO-R&sub6;,
  • wobei R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • * Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (i) ausgewählt ist:
  • worin R&sub4; und R&sub8; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • * R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine cycloaliphatische Gruppe,
  • * R&sub3; (a) eine Gruppe -X-(CH&sub2;)m-R&sub1;&sub0;
  • (b) eine Gruppe -(CH&sub2;)m-R&sub1;&sub1;
  • (c) eine Gruppe -CH=CH-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub1;
  • (d) eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;
  • wobei X, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, n und m die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • mit der Maßgabe, daß im folgenden:
  • - R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden Naphthalinring einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Gruppe S(O)z unterbrochen ist, wobei z die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • - R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)p(CO)q-R&sub5; bedeutet, wobei p, q und R&sub5; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - R&sub5; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
  • - R&sub6; bedeutet:
  • (a) ein Wasserstoffatom
  • (b) eine niedere Alkylgruppe
  • (c) eine Gruppe der Formel:
  • wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen. Bedeutungen aufweisen,
  • (d) eine Gruppe -O-R&sub7;, wobei R&sub7; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • - R&sub7; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,
  • - R&sub8; ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub9; oder eine Gruppe
  • - O-COR&sub9;, wobei R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist, oder auch ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R&sub2; die Gruppe 1-Adamantyl bedeutet und R&sub3; von -OCH&sub3; oder -OH verschieden ist.
  • - R&sub9; eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
  • - R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Monohydroxyalkylgruppe, eine Polyhydroxyalkylgruppe, eine Gruppe -CO-R&sub6; oder auch, aber nur in dem Fall, daß m größer oder gleich 2 ist, eine Gruppe der Formel
  • bedeutet, wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Monohydroxyalkylgruppe, eine Polyhydroxyalkylgruppe, eine Gruppe -CO- R&sub6;, eine Gruppe der Formel:
  • wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder auch, aber nur in dem Fall, daß m größer oder gleich 1 ist, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub9; oder eine Gruppe -O-COR&sub9; bedeutet,
  • - R' und R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden, und ferner bedeuten:
  • - X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
  • - n Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4,
  • - m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6,
  • - p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3,
  • - q Null oder 1,
  • - t Null, 1 oder 2,
  • - z Null, 1 oder 2.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der oben genannten Formel (I), falls R&sub1; oder R&sub1;&sub0; oder R&sub1;&sub1; eine Carbonsäuregruppe bedeuten, oder falls die Gruppen R&sub1;&sub0; oder R&sub1;&sub1; eine Aminogruppe darstellen, sowie die chiralen Analoga der Verbindungen der Formel (I). Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl.
  • Unter geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter cycloaliphatischer Gruppe wird vorzugsweise eine mono- oder polycyclische Gruppe, wie insbesondere die Gruppen 1-Methylhexyl und 1-Adamantyl, verstanden.
  • Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere die Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die Pentaerythritgruppe.
  • Unter Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
  • Unter Aralkylgruppe wird vorzugsweise die Gruppe Benzyl oder Phenethyl verstanden, die gegebenebfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
  • Unter Alkenylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere ethy lenisch ungesättigte Bindungen aufweist, wie insbesondere die Allylgruppe.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, die aus der Kombination von Aminosäuren stammen.
  • Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
  • Wenn R&sub8; ein Halogenatom aufweist, so ist das Halogen vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Von den Verbindungen der oben genannten Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
  • 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 4-thiophencarbonsäureethylester
  • 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 4-thiophencarbonsäure
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 2-thiophencarbonsäuremethylester
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 2-thiophencarbonsäure
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- nicotinsäureethylester
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- nicotinsäure
  • N-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 2-pyrrolcarbonsäure
  • 2-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyI-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]- benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]- benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxy-2-naphthyl]- benzoesäure 4-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]- benzoesäure
  • 3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • N-Propyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-pyrrolcarbonsäure
  • 2-Propyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • 2-Hexyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • 5-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-2-thiophencarbonsäure
  • 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-benzoesäure
  • 2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2- naphthyl]-benzoesäure
  • 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäure
  • 2-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäure
  • 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]- benzoesäuremethylester
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, worin Ar eine Gruppe der Formel (a) oder (i) und R&sub6; eine Gruppe -OR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; die oben angegebene Bedeutung aufweist, und R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden Naphthalinring einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den nachfolgend beschriebenen und den in Fig. 1 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden:
  • - entweder durch Kupplungsreaktion eines Halogenderivats (1) mit einem Halogenderivat (2)
  • wobei X und Y ein Chlor-, Brom oder Iodatom bedeuten; in einem ersten Schritt wird das Halogenid (1) in eine Lithium-organische oder Magnesium-organische Verbindung und dann in eine Zink-organische Verbindung umgewandelt und in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators gemäß den Biaryl-Kupplungsbedingungen, wie sie von E. Negishi et al. in J. Org. Chem. (1977) 1821, beschrieben sind, an das Derivat (2) gebunden.
  • - oder durch Kupplung einer Boronsäure (3) mit einem Halogenderivat (2):
  • wobei die Kupplung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) nach den von N. Miyaura et al. in Synthetic Communications 11(7) (1981) 513-519 beschriebenen Verfahrensbedingungen, ausgeführt wird: das Boronsäurederivat kann selbst beispielsweise aus einem Halogenderivat (1) durch Umwandlung in eine Lithium-organische Verbindung und anschließender Umsetzung mit einem Trimethylborat und Hydrolyse hergestellt werden.
  • In den oben genannten Formeln und Reaktionen weisen die Gruppen R&sub1;, R&sub3; und R&sub8; die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf, oder es handelt sich um geeignet geschützte Derivate, die mit den Kupplungsbedingungen kompatibel sind. Insbesondere ist der Substituent R&sub3; ein Phenol, das in Form von tert.-Butyldimethylsilyloxy oder Alkoxy geschützt ist.
  • Wenn R&sub3; eine Gruppe - (CH&sub2;)m-CO-R&sub6; oder eine Gruppe -CH=CH- (CH&sub2;)n-R&sub1;&sub1; bedeutet, werden die Verbindungen vorzugsweise aus dem Phenolderivat (4) gemäß dem in Fig. 1 angegebenen Reaktionschema hergestellt, d. h. Umwandlung des Phenolderivats (4) in das Triflatderivat (5) und anschließende nukleophile Substitution in Gegenwart eines Palladiumkatalysator nach den von S. Cacchi et al. in Tetrahedron Letter 27 (1986) 3931-3934 oder von W. J. Scott et al. in J. Org. Chem. (1985) 2308-2308 beschriebenen allgemeinen Bedingungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die Verbindungen weisen eine Wirksamkeit in dem Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research (1983) 5268) und/oder im Test der Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induktion mit TPA an der Maus (Cancer Research 38 (1978) 793-801) auf. Diese Tests zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica. polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, Akne senilis, sowie sekundären Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccales);
  • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
  • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
  • 6) zur Behandlung verschiedener ophthalmologischer Störungen, insbesondere von krankhaften Zuständen der Cornea;
  • 7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • 8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • 10) zur Bekämpfung von seborrhoischen Funktionsstörungen, wie Hypersebörrhoe der Akne oder die einfache Seborrhoe;
  • 11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
  • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeiner Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • 14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
  • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten, oder auch mit Blokkern der Ionenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder deren Derivate werden beispielsweise die Derivate der Vitame D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, als Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulat, Emulsionen oder Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikel oder Polymervesikel vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die topische Verabreichung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der oben definierten Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer chiralen Analoga oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder des Haares, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Tonenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte so wie oben definiert vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotica, wie Ketokonazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chloro-3- methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazo-lidin-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β- Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, wie die p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH- Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.
    • BEISPIEL 1 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-anthracenyl)- 4-thiophencarbonsäureethylester
  • Zu einer Suspension von 724 mg (30 mmol) Magnesium in 10 ml THF wird tropfenweise eine Lösung von 9,5 g (30 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromanthracen gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Bei Raumtemperatur gibt man 4,1 g (30 mmol) wasserfreies Zinkchlorid zu und rührt 1 h. Dann werden nacheinander 5,2 g (22 mmol) 2-Brom-4-thiophencarbonsäureethylester und 120 mg (0,22 mmol) eines NiCl&sub2;/DPPE- Komplexes zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit einem Gemisch von Hexan und Dichlormethan (60-40) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungs mittel erhält man 6,35 g(74%) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 107-108ºC.
    • BEISPIEL 2 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-4-thiophencarbonsäure
  • In einen Kolben werden 6,3 g (16 mmol) des zuvor hergestellten Esters und 100 ml einer methanolischen Natriumhydroxidlösung (2 N) gegeben, worauf 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, und der Feststoff wird filtiert. Daserhaltene Produkt wird in einem Gemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert; man erhält 4,5 g (77%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 223-225ºC.
    • BEISPIEL 3 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1 werden aus 9,5 g (30 mmol) 5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromanthracen und 4,6 g (21 mmol) 4-Brom-2-thiophencarbonsäuremethylester 2,87 g (36%) des erwarteten Methylesters in Form eines amorphen Feststoffs erhalten.
    • BEISPIEL 4 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-thiophencarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 werden aus 2,8 g (7,5 mmol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2- thiophencarbonsäuremethylester 2,4 g (86%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 207-208ºC erhalten.
    • BEISPIEL 5 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-nicotinsäureethylester
  • Analog zu Beispie 1 werden aus 8,8 g (28 mmol) 5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromanthracen und 3,7 g (20 mmol) 6-Chlornicotinsäureethylester 3,9 g (51%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 130-132 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 6 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthra- cenyl)-nicotinsäure
  • Analog zu Beispiel 2 werden aus 3,9 g (10 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 3,5 g (99%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 291-293ºC erhalten.
    • BEISPIEL 7 N-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • (a) 2-Trichloracetylpyrrol
  • In einen Dreihalskolben werden 45 g (247 mmol) Trichloracetylchlorid und 100 ml Ethylether gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 15,4 g (230 mmol) Pyrrol in 100 ml Ethylether zugegeben; man rührt 1 h bei Raumtemperatur, dann wird langsam eine Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird in Hexan aufgenommen und filtriert. Man erhält 42,7 g (87%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 78-79ºC.
  • (b) 4-Iod-2-trichloracetylpyrrol
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 8,4 g (39,5 mmol) 2-Trichloracetylpyrrol und 100 ml Chloroform gegeben und es werden nacheinander 8,8 g (39,5 mmol) Silbertrifluoracetat und 10,16 g (39,5 mmol) Iod zugegeben. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsmedium wird auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan aufgenommen und filtriert; man erhält 8,2 g (61%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118-119 ºC.
  • (c) 4-Iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • In einen Kolben werden 8,2 g (24 mmol) 4-Iod-2-trichloracetylpyrrol und 100 ml Methanol gegeben und man fügt 2 g (36 mmol) Natriummethylat zu. Es wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Ethylether wiederaufgenommen, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgenommen und filtriert; man erhält 4,9 g (81%) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 77-78ºC.
  • (d) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 780 mg (25,9 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 20 ml DMF gegeben; es wird tropfenweise eine Lösung von 6,5 g (25,9 mmol) 4-Iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester in 50 ml DMF zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Dann werden 2,1 ml (33,6 mmol) Iodmethan zugegeben, und es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Geschmisch von Dichlormethan und Hexan (40-60) eluiert ist, chromatographisch gereinigt. Man erhält 4,5 g (65%) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 64-65ºC.
  • (e) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenylboronsäure
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 5 g (15,8 mmol) 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylanthracen und 50 ml THF gegeben. Dann werden bei - 78ºc tropfenweise 7,6 ml (19 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben, worauf 15 min gerührt wird; bei der gleichen Temperatur werden 4 ml (35 mmol) Trimethylborat zugegeben und man rührt 2 h. Bei - 50ºC werden 23 ml Salzsäure (1 N) zugegeben und es wird auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgenommen, filtriert und getrocknet. Man erhält 2,8 g (63%) der erwarteten Boronsäure mit einem Schmelzpunkt von 220-2250C.
  • (f) N-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 231 mg (0,2 mmol) Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin), 50 ml Toluol und 1,75 g (6,6 mmol) N-Methyl-4-10d-2-pyrrolcarbonsäuremethylester gegeben, worauf 20 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann werden 2,8 g (10 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-antrhacenylboronsäure und 6,6 ml einer wässerigen Kaliumcarbonatlösung (2 N) zugegeben, worauf 8 h auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethylether aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Dichlormethan und Hexan (80-20) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 840 mg (47%) N-Methyl-4-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester.
  • (g) N-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 840 mg (2,2 mmol) N- Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester 680 mg (84%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 180-184ºC.
    • BEISPIEL 8 4- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • (a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 2,1 g (7,5 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl-boronsäure mit 1,25 g (5 mmol) 4-Iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester [hergestellt in Beispiel 7(c)] 750 mg (42%) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 140-143ºC.
  • (b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 750 mg (2 mmol) 4- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2- pyrrolcarbonsäuremethylester 180 mg (25%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 234-238ºC.
    • BEISPIEL 9 2-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 8,5 g (30,3 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl-boronsäure mit 5,6 g (20 mmol) 2-Hydroxy-4- iodbenzoesäuremethylester 5,4 g (69%) 2-Hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 145-146 ºC.
    • BEISPIEL 10 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 900 mg (2,3 mmol) 2- Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester 460 mg (53%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 249-252ºC.
    • BEISPIEL 11 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahvdro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure·
  • (a) 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 130 mg (4,2 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) und 20 ml DMF gegeben; es wird tropfenweise eine Lösung von 1,6 g (4,2 mmol) 2-Hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- benzoesäuremethylester in 50 ml DMF zugegeben, und es wird gerührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann werden 340 ul (5,5 mmol) Iodmethan zugegeben, und es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 1,6 g (96%) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls.
  • (b) 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 1,6 g (4 mmol) 2-Methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester 1,2 g (78%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 177-178ºC.
    • BEISPIEL 12 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyll- benzoesäure
  • (a) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-bromnaphthalin
  • Analog zu Beispiel 11 erhält man durch Umsetzung von 12,5 g (35 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-bromnaphthalin mit 5 ml (42 mmol) Benzylbromid 12,5 g (80%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 150-151ºC.
  • (b) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl-boronsäure
  • Analog zu Beispiel 7(e) erhält man aus 3 g (6,7 mmol) 7-(1- Adamantyl)-6-benzyloxy-2-bromnaphthalin 2,8 g (100%) der erwarteten Boronsäure, die unverändert bei der folgenden Synthese verwendet wird.
  • (c) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]- benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 5,52 g (13,4 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl-boronsäure mit 2,46 g (8, 8 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 1,65 g (36%) des erwarteten Produkts.
  • (d) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 930 mg (1,8 mmol) 2- Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester 710 mg (79%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 263-264ºC.
    • BEISPIEL 13 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyll- benzoesäure
  • (a) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyl]- benzoesäuremethylester
  • In einen Reaktor werden 1,5 g (2,9 mmol) 2-Hydroxy-4-[7-(1- adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester, 450 mg Palladium auf Kohle (10%) und 50 ml Dioxan gegeben. Man gibt 5 Tropfen Essigsäure zu und hydriert bei 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 6,5 bar 4 h. Man filtert den Katalysator ab, wäscht zweimal mit 20 ml Dioxan und dampft die Filtrate ein. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan (50-50) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 830 mg (67%) des erwarteten Produkts.
  • (b) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyl]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 400 mg (0,9 mmol) 2- Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester 290 mg (75%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 261-264ºC.
    • BEISPIEL 14 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxv-2-napthyllbenzoesäure
  • (a) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxy-2-napthyl]- benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11 erhält man durch Umsetzung von 430 mg (1 mmol) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyl]- benzoesäuremethylester mit 180 ul (1,2 mmol) 6-Iodhexan 280 mg (55%) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxy-2- napthyl]-benzoesäuremethylester.
  • (b) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxy-2-napthyl]- benzoesäure Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 100 mg (0,2 mmol) 2- Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-hexyloxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester 90 mg (92%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 281-283ºC.
    • BEISPIEL 15 4-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-napthyll- benzoesäure
  • (a) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 2,8 mg (6,7 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl-boronsäure mit 950 mg (4,4 mmol) 4-Brombenzoesäuremethylester 1,6 g (72%) des erwarteten Produkts.
  • (b) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 13(a) erhält man aus 1,38 g (2,75 mmol) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester 980 mg (86%) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2- napthyl]-benzoesäuremethylester in Form eines Öls.
  • (c) 4-[7-(1-Adamantyl) (-6-methoxyethoxymethoxy-2- naphthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 980 mg (2,4 mmol) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester mit 330 ul (28,6 mmol) Methoxyethoxymeth oxymethanchlorid 650 mg (55%) des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • (d) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-napthyl]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 650 mg (1,3 mmol) 4-[7- (1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-napthyl]-benzoesäuremethylester 580 mg (92%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 234-236ºC:
    • BEISPIEL 16 3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylanthracenyl)-benzoesäure
  • (a) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure
  • In einen Dreihalskolben werden 20 g (0,132 mol) 3-Methyl-4- aminobenzoesäure und 175 ml Schwefelsäure (20%) gegeben. Bei - 10ºC gibt man tropfenweise 11,9 g (0,172 mol) einer Natriumnitritlösung in 50 ml Wasser zu und rührt 2 h. Diese Lösung wird über eine auf - 5ºC abgekühlten Ampulle tropfenweise zu einer Lösung von 35 g (0,211 mol) Kaliumiodid, 35,2 g (0,185 mol) Kupferiodid und 175 ml Schwefelsäure (20 %) gegeben. Man rührt 8 h, filtriert das Reaktionsmedium, löst den erhaltenen Feststoff in Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer Natriumsulfitlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 24,4 g (70%) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 205-210ºC.
  • (b) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 24,4 g (0,093 mol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure und 250 ml Methanol gegeben; es werden tropfenweise 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Man erhitzt 12 h auf Rückflußtemperatur, dampft das Reaktionsmedium ein und nimmt mit Ethylacetat und Wasser wieder auf; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und filtriert; man erhält 21,9 g (85%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 58-59ºC.
  • (c) 3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 2,8 g (10 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl-boronsäure mit 1,84 g (6,7 mmol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester 1,37 g (53%) 3-Methyl-4-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester in Form eines gelben Öls.
  • (d) 3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 860 mg (2,2 mmol) 3- Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester 770 mg (93%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 248-250ºC.
    • BEISPIEL 17 N-Propyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-pyrrolcarbonsäure
  • (a) N-Propyl-4-iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(d) erhält man durch Umsetzung von 1,96 g (7,8 mmol) 4-Iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester mit 940 ul (9,6 mmol) 3-Iodpropan 1,48 g (64%) N-Propyl-4-iod-2- pyrrolcarbonsäuremethylester in Form eines leichtgelben Öls.
  • (b) N-Propyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 1,7 g (6 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl-boronsäure mit 1,47 g (5 mmol) N-Propyl-4-iod-2-pyrrolcarbonsäuremethylester 450 mg (22%) N-Propyl-4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2- pyrrolcarbonsäuremethylester.
  • (c) N-Propyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 450 mg (1,12 mmol) N- Propyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-2-pyrrolcarbonsäuremethylester 230 mg (54%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 143-145ºC.
    • BEISPIEL 18 2-Propyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäure
  • (a) 2-Propyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 2 g (5,1 mmol) 2-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester mit 600 ul (6,1 mmol) 3-Iodpropan 1,16 g (54%) 2-Propyloxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- benzoesäuremethylester.
  • (b) 2-Propyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 1,15 g (2,75 mmol) 2- Propyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester 760 mg (68%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 137-138ºC.
    • BEISPIEL 19 2-Hexyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäure
  • (a) 2-Hexyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 2 g (5,1 mmol) 2-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra methyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester mit 1,1 ml (6,1 mmol) 6-Iodhexan 1,67 g (64%) 2-Hexyloxy-4-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 102-104ºC.
  • (b) 2-Hexyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 1,67 g (3,5 mmol) 2- Hexyloxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester 1,35 g (83%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 105-106ºC.
    • BEISPIEL 20 5-[7-(1-Adamantyl)-6-benzloxy-2-naphthyl]-2-thiophencarbonsäure
  • (a) 5-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-2-thiophencarbonsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 1,5 g (3,6 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl-boronsäure mit 400 mg (1,8 mmol) 5-Brom-2-thiophencarbonsäuremethylester 600 mg (65%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 170-171ºC.
  • (b) 5-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-2-thiophencarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 600 mg (1,2 mmol) 5-[7- (1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-2-thiophencarbon säuremethylester 460 mg (79%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 271-273ºC.
    • BEISPIEL 21 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxr-2-naphthyl]-benzoesäure
  • (a) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 1,5 g (3,6 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl-boronsäure mit 500 mg (1,9 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 320 mg (33%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 170-173ºC.
  • (b) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 320 mg (0,6 mmol) 4-[7- (1-Adamantyl)-6-benzyloxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester 195 mg (63%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 305-310ºC.
    • BEISPIEL 22 2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • (a) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure
  • Analog zu Beispiel 16(a) werden aus 10 g (58,3 mmol) 2- Chlor-4-aminobenzoesäure 14,26 g (86%) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure hergestellt.
  • (b) 2-Chlor-4-iodbenzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 16(b) erhält man aus 13,9 g (49,2 mmol) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure 11,52 g (79%) des erwarteten Methylesters in Form eines Öls.
  • (c) 2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2- anthracenyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 2,8 g (9,9 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- anthracenyl-boronsäure mit 2,5 g (8,27 mmol) 2-chlor-4- iodbenzoesäuremethylester 1,8 g (67%) des erwarteten Methylesters.
  • (d) 2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2- anthracenyl)-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 2,2 g (5,4 mmol) 2- Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-anthracenyl)-benzoesäuremethylester 2,1 g (99%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 213-215ºC.
    • BEISPIEL 23 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2- naphthyll-benzoesäure
  • (a) 7-(1-Adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2-bromnaphthalin
  • Analog zu Beispiel 11 werden durch Umsetzung von 1,1 g (3 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-bromnaphthalin mit 420 ul (3,3 mmol) 4-Fluorbenzylbromid 1,2 g (86%) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (b) 7-(1-Adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2-naphthylboronsäure
  • Analog zu Beispiel 7(e) erhält man aus 1,14 g (2,45 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2-bromnaphthalin 560 mg (57%) der erwarteten Boronsäure.
  • (c) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2- naphthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 560 mg (1,41 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2-naphthylboronsäure mit 330 mg (1,17 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 490 mg (78%) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 189-191ºC.
  • (d) 2-Hydroxy-4-[7-(1-adamantyl)-6-(4-fluorbenzyl)oxy-2- naphthyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 490 mg (0,91 mmol) 2- Hydroxy-4- [7- (1-adamantyl) -6- (4-fluorbenzyl) oxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester 440 mg (92%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 240-241ºC.
    • BEISPIEL 24 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophen- carbonsäure
  • (a) 7-(1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-bromnaphthalin
  • In einen Dreihalskolben werden nacheinander 11,9 g (33,3 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-bromnapthalin, 120 ml DMF, 5,1 ml (36,6 mmol) Triethylamin und 203 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Man gibt tropfenweise 5,52 g (36,6 mmol) einer tert. -Butyldimethylsilanchloridlösung zu und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Heptan eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt; es werden 12 g (76%) 7-(1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-bromnaphthalin mit einem Schmelzpunkt von 120-121ºC hergestellt.
  • (b) 7-(1-Adamantyl)-6-tert. -butyldimethylsilyloxy-2-naphthylboronsäure
  • Analog zu Beispiel 7(e) erhält man aus 11,9 g (25,4 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-fett.-butyldimethylsilyloxy-2-bromnaphthalin 8,37 g (75%) der erwarteten Boronsäure mit einem Schmelzpunkt von 221-222ºC.
  • (c) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2- naphthyl] -4-thiophencarbonsäureethylester
  • Analog zu Beispiel 7(f) erhält man durch Umsetzung von 8,37 g (19,2 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-naphthylboronsäure mit 4,45 g (18,9 mmol) 2-Brom-4- thiophencarbonsäureethylester 8,87 g (86%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 75-76ºC.
  • (d) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 550 mg (1 mmol) 2-[7- (1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester 186 mg (46%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 312-314ºC.
    • BEISPIEL 25 2-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäure
  • (a) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester
  • In einen Kolben werden 8,29 g (15,2 mmol) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester und 60 ml THF gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 15,2 ml (16,6 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1,1 N) zugegeben, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es werden 6,12 g (93 %) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester mit einem Schmelzpunkt von 199-200ºC hergestellt.
  • (b) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester
  • Analog zu Beispiel 11 erhält man durch Umsetzung von 1 g (2,31 mmol) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester mit 158 ul (2,54 mmol) Iodmethan 632 g (61%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 159-160ºC.
  • (c) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 625 mg (1,4 mmol) 2-[7- (1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester 469 mg (80%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 314-316ºC.
    • BEISPIEL 26 2-[7-(1-Adamantvl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester
  • (a) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester
  • Zu einer auf - 78ºC abgekühlten Lösung von 5,11 g (11,8 mmol) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester, 2,85 ml (35,4 mmol) Pyridin und 14 mg 4-Dimethylaminopyridin in 100 ml Dichlormethan werden tropfenweise 2,4 ml (14,2 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben, worauf 12 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Dichlormethan und Heptan (40-60) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Es werden 1,55 g (26%) 2-[7-(1-Adamantyl)-6- trifluormethylsulfonyloxy-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester mit einem Schmelzpuntk von 133-134ºC hergestellt.
  • (b) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester
  • In einen Reaktor werden nacheinander 1,54 g (3 mmol) 4-[7- (1-Adamantyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester, 845 ul (6 mmol) Triethylamin. 34 mg (5 Mol.-%) Palladiumacetat, 168 mg (0,3 mmol) Diphenylphosphinferrocen, 3,15 ml (30 mmol) Benzylalkohol und 50 ml DMF gegeben. Das Reaktionsmedium wird 3 h unter einem Druck von 2,5 bar Kohlenmonoxid auf 70ºC erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium in eine wässerige, gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (10-90) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Es werden 472 mg (28%) 2-[7-(1- Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäureethylester mit einem Schmelzpunkt von 98-100ºC hergestellt.
  • (c) 2-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-4- thiophencarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 462 mg (0,84 mmol) 2- [7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-4-thiophencarbonsäureethylester 419 mg (95%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 205-207ºC.
    • BEISPIEL 27 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyll- benzoesäuremethylester
  • (a), 4-[7-(1-Adamantyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2- naphthyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 26(a) erhält man durch Umsetzung von 5,5 g (13,3 mmol) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester (deren Herstellung in EP 0 210 929 beschrieben ist) mit 2,7 ml (16 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid 1,94 g (27%) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 226-227ºC.
  • (b) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]- benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 26(b) erhält man aus 1,91 g (3,5 mmol) 4-[7-(1-Adamantyl)-6-trifluormethylsulfonyloxy-2-naphthyl]- benzoesäuremethylester 720 mg (40%) 4-[7-(1-Adamantyl)-6- benzyloxycarbonyl-2-naphthyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 143-144ºC.
    • BEISPIEL 28
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
    • A ORALE VERABREICHUNG
  • (a) Tabletten von 0,2 g
  • - in Beispiel 6 hergestellte Verbindung 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Bicalciumphosphat 0,020 g
  • - Siliciumdioxid 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,010 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g.
  • (b) Trinksuspension in 5 ml Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 5 0,001 g
  • - Glycerin 0,500 g
  • - Sorbit von 70% 0,500 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,040 g
  • - Aromastoff qs
  • - gereinigtes Wasser qsp 5 ml.
  • (c) Tabletten von 0,8 g
  • - in Beispiel 2 hergestellte Verbindung 0,500 g
  • - vorgelatinisierte Stärke 0,100 g
  • - mikrokristalline Cellulose 0,115 g
  • - Lactose 0,075 g
  • - Magnesiumstearat 0,010 g.
  • (b) Trinksuspension in 10 ml Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 4 0,200 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit von 70% 1,000 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
  • - Aromastoff qs
  • - gereinigtes Wasser qsp 10 ml.
    • B TOPISCHE VERABREICHUNG
  • (a) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 6 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - fluides Vaselineöl 9,100 g
  • - Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g.
  • (b) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität ad 100 g.
  • (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - 6-[7-tert.-Butyl-6-(2-hydroxypropyl)- 2-naphthyl]-nicotinsäure 0,100 g
  • - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
  • (d) Lotion
  • - 6-(7-tert.-Butyl-6-methoxycarbonyl methyloxy-2-naphthyl)-nicotinsäure 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • - Ethanol, 95%ig 30,000 g.
  • (e) hydrophobe Salbe
  • - 6-(7-tert.-Butyl-6-carboxymethyloxy-2-naphthyl)-nicotinsäure 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36,400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36,400 g
  • - Bienenwachs 13,600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von dr Firma GOLDSCHMIDT ad 100 g.
  • (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
  • - Verbindung des Beispiels 5 l,000 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG 50-Stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims (25)

1. Polycyclische aromatische Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin bedeuten:
* R&sub1;: (i) ein Wasserstoffatom,
(ii) die Gruppe -CH&sub3;,
(iii) die Gruppe -CH&sub2;-OH
(iv) eine Gruppe -O-R&sub4;
(v) eine Gruppe -S(O)t-R&sub5;
(vi) eine Gruppe -CO-R&sub6;,
wobei R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (i) ausgewählt ist:
worin R&sub4; und R&sub8; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine cycloaliphatische Gruppe,
* R&sub3;
(a) eine Gruppe -X-(CH2)m-R&sub1;&sub0;
(b) eine Gruppe -(CH&sub2;)m-R&sub1;&sub1;
(c) eine Gruppe -CH=CH-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub1;
(d) eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;
wobei X, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, n und m die nachstehend angebebenen Bedeutungen aufweisen,
mit der Maßgabe, daß im folgenden:
- R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden Naphthalinring einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Gruppe S(O)z unterbrochen ist, wobei z die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe - (CH&sub2;)p-(CO)q-R&sub5; bedeutet, wobei p, q und R&sub5; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Heterocyclus bedeutet,
- R&sub6; bedeutet
(a) ein Wasserstoffatom
(b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
(c) eine Gruppe der Formel:
wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
(d) , eine Gruppe -O-R&sub7;, wobei R&sub7; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub7; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Poly hydroxyalkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,
- R&sub8; ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub9; oder eine Gruppe -O-COR&sub9; bedeutet, wobei R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Monohydroxyalkylgruppe, eine Polyhydroxyalkylgruppe, eine Gruppe -CO-R&sub6; oder auch, jedoch nur in dem Fall, daß m größer oder gleich 2 ist, eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Monohydroxyalkylgruppe, eine Polyhydroxyalkylgruppe, eine Gruppe -CO-R&sub6;, eine Gruppe der Formel:
wobei R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder auch, aber nur in dem Fall, daß m größer oder gleich 1 ist, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub9; oder eine Gruppe -O-COR&sub9; bedeutet,
- R' und R" ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden, und ferner bedeuten:
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
- n Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4,
- m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6,
- p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3,
- q Null oder 1,
- t Null, 1 oder 2,
- z Null, 1 oder 2,
sowie ihre Salze und ihre chiralen Analoga.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkali- oder Erdalkalisalzen oder auch Zinksalzen oder Salzen anorganischer Amine vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit ausgewählt sind.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter den Gruppen Benzyl oder Phenethyl ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweisen, und insbesondere der Allylgruppe ausgewählt sind.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Resten von Glucose, Galactose, Mannose und Glucuronsäure ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleiteten Resten ausgewählt sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Dipeptid- oder Tripeptidresten ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt sind, die gegebenenfalls in 4-Stellungmit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen unter den mono- oder polycyclischen Gruppen und insbesondere unter den Gruppen 1-Methylcyclohexyl und 1-Adamantyl ausgewählt sind.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 4-thiophencarbonsäureethylester
- 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 4-thiophencarbonsäure
- 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 2-thiophencarbonsäuremethylester
- 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- 2-thiophencarbonsäure
- 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- nicotinsäureethylester
- 6-(S. 6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-anthracenyl)- nicotinsäure.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Gruppe der Formel (a) oder (i) und R&sub6; eine Gruppe -OR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; die oben angegebene Bedeutung aufweist, und R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden Naphthalinring einen 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist.
18. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche für eine Verwendung als Arzneimittel.
19. Verbindungen nach Anspruch 18 für eine Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
20. Verwendung mindestens einer der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
23. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung (en) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
25. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 23 oder 24 zur Körper- oder Haarhygiene.
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