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KR0139216B1 - 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 - Google Patents

레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르

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Publication number
KR0139216B1
KR0139216B1 KR1019890004567A KR890004567A KR0139216B1 KR 0139216 B1 KR0139216 B1 KR 0139216B1 KR 1019890004567 A KR1019890004567 A KR 1019890004567A KR 890004567 A KR890004567 A KR 890004567A KR 0139216 B1 KR0139216 B1 KR 0139216B1
Authority
KR
South Korea
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tetrahydro
naphthoyloxy
compound
tetramethyl
mixture
Prior art date
Application number
KR1019890004567A
Other languages
English (en)
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KR890015988A (ko
Inventor
에이. 에스. 챤드 라라트나 로쉬안타
제이. 웨인캄 로버트
Original Assignee
제임스 엠. 캐내지
알러간, 인코포 레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제임스 엠. 캐내지, 알러간, 인코포 레이티드 filed Critical 제임스 엠. 캐내지
Publication of KR890015988A publication Critical patent/KR890015988A/ko
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Publication of KR0139216B1 publication Critical patent/KR0139216B1/ko

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Abstract

내용없음

Description

레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
본 발명은 레티노이드-유사활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본발명은 페놀산 및 테레프탈산의 테트랄린 에스테르를 함유하는 화합물에 관한 것이다. 페닐 함유잔기의 산 작용기는 알코올, 알데히드 또는 케톤, 또는 이들의 유도체로 전환될수도 있거나, 이 그룹은 알킬 또는 수소 일수 있다.
A가 -C(0)-N(H)-인 유사한 특성의 화합물을 문헌[Sporn, M.B.등의 Am. Acdemy of Dermatology V. 15, No. 4, P756(1986); Kagechika, H. 등의 Chem. pharm. Bull. 32, (10) 4209(1984) 및 Shudo, K. 등의 Chem. pharm. Bull. 33(1) 404-407 (1985)]에 기재 되어 있다.
본 발명은 신규한 다음 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R그룹은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고 A는 -C(0)O-, 0C(0)-, -C(0)S-, 또는 -SC(0)-이며 n은 0 내지 5이고 Z는 H, -COB[여기에서, B는 -OH 또는 약제학적으로 허용되는 염이거나, B는 -0R1(여기에서, R1은 에스테르-형성 그룹이다)이거나, B는 -N(R)2(여기에서, R은 수소 또는 저급 알킬이다)이다], -0E(여기에서, E는 수소 또는 에테르-형성그룹이다) 또는 -COR2(여기에서, R2는 수소, 저급알킬, 페닐 또는 저급알킬페닐이다)이거나, -CHO 또는 이의 아세탈 유도체 이거나, -COR3[여기에서, R3는 -(CH2)mCH3(여기에서, m은 0 내지 4이다)이다]이며 n+m의 합은 4를 초과하지 않는다.
두 번째 관점에서, 본 발명은 좌창, 다리에병(Darier's disease), 건선, 가려움증, 습진, 과민성 피부염 및 상피세포암과 같은 피부병을 치료하기 위한 일반식 (Ⅰ)화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 또한 관절성 질병 및 기타 면역학적 부전증(옹반성 낭창)의 치료에, 상처치료를 촉진시키는데에, 건성안(dry eye) 증후군의 치료에 및 일광으로 유발된 피부노화 및 손상의 결과를 치료하거나 전환시키는데에 유용하다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제, 특히 항건선활성을 갖는 조성물과 함께 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
또하나의 관점에서, 본 발명은 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 X 또는 Y가 에스테르를 형성할 수 있는 산 또는 산유도체인 화합물을 바람직하게는 에스테르-형성촉매의 존재하에서 X 또는 Y가 -OH 또는 -SH 그룹인 상응하는 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R, n 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
시중 구입할 수 없고 n이 1 이상인 상응하는 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 합성하기 위하여, z가 COOH인 일반식 (Ⅲ)의 산을 동촉체화 시켜 필요한 수의 메틸렌 그룹을 삽입할 수 있다. 이 동촉체화 생성물인 산을 그후 환원시키면 상응하는 알데히드 또는 알코올이 생성될 수 있다. 다음에, 이러한 화합물을 상응하는 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 커플링시킬 수 있으며 Z작용그룹은 필요에 따라 보호할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 산은 온화한 조건하에서 적절한 염기로 처리함으로써 자신의 염으로 전환할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 산은 또한 에스테르로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 에스테르는 유기 화학분야에서 전통적으로 사용되는 에스테르의 정의내에 속하는 화합물을 의미한다. Z가 -COOH일 때, 이 용어 에스테르는 이 작용기를 알코올로 처리함으로써 유도된 생성물을 포함한다. 그 예를 들면 C1내지 C6알킬 에스테르(저급알킬) 또는 C1내지 C6저급알킬페닐 에스테르가 있다. 에스테르가 Z가 -OH인 화합물로부터 유도될 경우 이 용어 에스테르는 R'가 탄소수가 7 내지 10인 치환 또는 비치환된 지방족, 방향족 또는 지방족-방향족 그룹인 일반식 OC(O)R'의 화합물을 포함한다.
바람직한 에스테르는 탄소수가 10개이하인 포화지방족 알코올 또는 산, 또는 탄소수가 5 내지 10개인 환식의 또는 포화지환족의 알코올 또는 산으로부터 유도된다. 특히 바람직한 지방족 에스테르는 저급알킬산 또는 알코올로부터 유도된 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 저급알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다. 페닐 또는 저급알킬페닐 에스테르가 또한 바람직하다.
아미드는 유기화학분야에서의 용어와 전통적으로 일치하는 의미를 갖는다. 예를 들면, 이 아미드는 비치환된 아미드 및 모든 지방족 및 방향족의 일- 및 이-치환된 아미드를 포함한다. 바람직한 아미드는 탄소수 10이하의 포화지방족기 또는 탄소수 5 내지 10의 환식의 또는 포화지환족의 기로부터 유도된 일- 및 이-치환된 아미드이다. 특히 바람직한 아미드는 저급알킬 아민으로부터 유도된 아미드이다. 또한, 페닐 또는 저급알킬 페닐아민으로부터 유도된 일- 및 이-치환된 아미드가 바람직하다. 비치환된 아미드도 또한 바람직하다.
아세틸 및 케탈은 일반식 -CK의 기를 포함하며, 여기에서 K는 (-OR')2이고, 이때 R'는 저급알킬이다. 또한 K는 -OR1O-(여기에서 R1은 직쇄 또는 측쇄의, 탄소수 2 내지 5의 저급알킬이다)일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이러한 염을 형성시킬 수 있는 작용기, 예를 들면 산 또는 아민작용기를 갖는 본 발명의 화합물로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 그것이 투여될 때 투여되는 주체에 대하여 해롭거나 귀찮은 영향을 미치지 않으면서 모화합물의 활성을 그대로 보유하는 염일수 있다.
이러한 염은 유기 또는 무기산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 이 염은 1가 또는 다가이온일 수 있다. 무기이온인 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온은 산 작용기가 관련되어 있을 경우 특히 중요하다. 유기아민염은 아민류, 특히 모노-, 디- 및 트리알킬아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄염류를 사용하여 제조할 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타인 및 유사한 분자를 사용하여 생성시킬 수 있다. 이러한 염은, 산부기염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염은, 산부기염을 형성시킬 수 있을 만큼 충분히 염기성인 질소가 존재할 경우, 무기 또는 유기산 또는 요오드화 메틸과 같은 알킬화제를 사용하여 형성할 수 있다. 바람직한 순부가염은 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산에 의해 형성된 염이다. 하나, 두 개 또는 3개의 카복실 그룹을 함유하는 많은 간단한 유기산은 어느 것이거나 산부가염을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 명세서에서, 다음 번호를 매긴 시스템은 본 발명 화합물에 대하여 사용된다.
Figure kpo00003
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다. 에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 벤질 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 펜타듀테로에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, n-헥실 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, n-테트라데실 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)-3-메틸벤조에이트, 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시) 벤조아미드, 4-메톡시메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토이에트, 4-3급-부틸디메틸 실옥시 메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트, 4-포르밀페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트, 4-디메톡시메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트, 에틸 4-(3,5,5,8,8-펜탈메틸-5,6,7,8,-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 벤질 4-(3,5,5,8,8-펜탈메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 4-메톡시메틸페닐-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트, 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산, 에틸 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 벤질 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산, 벤질(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)테레프탈레이트, 에틸(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸) 테레프탈레이트, 및 (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)하이드로겐 테레프탈레이트.
본 발명의 화합물은 치료될 증상, 위치-특이성치료의 필요성, 투여될 약제의 양 등과 같은 고려할 항목에 따라 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
피부병의 치료에 있어서, 심한 포낭의 여드름치료와 같은 특정한 경우에는 경구투여도 유용할 수 있지만, 일반적으로 약제를 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 것이다.
액제, 현탁제, 겔젠, 연고제 또는 고약 등과 같은 통상적인 국조제제는 어느것이거나 사용할 수 있다. 이들 국부제형의 제조법은 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 예시된 바와 같은 약제학적 제형의 분야에 잘 기술되어 있다. 국부적용의 경우, 이들 화합물은 또한 분제 또는 분무제로서, 특히 에어로졸 형태로서 투여할 수 있었다.
기타의 약제는 일광에 대한 보호를 하기 위한 피부 건조의 치료와 같은 제2의 목적으로 이러한 국부제제에 가할 수 있으며 피부병을 치료하고 감염을 억제하며 자극, 염증 등을 감소시키기 위한 기타의 투약법을 사용할 수 있다.
약제는, 전신적으로 투여해야 할 경우, 분제, 환제, 정제 등으로서나, 시럽제 또는 엘릭서제로서 경구투여용으로서 조제할 수 있다. 정맥내 또는 복강내 투여하기 위하여, 이 화합물은 주사에 의해 투여할 수 있는 옹액제 또는 현탁제로서 제조할 수 있다. 특정한 경우에는, 이들 화합물을 좌제 형태로서 또는 피하저장 또는 근육내 주사를 위한 서방성 제제로서 제형화하는 것이 유용할 수 있다.
피부병의 치료법 또는 레티노산-유사화합물에 의해 치료할 수 있는 것으로 알려지거나 발견된 기타 바람직한 치료법은 하나 또는 그 이상의 본 발명화합물을 치료학적으로 유효한 용량만큼 투여함으로써 수행할 수 있다. 치료학적 농도는 특이한 증상을 감소시키거나 특이한 증상의 확장을 지연시키는 그러한 농도일 것이다. 특정한 경우에는, 약제는 잠재적으로 특이한 증상의 개시를 억제하기 위하여 질병예방법으로 사용할 수 있다. 주어진 치료농도는 증상에 따라 변동될 수 있으며, 특정한 경우에는 치료될 증상의 경중 및 치료에 대한 환자의 잠수성에 따라 변동될 수 있다. 따라서, 주어진 치료농도는 기간과 장소를 벗어나 일상 시험에서 가장 잘 결정될 수 있다. 그러나, 예를 들면 여드름 또는 기타 이들 피부병의 치료에 있어서, 제제 1ml당 0.01 내지 0.5mg을 함유하는 국부제제가 치료학적으로 유효한 농도를 구성할 것이라고 기대된다. 전신투여 할 경우, 일일 체중 kg당 0.01 내지 2mg의 양은 대부분의 경우에 치료학적 또는 질병예방적 결과를 수행할 수 있다.
이들 화합물의 레티노산-유사활성은 오트니틴데카복실라제에 대한 레티노산의 영향을 포함하는 레티노산 활성의 전형적인 측정법을 통해 확인되었다. 레티노산과 세포증식의 감소율 사이의 상관관계에 관한 원래의 연구는 베르마(Verma) 및 보우트웰(Boutwell)에 의해 수행되었다(참조 : Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201). 이 참고문헌에는 오르니틴데카복실라제(ODC)활성이 폴리아민 생합성에 앞서 증가된다고 기재되어 있다. 폴리아민 생합성의 증가가 세포증식과 상호관련되어 있거나 연결될 수 있다는 것은 다른 연구에서도 입증되어 왔다. 그러므로, ODC활성이 억제될 수 있을 경우, 세포과다 증식은 완화될 수 있다. ODC활성증가에 대한 모든 원인이 알려지지 않았지만, 12-0-테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트(TPA)가 ODC활성을 유발함이 알려져 있다. 레티노산은 TPA에 의한 ODC활성의 유발을 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌(Cancer Res, 1662-1670, 1975)에 발표된 절차에 따르는 분석법에 의해 입증된 바와 같이 ODC의 TPA유발을 억제한다.
본 발명의 화합물은 많은 상이한 합성화학적 경로에 의해 제조할 수 있다. 본 발명을 예시하기 위하여, 이러한 합성법을 따를 때 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것으로 입증된 일련의 단계에 대하여 본 명세서에 그 윤곽을 표시한다. 합성화학자는 본 명세서에 제시된 조건이 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 모든 화합물에 일반화될 수 있는 특이한 구체예임을 용이하게 인식할 것이다.
A가 -C(O)-0-인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식 Ⅰ과 같이 제조한다.
Figure kpo00004
알킬(메틸)이 테트라하이드로 나프탈렌환의 2위치에 있을 경우는 다음 반응도식 IA에 같이 제조한다.
Figure kpo00005
이 반응 흐름도는 특이한 화합물을 예시하지만, 이들 예시는 출발물질을 변동시키거나 적절한 중간체를 선택함으로써, A가 C(O)S 또는 SC(0)인 화합물을 포함하여 본 명세서에 기재된 모든 화합물에 일반화 될 수 있다.
A가 -C(0)0-이고 테트라하이드로 나프탈렌의 5 또는 8 위치만에 메틸(알킬)이 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식 Ⅱ에 의해 제조된다.
Figure kpo00006
A가 -OC(0)-인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식 Ⅲ에 의해 제조한다.
Figure kpo00007
전술한 반응도식에 언급된 화합물들을 제조하기 위한 일반적인 설명은 후술한다.
일반식 (Ⅰ)의 2,5-디하이드록시-2,5-디메틸헥산은, 이 디하이드록시 화합물을 염화수소 기체로 처리함으로써, 상응하는 일반식 (2)의 디클로라이드로 전환시킨다. 이 반응은 포화용액이 수득될 때까지 디하이드록시 화합물의 수성 염산 현탁액중에 염화수소기체를 통과하여 거품을 일으킴으로써 실온정도에서 수행한다. 디클로라이드는 염화수소 기체로 포화시키는 과정에서 용액으로부터 침전된다. 결정성침전을 회수하고 반복하여 물로 세척한 후 예를 들면 진공중에서 건조시킨다.
반응도식 IA에 있어서, 화합물(3)인 테트라메틸 테트라하이드로 나프탈렌 및 화합물(6)인 펜타메틸 테트라하이드로 나프탈렌은 2,5-디틀로로-2,5-디메틸 헥산화합물을 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts)조건하에서 각각 벤젠 및 톨루엔과 반응시킴으로써 제조한다. 예를 들면, 2,5-디클로로-물질을 약 -10내지 10℃로 냉각된 벤젠중에 용해시킨다. 2,5-디클로로-물질에 비하여 50몰 % 과량의 무수 염화 알루미늄을 가한다. 무수 염화 알루미늄을 가한후, 이 혼합물을 약 10 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온하에서, 1 내지 6시간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 교반시킨다. 그후, 이 용액을 30분 내지 2시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 환류시킨다. 생성용액을 산성화 시키고, 생성물을 추출 및 분별증류와 같이 기타 방법에 의해 회수한다.
반응도식 IA에서 일반식 (4) 또는 (7)의 케논은 상응하는 테트라 하이드로 나프탈렌을 염화 알루미늄의 존재하에서 아세틸 클로라이드로 처리함으로써 수득한다. 극성 불활성 용매중 염화 알루미늄의 현탁액은 불활성대기하 및 감온, 즉 -10℃에서 제조한다. 불활성 대기는 아르곤 또는 질소, 바람직하게는 아르곤일 수 있다. 반응은 편리하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 수행한다. 테트라하이드로나프탈렌 및 아세틸 클로라이드를 적가 깔대기 또는 유사한 장치에 의해 염화 알루미늄 현탁액에 가한다. 테트라하이드로 나프탈렌 물질에 비하여 약 5몰 %과량의 아세틸 클로라이드 및 10몰 % 과량의 염화 알루미늄을 사용한다. 반응은 10 내지 50℃에서 0.5 내지 4시간에 걸쳐 교반시키면서 수행한다. 반응은 실온에서 약 2시간 동안 수행시키는 것이 바람직하다. 그후, 반응을 물 및/또는 얼음을 사용하여 중지시키고 생성물을 추출하고, 증류, 또는 기타 적절한 방법에 의해 추가로 정제한다.
카복실산 작용기 [일반식 (5) 및 (8)]는 케톤을 차아할로겐산염 또는 산 디크롬산염 산화제와 같은 어떤 산화제로 산화시킴으로써 제조한다. 바람직하게는 산화제는 차아할로겐산염 일수 있으며, 반응은 묽은 염기의 존재하에서 에테르와 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 4배 과량 또는 그이상의 수성 차아염소산 나트륨을, 아세틸-치환된 테트라 하이드로 나프탈렌과 함께 디옥산 중에서 2N 수산화나트륨과 같음 묽은 염기와 혼합한다. 이 혼합물을 약 실온내지 100℃에서 30분 내지 4시간 동안, 바람직하게는 약 2시간 동안 가열한다. 60 내지 70℃의 용기 온도에서 이 시간동안에 산화반응이 수행될 수 있다. 그후, 용액을 황산과 같은 강산으로 산성화시키고, 통상적인 방법에 의해 테트라 하이드로 나프토산을 제거한다.
이 산 또는 그의 유사체를 적절한 페놀 또는 티오페놀로 처리하면 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 수득된다. 대부분의 에스테르화 또는 티오에스테르화법은 목적하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 경우에, 에tm테르화법은 적절한 산 및 페놀을 1,3-디사이클로 헥실 카보디이미드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 처리함으로써 수행한다.
Z그룹이 알코올, 알데히드 또는 케톤 일 경우, Z그룹은 전술한 커플링 반응에 사용하기 전에 먼저 보호할 수 있다. 문헌 (Mcomie, plenum publishing press, 1973 및 Protecting Groups, Ed, Greene, John Willy Sons, (981))에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해서, 알코올은 에테르 또는 에스테르로서, 알데히드 및 케톤은 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있다. 합성공정의 어떤 다른 시점에서 에테르, 아세탈 및 케탈을 제조하기 위하여 이들 동일한 절차를 사용할 수 있다.
반응 도식 Ⅱ에서, 출발물질 1-브로모-3-페닐프로판은 순수화합 제품상사로부터 용이하게 구입할 수 있다. 1급 브롬화물은 일반식 (9)의 3급 알코올로 전환시키는 반응은 마그네슘, 무수 디에틸 에테르 및 아세톤과 같은 무수용매를 사용하는 그리나드형 반응에 의해 수행한다. 먼저, 불활성대기 (예 : 질소)하에서 무수용매와 함께 마그네슘을 건조한 플라스크중에 도입 한다. 그후, 브로모 화합물을 불활성 대기하에서 가열하면서 가하여 5 내지 45분의 짧은 기간 동안 환류시킨다. 적절한 양의 아세톤을 건조한 불활성대기하에서 가한다. 그후, 열을 가하여 약 10 내지 60분 동안 환류시킨다. 그후, 얼음의 형태일 수 있는 물을 가하고, 화합물을 표준 방법에 의해 정제한다.
폐환반응(일반식 10)은 3급 알코올을 감온(예 : -10℃ 내지 +10℃)에서 산, 바람직하게는 황산과 같은 강산으로 처리하여 수행한다. 짧은 반응 시간후에, 반응생성물을 본분야에서 통상적으로 사용되는 추출단계에 의하여 회수한다. 다음에, 생성되는 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌을 반응도식 Ⅰ로 전술한 단계들에 의하여 2개의 산, 8,8-디알킬산 및 5,5-디알킬산으로 전환시킨다.
A가 -OC(0)-인 화합물을 역으로 제조하는 방법은 반응도식 Ⅲ에 예시되어 있다. 페놀 또는 상응하는 2-알킬 치환된 페놀을 염화 알루미늄의 존재하에서 테트라 하이드로 푸란과 반응시킨다(프리델-크라프츠반응). 알칸 또는 유사한 형태의 용매를 사용한다. 반응을 먼저 실온에서 5시간 이하동안, 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행시킨 후, 동일한 정도의 시간 동안 환류하에 수행시킨다. 그후, 묽은 산의 용액(예 : 3N 염산)을 가하여 반응을 중단시킨다. 다음에 정상적인 분리방법을 사용하여 이 화합물을 회수한다.
반응 도식 Ⅲ의 산인 테레프탈산은 대부분의 화학약품공급상사로부터 용이하게 구입할 수 있다. 이들 산을 에스테르화 시키고 선택적으로 가수분해시켜 모노-산이 되게 할 수 있다. 최종 생성물을 제조하기 위해 사용되는 커플링 반응은 일반화된 반응서열 및 반응도식 Ⅰ에 대하여 주어진 조건과 동일하거나 명백한 변동이다.
상응하는 일반식 (Ⅰ)의 산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환(참조 : J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Edition, McGraw-Hill Book, Company)시킨후, 산클로라이드를 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원(참조 : March의 상기 문헌, 1124 페이지)시키거나, 디보란 환원시켜 알코올을 제조한다. 또한, 일반식 (Ⅱ)의 알데히드는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알코올로 환원시킬수 있다.
일반식 (Ⅲ)화합물의 알데히드는 상응하는 1급 알코올로부터 메틸렌클로라이드 중의 피리디늄 디크로메이트에 의해 예시된 바와 같은 온화한 산화제를 사용하여 제조할 수 있다. (참조 : Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979). 이들 알코올을 윌리암슨(Williamson) 반응조건(참조 : March의 상기문헌, 357페이지)하에서 적절한 알킬힐라이드를 사용하여 알킬화시키면 상응하는 에테르가 생성된다.
아세탈은 상응하는 알데히드로부터 마취(March)의 상기 문헌 810페이지에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 1]
2,5-디클로로-2,5-디메틸 헥산
용액이 포화될때까지, 600ml의 진한 염산중 48g(0.33몰)의 2,5-디메틸-2,5-헥산디올(Aldrich)의 현탁액에 염화수소 기체를 통과시켜 거품이 일게 한다. 생성되는 결정성생성물을 여과시켜 수집하고, 반복하여 물로 세척하고, 진공라인상에서 건조시키면, 백색 결정물질로서 표제화합물이 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.60(12H, S), 1.94(4H, S)
[실시예 2]
1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌
300ml의 벤젠중 100g(0.55몰)의 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산의 격렬히 교반시킨 용액을 빙욕으로 냉각시키고, 45g(0.34몰)의 무수 염화알루미늄으로 수회 분할하여 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 1시간 동안 환류시키고, 냉각시켜 얼음 및 염산의 혼합물중에 붓는다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에테르로 추출한다. 유기분획을 합하여 물, 포화탄산나트륨, 포화염화나트륨용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매제거 후, 잔사를 분별증류(78℃, 0.8mm)하면 표제화합물이 무색액체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.3(12H, S), 1.7(4H, S), 7.1(2H, m), 7.5(2H, m)
[실시예 3]
5,5,8,8-테트라메틸-2-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌
15ml 의 메틸렌 클로라이드중 3.45g(25.9밀리몰)의 염화 알루미늄의 현탁액을 염빙옥으로 아르곤하에 냉각시키고, 30분간에 걸쳐 적가깔대기에 의해 교반시키면서 4g(21.2밀리몰)의 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌 및 1.9g(24.7밀리몰)의 아세틸클로라이드의 혼합물로 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨후, 얼음으로 중지시킨다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 50ml씩의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기추출물을 합하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조 시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 쿠겔로르법(Kugelrohr method : 90℃, 0.45mm)으로 증류시키면, 표제화합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.33(6H, s), 1.72(4H, s), 2.60(3H, s)m, 7.41(1H, d, JN, 8.9Hz), 7.71(1H, dd, JN 8.8, 2.6Hz), 7.96(1H, d, JN 2.6Hz).
[실시예 4]
5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2나프토산
상기 실시예 3의 3.8g(16.5밀리몰)의 5,5,8,8,-테트라메틸-2-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌, 70ml의 5.25%수성차아염소산 나트륨(49밀리몰), 25ml의 수성 2N수산화나트륨 및 30ml의 디옥산의 혼합물을 60 내지 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 오일상의 유기층을 제거한다. 그후, 수성층을 에테르로 2회 세척한다. 다음에, 수성층을, 용액이 요오드화 칼륨/전분시험에 대하여 음성일때까지 메타아황산 수소나트륨 용액으로 처리한다. 그후, 수성층을 냉각시키고, 황산으로 산성화 시킨다. 생성된 백색침전을 여과시켜 수집하고 물로 세척한다. 이 생성물을 에탄올/물 혼합물로부터 제결정화 시켜 추가 정제하면 표제화합물이 백색결정고체로서 수득된다.
PMR(CDCl)3: W1.31(6H, s), 1.32(6H, s), 1.71(4H, s), 7.40(1H, d, JN, 8.8Hz), 7.85(1H, dd, JN 8.8Hz, 1.8Hz), 8.08(1H, d, JN, 1.8Hz).
[실시예 5]
4-치환된 페놀성 에스테르의 제조
A. 펜타 듀테로 에틸 4-하이드록시 벤조에이트 : 2.6552g(19.2238밀리몰)의 4-하이드록시 벤조산, 1g(19.1864밀리몰)의 헥사듀테로 에탄올, 20ml의 벤젠 및 5방울이 진한 황산의 혼합물을 딘-스파트 트랩(Dean-STark trap)이 장치된 장치상에서 24시간동안 환류가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화염화나트륨용액으로 세척한후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 : 헥산중 15% 에틸아세테이트)로 정제하면, 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : 6.84(2H, d, JN 8.8Hz), 7.95(2H, d, JN 8.8Hz).
동일한 일반적 절차를 사용하고, n-헥실 4-하이드록시 벤조에이트 대신에 n-헥산올을 사용하면, n-헥실 4-하이드록시 벤조에이트가 무색 검정 오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W0.92(3H, m), 1.36(6H, m), 1.78(2H, m), 4.33(2H, q, JN 6.7Hz), 6.97(2H, d, JN 8.8Hz), 7.99(2H, d, JN 8.8Hz).
B. n-테트라데실 4-하이드록시 벤조에이드 : 12ml의 물에 2.76g(20밀리몰)의 4-하이드록시 벤조산 및 800mg(200밀리몰)의 수산화나트륨을 용해시킨 용액에 250mg의 메틸트리카프릴 암모늄 클로라이드 및 4.67g(17밀리몰)의 n-테트라데실 브로마이드를 가한다. 이 혼합물을 4시간동안 환류가열한 후 30ml의 물로 희석시킨다. 이 혼합물을 30ml씩의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 물 및 포화염화나트륨용액으로 세척한다. 용매를 물 진공중에서 제거하고, 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 10%의 에틸아세테이트)시켜 잔사를 정제하면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W0.88(3H, m), 1.26(20H, 넓은 S), 1.42(2H, m), 1.75(2H, m), 4.29(2H, t, JN 6.6Hz), 6.90(2H, d, JN 8.8Hz), 7.96(2H, d, JN 8.8Hz).
C. 3급-부틸 4-하이드록시 벤조에이트 : 50ml의 디옥산중에 용해된 13.8g(0.1몰)의 4-하이드록시 벤조산을 함유하는 고압튜브중에서 -78℃하에 과량의 이소부틸렌 기체를 응축시킨 후, 이 혼합물에서 1ml의 진한 황산을 가한다. 그후 그 튜브를 밀폐시키고 반응혼합물을 실온에서 가온시키고 2시간 동안 교반시키다. 다음에 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 튜브를 열고, 그 내용물을 과량의 포화탄산수소나트륨용액중에 서서히 붓는다. 과량의 이소부틸렌을 질소스트림에 의하여 제고하고, 이 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르용액을 1N 수산화나트륨 용액으로 추출하고 에테르층을 버린다. 수성추출물을 묽은 황산으로 산성화시킨 후 에테르로 추출한다. 에테르추출물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 여과시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 : 헥산중 40% 에틸아세테이트)시켜 정제하면, 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.59(9H, S), 6.90(2H, d, JN 8.5Hz), 7.89(2H, d, JN 8.5Hz), 8.0(1H, 넓은 S).
D. 에틸 4-하이드록시-3-메틸 벤조에이트 : 에틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트(3.85g : 21.5밀리몰)를 뜨거운 35% 황산/물중에 용해시킨 후, 이 혼합물을 5℃이하로 냉각시킨다. 20ml의 물중에 1.91g(2.5밀리몰)의 아질산나트륨을 용해시킨 빙냉용액을 이 혼합물에 서서히 가하여 혼합물의 온도가 5℃를 초과하지 않도록 한다. 이 혼합물을 5℃에서 10분동안 교반시킨 후 1g의 우레아로 처리하고, 10분동안 추가 교반시킨다. 750ml의 물중에 50g(207밀리몰)의 질산 제2구리 3수화물을 용해시킨 용액을 반응혼합물에 가하고, 이어서 2.87g의 산화 제1구리를 가한다. 이 혼합물을 15분동안 추가로 교반시킨 후, 300ml씩의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합한 후, 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 13% 에틸아세테이트 내지 헥산중 20% 에틸아세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 연황색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.39(3H, t, JN 7.1Hz), 2.28(3H, s), 4.37(2H, q, JN 7.1Hz), 6.87(1H, d, JN 8.5Hz), 7.38(1H, s), 7.79(1H, dd, JN 8.5Hz, 2.0Hz), 7.85(1H, d, JN 2.0Hz).
E. 에틸 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤조에이트 : 500mg(3밀리몰)의 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤조산, 20ml의 무수에탄올 및 촉매량의 무수 염화수소의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 그후, 이 혼합물을 과량의 냉수중에 붓고, 생성되는 침전을 여과시킨다. 침전을 물로 세척하여 진공 건조시키면 표제화합물의 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.38(3H, t, JN 7.0Hz), 2.27(6H, s), 4.33(2H, q, JN 7.0Hz), 5.30(1H, 넓은 s), 7.20(2H, s).
F. 4-3급-부틸디메틸 실옥시 메틸페놀 : 1.24g(0.01몰)의 4-하이드록시 메틸페놀, 1.8g(0.012몰)의 3급-부틸 디메틸 실릴 클로라이드, 1.7g(0.025몰)의 이미다졸 및 31ml의 디메틸 포름 아미드의 혼합물을 질소하에 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물중에 붓고 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 물 및 포화염화나트륨용액으로 연속적으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 에테르용액을 진공중에서 농축시키고, 생성된 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 10% 에틸아세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W0.09(6H, s), 0.93(9H, s), 4.66(2H, s), 5.69(H, 넓은 s), 6.74(2H, d, JN 6.9H), 7.16(2H, d, JN 6.9Hz).
G. 4-디메톡시메틸 페놀 : 4.88g(40밀리몰)의 4-하이드록시벤즈알데히드, 6.6g(206밀리몰)의 메탄올, 5.1g(48밀리몰)의 트리메틸 오르토 포르메이트 및 28mg의 P-톨루엔 셀폰산의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 그후 과량의 탄산수소 나트륨을 가하고, 이 혼합물을 60시간 동안 추가 교반시킨다. 그후, 이 혼합물을 여과시키고, 진공중에서 용매를 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 : 헥산중 20% 에틸아세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 점성오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W3.26(6H, s), 5.38(1H, s), 6.82(2H, d, JN 8.5Hz), 7.31(2H, d, JN 8.5Hz), 7.36(1H, 넓은 s).
[실시예 6]
에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트
15ml의 메틸렌 클로라이드 중에 116mg(0.5밀리몰)의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산, 58mg(0.5밀리몰)의 에틸 4-하이드록시 벤조에이트, 117mg(0.56밀리몰)의 1,3-디시이클로헥실 카보너 이미드 및 30mg(0.25밀리몰)의 4-메틸아미노피리딘을 용해시킨 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응혼합물을 여과시키고, 여액을 진공농축시킨다. 생성되는 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카 : 헥산중 5% 에틸에세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 백색 결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.36(6H, s), 1.42(3H, t, JN 7.0Hz), 1.73(4H, s), 4.40(2H, q, JN 7.0Hz), 7.28(2H, d, JN 8.1Hz), 7.45(1H, d, JN 8.8Hz), 7.93(1H, dd, JN 8.8Hz, 1.8Hz), 8.13(2H, d, JN 8.1Hz), 8.14(1H, s).
동일한 일반 절차를 사용하고 에틸 4-하이드록시벤조에이트 대신에 적절한 페놀을 사용하여 다음 화합물을 합성할 수 있다.
A. 벤질 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 : 벤질-4-하이드록시 벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 백색 결정성 고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.35(6H, s), 1.72(4H, s), 5.38(2H, s), 7.24 내지 7.48(8H, m), 7.92(1H, dd, JN 8.8Hz, 1.8Hz), 8.12 내지 8.20(3H, m).
B. 펜타 듀테로에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 : 펜타듀테로 에틸 4-하이드록시 벤조에이트를 사용하면 표제화합물이 무색오일로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.3(6H, s), 1.36(6H, s), 1.73(4H, s), 7.30(2H, d, JN 8.7Hz), 7.46(1H, d, JN 8.3Hz), 7.96(1H, dd, JN 8.3Hz, 1.8Hz), 8.15(2H, d, JN 8.7Hz), 8.18(1H, d, JN 1.8Hz).
C. n-헥실 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 : n-헥실-4-하이드록시 벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 무색오일로서 수득된다. PMR(CDCl3) : W0.92(3H, m), 1.33(6H, s), 1.35(6H, s), 1.42(6H, m), 1.74(4H, s), 1.77(2H, m), 4.34(2H, t, JN 6.7Hz), 7.30(2H, d, JN 8.8Hz), 7.46(1H, d, JN 8.3Hz), 7.95(1H, dd, JN 8.3Hz, 1.9Hz), 8.14(2H, d, JN 8.8Hz), 8.17(1H, d, JN 1.9Hz).
D. n-테트라데실 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 : n-테트라데실 4-하이드록시 벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 무색오일로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W0.83 내지 0.94(3H, m), 1.15 내지 1.50(34H, m), 1.70 내지 1.85(6H, m), 4.34(2H, t, JN 6.7Hz), 7.29(2H, d, JN 8.7Hz), 7.46(1H, d, JN 8.4Hz), 7.95(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.8Hz), 8.14(2H, d, JN 8.7Hz), 8.16(1H, d, JN 1.8Hz).
E. 3급-부틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 : 3급-부틸 4-하이드록시 벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 백색 고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.33(6H, s), 1.35(6H, s), 1.62(9H, s), 1.73(4H, s), 7.25(2H, d, JN 8.7Hz), 7.45(1H, d, JN 8.4Hz), 7.93(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.8Hz).
F. 에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)-3-메틸벤조에이트 : 에틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.36(6H, s), 1.41(3H, t, JN 7.2Hz), 1.74(4H, s), 2.30(3H, s), 4.39(2H, t, JN 7.2Hz), 7.22(1H, d, JN 8.4Hz), 7.47(1H, d, JN 8.3Hz), 7.94 내지 8.04(3H, m), 8.19(1H, d, JN 1.7Hz).
G. 에틸-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)-3,5-디메틸벤조에이트를 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.37(6H, s), 1.44(3H, t, JN 7.0Hz), 1.77(4H, s), 2.27(6H, s), 4.41(2H, q, JN 7.0Hz), 7.50(1H, d, JN 8.4Hz), 7.86(2H, s), 8.03(1H, dd, JN 8.4Hz, 2.0Hz), 8.23(1H, d, JN 2.0Hz).
H. 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤즈아미드 : 4-하이드록시 벤즈아미드를 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.35(6H, s), 1.37(6H, s), 1.76(4H, s), 7.32(2H, d, JN 8.6Hz), 7.48(1H, d, JN 8.4Hz), 7.89 내지 7.98(3H, m), 8.17(1H, d, JN 1.9Hz).
I. 4-메톡시 메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토에이트 : 4-메톡시메틸페닐을 사용하면, 표제화합물이 무색오일로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.36(6H, s), 1.38(6H, s), 1.76(4H, s), 3.44(3H, s), 4.52(2H, s), 7.22(2H, d, JN 8.4Hz), 7.43(2H, d, JN 8.4Hz), 7.48(1H, dd, JN 8.4Hz), 7.97(1H, d, JN 8.4Hz, 1.5Hz), 8.19(1H, d, JN 1.5Hz).
J. 4-3급-부틸디메틸 실옥시 메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토에이트 : 4-3급-부틸디메틸 실옥시 메틸페닐을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W0.14(6H, s), 0.98(9H, s), 1.34(6H, s), 1.37(6H, s), 1.75(4H, s), 4.79(2H, s), 7.18(2H, d, JN 9.0Hz), 7.40(2H, d, JN 9.0Hz), 7.46(1H, d, JN 8.4Hz), 7.88(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.7Hz), 8.18(1H, d, JN 1.7Hz).
K. 4-포르밀페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토 에이트 : 4-하이드록시 벤즈알데히드를 사용하면, 표제화합물이 백색 고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W0.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.34(6H, s), 1.73(4H, s), 7.39(2H, d, JN 9.0Hz), 7.45(1H, d, JN 8.4Hz), 7.92 내지 7.98(3H, m), 8.16(1H, d, JN 1.8Hz), 9.99(1H, s).
L. 4-아세틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토 에이트 : 4-아세틸페놀을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.36(6H, s), 1.38(6H, s), 1.76(4H, s), 2.64(3H, s), 7.34(2H, d, JN 8.4Hz), 7.48(1H, d, JN 8.4Hz), 7.98(1H, dd, JN 8.4Hz, 2.4Hz), 8.07(2H, d, JN 8.4Hz), 8.19(1H, d, JN 2.4Hz).
M. 4-디메톡시메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토 에이트 : 4-디메톡시 메틸페놀을 사용하면, 표제화합물이 무색오일로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.72(4H, s), 3.34(6H, s), 5.44(1H, s), 7.21(2H, d, JN 8.4Hz), 7.44(1H, d, JN 8.4Hz), 7.52(2H, d, JN 8.4Hz), 7.94(1H, d, JN 8.4Hz, 1.8Hz), 8.16(1H, d, JN 1.8Hz).
N. 4-에톡시페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토 에이트 : 4-에톡시페놀을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.42(3H, t, JN 7.0Hz), 1.72(4H, s), 4.04(2H, q, JN 7.0Hz), 6.92(2H, d, JN 9.0Hz), 7.10(2H, d, JN 9.0Hz), 7.43(1H, d, JN 8.3Hz), 7.93(1H, dd, JN 8.3Hz, 1.9Hz), 8.15(1H, d, JN 1.9Hz).
O. 4-벤질옥시페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토 에이트 : 4-벤질옥시페놀을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.72(4H, s), 5.07(2H, s), 7.00(2H, d, JN 9.3Hz), 7.11(2H, d, JN 9.3Hz), 7.31 내지 7.47(6H, m), 7.92(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.9Hz), 8.14(1H, d, JN 1.9Hz).
P. P-톨루일 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-타프토 에이트 : P-크레졸을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.36(6H, s), 1.74(4H, s), 2.39(3H, s), 7.09(2H, d, JN 8.4Hz), 7.23(2H, d, JN 8.4Hz), 7.45(1H, d, JN 8.3Hz), 7.95(1H, dd, JN 8.3Hz, 1.9Hz), 8.17(1H, d, JN 1.9Hz).
Q. 페닐 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토 에이트 : 페놀을 사용하면, 표제화합물이 백색고체로서 합성된다. PMR(CDCl3) : W1.35(6H, s), 1.38(6H, s), 1.76(4H, s), 7.21 내지 7.50(3H, m), 7.41 내지 7.50(3H, m), 7.99(1H, dd, JN 8.5Hz, 1.8Hz), 8.21(1H, d, JN 1.8Hz).
[실시예 7]
4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산
5ml 에틸 아세테이트중 150mg(0.3394밀리몰)의 벤질 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트 및 50mg의 10% 탄소상팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 4시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응혼합물을 여과시키고 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 에테르중에 용해시키고 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 그후, 수성추출물을 빙초산으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 진공농축시킨다. 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다. PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.36(6H, s), 1.76(4H, s), 7.33(2H, d, JN 8.6Hz), 7.46(1H, d, JN 7.8Hz), 7.94(1H, dd, JN 7.8Hz, 1.8Hz), 8.16(1H, d, JN 1.8Hz), 8.21(2H, d, JN 8.6Hz).
[실시예 8]
1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로 나프탈렌
40g(0.4341몰)의 톨루엔 및 25g(0.195몰)의 2,2,5,5-테트라메틸 테트라 하이드로푸란의 냉각(0℃) 혼합물에 26.6g(0.2몰)의 무수 염화 알루미늄을 교반시키면서 수회 분할하여 가한다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 교반시킨 후 2시간 동안 환류가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 및 100ml의 3N 염산의 혼합물중에 부어 반응을 중지시킨다. 유기층을 분리시키고 수성층을 75ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하여 3N염산, 포화 탄산 수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 분별 증류시키면 표제화합물이 무색 오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.30(6H, s), 1.32(6H, s), 1.70(4H, s), 2.33(3H, s), 6.98(1H, d, JN 7Hz), 7.14(1H, s), 7.23(1H, d, JN 7Hz).
[실시예 9]
2-아세틸-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌
40ml의 디클로로에탄중 13.72g(102.9몰)의 염화알루미늄의 현탁액을 아세톤 빙욕중에서 아르곤하에 냉각시키고, 여기에 10ml의 디클로로 에탄중 17.11g(84.56밀리몰)의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌의 용액을 1시간에 걸쳐 교반시키면서 가한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 얼음상에 붓는다. 유기층을 분리시키고 수성층을 75ml씩의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 물, 포화탄산수소나트륨 및 포화염화나트륨 용액으로 수회 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 쿠겔로르 증류(70℃, 0.15mm)시키면, 표제화합물이 저융점의 황색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.30(6H, s), 1.32(6H, s), 1.70(4H, s), 2.51(3H, s), 2.59(3H, s), 7.16(1H, s), 7.69(1H, s).
[실시예 10]
3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토산
8.2g(0.0336몰)의 2-아세틸-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-나프탈렌, 90ml의 1.19M(0.107몰)의 수성 차아염소산 나트륨 및 10ml의 디옥산의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안, 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 70ml의 1.19M(0.0883몰)의 수성 차아염소산 나트륨을 추가로 반응 혼합물에 가하고, 70℃에서 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응혼합물을 냉각시키고, 혼합물이 전분/요오드 화물 종이에 음성이 될 때까지 중아황산 나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 에테르로 세척한 후, 황산으로 산성화 시킨다. 이 혼합물을 에테르로 3회 추출한 후, 에테르 추출물을 합하고, 물 및 포화염화나트륨용액으로 연속적으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그후, 에테르 용액을 농축시키고, 냉각된 에테르로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 무색결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.29(6H, s), 1.30(6H, s), 1.69(4H, s), 2.60(3H, s), 7.17(1H, s), 7.26(1H, s)
[실시예 11]
에틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트20ml의 메틸렌 클로라이드 중 399.2mg(1.6204밀리몰)의 3,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토산, 271.8mg(1.6355밀리몰)의 에틸 4-하이드록시 벤조에이트, 336.6mg(1.6339밀리몰)의 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드 및 44.5mg(0.3624밀리몰)의 4-디메틸 아미노 피리딘의 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과시키고, 잔사를 25ml의 메틸렌클로라이드로 세척한다. 여액을 진공 농축시키고, 생성된 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 10% 에틸아세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.36(6H, s), 1.43(3H, t, JN 7.2Hz), 1.74(4H, s), 2.66(3H, s), 4.42(2H, q, JN 7.2Hz), 7.26(1H, s), 7.31(2H, d, JN 8.7Hz), 8.16(2H, d, JN 8.7Hz), 8.17(1H, s).
동일한 일반절차를 사용하고 벤질 4-하이드록시 벤조에이트를 대신 사용하면, 벤질 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트가 무색오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.35(6H, s), 1.72(4H, s), 2.63(3H, s), 5.39(2H, s), 7.24(1H, s), 7.29(2H, d, JN 8.4Hz), 7.34 내지 7.49(5H, m), 8.14(1H, s), 8.18(2H, d, JN 8.4Hz).
동일한 일반절차를 사용하고, 4-메톡시 메틸페놀을 대신 사용하면, 4-메톡시 메틸페닐-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트가 무색오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.37(6H, s), 1.74(4H, s), 2.66(3H, s), 3.43(3H, s), 4.52(2H, s), 7.21(2H, d, JN 8.3Hz), 8.17(1H, s).
[실시예 12]
4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프토일옥시)벤조산
430mg(0.94밀리몰)의 벤질 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)-벤조에이트, 60mg의 10% 탄소상 팔라듐 및 6ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소대기하에 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응혼합물에 6ml의 에틸아세테이트를 추가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 그후, 반응혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 5ml의 온화한 에틸아세테이트로 세척한다. 그후, 여액을 진공 농축시키고, 생성된는 잔사를 에틸아세테이트 및 헥산의 결정성고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.72(4H, s), 2.62(3H, s), 7.24(1H, s), 7.32(2H, d, JN 8.2Hz), 8.13(1H, s), 8.20(2H, d, JN 8.2Hz).
[실시예 13]
2-메틸-5-페닐-2-펜탄올
8.8g(0.37몰)의 마그네슘 부스러기 및 150ml의 무수에테르의 혼합물을, 질소 유입구, 환류 응축기 및 추가의 깔때기가 장치되어 있고 73.7g(0.37몰)의 1-브로모-3-페닐프로판을 함유하는 3구플라스크중에 주입한다. 소량의 브로모 화합물을 반응혼합물에 가하고, 이 혼합물을 가온시켜 반응을 개시시킨다. 반응 혼합물을 150ml의 무수에테르로 처리한 후, 브로모 화합물을 온화한 환류를 계속할 수 있는 속도로 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 추가로 환류가열한 후 21.5g(0.37몰)의 아세톤으로 서서히 처리한다. 이 혼합물을 30분 동안 추가로 환류가열하고, 냉각시킨 후, 300g의 분쇄시킨 얼음중에 서서히 붓는다. 생성된 백색침전을 20% 황산을 가하여 용해시킨다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에테르로 추출한다. 유기추출물 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, (120℃, 6mm)시키면 표제화합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.18(6H, s), 1.44 내지 1.53(2H, m), 1.62 내지 1.72(2H, m), 2.61(2H, t, JN 7.6Hz), 7.16 내지 7.30(5H, m).
[실시예 14]
1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌
18ml의 빙냉의 진한 황산에 17.8g(0.1몰)의 2-메틸-페닐-2-펜탄올을 10분에 걸쳐 가한다. 그후, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 실온에서 15분간 교반시킨다. 이 혼합물을 50ml의 물로 처리한 후, 에테르로 추출한다. 에테르추출물을 합하고, 물, 포화염화나트륨 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 증류(93℃ : 10mm)시켜 정제하면 표제화합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.19(6H, s), 1.45 내지 1.53(2H, m), 1.62 내지 1.72(2H, m), 2.62(2H, t, JN 6.1Hz), 7.14 내지 7.30(4H, m).
[실시예 15]
2-(1-하이드록시에틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌 및 2-(1-하이드록시에틸)-5,5,-디메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌
5ml의 메틸렌중 4.0g(25밀리몰)의 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로 나프탈렌 및 2.35g(30밀리몰)의 아세틸 클로라이드의 용액을, 15ml의 메틸렌 클로라이드중 4.27g(32밀리몰)의 무수염화 알루미늄의 교반된 현탁액에 0℃에서 서서히 가한다. 약 반의 용액을 가한후, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 첨가완료한다. 그후, 반응혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 70ml의 빙수 혼합물 중에 붓는다. 유기층을 분리시켜, 묽은 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으르 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에 제거한 후, 잔류물을 증류(100℃ : 0.1)시키면, 케톤류인 2-아세틸-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌 및 2-아세틸-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌의 약 2 : 1혼합물이 무색오일로서 수득된다.
상기 제조된 케톤류의 혼합물 4.0g(19.8밀리몰)을 10ml의 무수 에테르 중에 용해시킨 용액을, 30ml의 무수 에테르 중의 250mg(6.7밀리몰)의 리튬알루미늄 하이드라이드의 교반된 혼합물에 서서히 가한다. 반응혼합물을 0.5시간 동안 환류가열한 후, 냉각시키고, 에틸아세테이트를 주의 깊이 가하여 과량의 리튬알루미늄 하이드라이드를 파괴시킨다. 그후, 물을 이 혼합물에 가하고, 이어서 묽은 염산을 충분히 가하여 침전을 용해시킨다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화염화나트륨용액으로 연속하여 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 증류(115℃ : 1mm)시키고, 이어서 고압액체 크로마토그라피(Whatman M20 Partisil column : 헥산중 10% 에틸 아세테이트 : 9.9ml/분)시켜 정제하면 순수한 표제화합물이 무색 점성오일로서 수득된다.
2-(1-하이드록시에틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌에 대한 PMR(CDCl3) : W1.28(3H, s), 1.29(3H, s), 1.477(3H, d, JN 6.6Hz), 1.61 내지 1.70(2H, m), 1.72 내지 1.83(2H, m), 2.75(2H, t, JN 6.3Hz), 4.82(1H, q, JN 6.6Hz), 7.02(1H, d, JN 7.8Hz), 7.08(1H, dd, JN 7.8Hz, 1.8Hz), 7.32(1H, d, JN 1.8Hz).
2-(1-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌에 대한 PMR(CDCl3) : W1.28(6H, s), 1.47(3H, d, JN 6.6Hz), 1.60 내지 1.68(2H, m), 1.72 내지 1.83(2H, m), 2.74(2H, t, JN 6.4Hz), 4.78(1H, q, JN 6.6Hz), 7.03(1H, d, JN 1.8Hz), 7.11(1H, dd, JN 8.1Hz, 1.8Hz), 7.29(1H, d, JN 8.1Hz).
[실시예 16]
2-아세틸-8,8-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌
35ml의 메틸렌 클로라이드중 2.44g(11.96밀리몰)의 2-(1-하이드록시 에틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 교반된 용액에 6.75g(17.9밀리몰)의 피리디늄 디크로메이트 및 330mg(1.68밀리몰)의 피리디늄 트리플루오로 아세테이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 35ml의 저비점의 석유에테르로 희석시킨다. 이 혼합물을 무수황상마그네슘 및 실리카의 짧은 칼럼을 통해 여과시킨 후, 여액을 진공중에서 농축시키면 표제화합물이 무색오일로서 수득된다. 5ml의 메틸렌중 4.0g(25밀리몰)의 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌 및 2.35g(30밀리몰)의 아세틸 클로라이드의 용액을, 15ml의 메틸렌 클로라이드중 4.27g(32밀리몰)의 무수염화 알루미늄의 교반된 현탁액에 0℃에서 서서히 가한다. 약 반의 용액을 가한후, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 첨가완료한다. 그후, 반응혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 70ml의 빙수 혼합물 중에 붓는다. 유기층을 분리시켜, 묽은 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에 제거한 후, 잔류물을 증류(100℃ : 0.1)시키면, 케톤류인 2-아세틸-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌 및 2-아세틸-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌의 약 2 : 1혼합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.30(6H, s), 1.60 내지 1.70(2H, m), 1.72 내지 1.84(2H, m), 2.56(3H, s), 2.78(2H, t, JN 6.1Hz), 7.08(1H, d, JN 7.8Hz), 7.61(1H, dd, JN 7.8Hz, 1.9Hz), 7.93(1H, d, JN 1.9Hz).
동일한 일반 절차를 사용하고 2-(1-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌을 대신 사용하면, 케톤인 2-아세틸-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌이 무색오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.29(6H, s), 1.60 내지 1.70(2H, m), 1.76 내지 1.87(2H, m), 2.55(3H, s), 2.81(2H, t, JN 6.1Hz), 7.40(1H, d, JN 8.4Hz), 7.64(1H, d, JN 1.8Hz), 7.71(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.8Hz).
[실시예 17]
8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산
1.0g(4.95밀리몰)의 2-아세틸-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌, 1.8g의 수산화나트륨, 62ml의 물 및 15ml의 디옥산의 혼합물을, 박층크로마토그라피분석(실리카 : 헥산중 10% 에틸아세테이트)하여 출발물질인 케톤이 사라질 때까지, 65℃에서 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액이 전분-요오드화물 종이에 음성이 될 때까지 메타중아황산 나트륨을 가한다. 그후, 혼합물을 묽은 황산으로 산성화(PH=4)시키고, 생성된 침전을 여과시키고, 물로 세척한 후, 진공하에 건조시키면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.64 내지 1.72(2H, m), 1.78 내지 1.88(2H, m), 2.82(2H, t, JN 6.1Hz), 7.14(1H, d, JN 8.4Hz), 7.80(1H, dd, JN 8.4Hz, 1.8Hz), 8.10(1H, d, JN 1.8Hz).
동일한 일반절차를 사용하고, 2-아세틸-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌을 대신 사용하면 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산이 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.30(6H, s), 1.64 내지 1.71(2H, m), 1.75 내지 1.84(2H, m), 2.81(2H, t, JN 6.1Hz), 7.40(1H, d, JN 8.3Hz), 7.81(1H, d, JN 1.8Hz), 7.85(1H, dd, JN 8.3Hz, 1.8Hz).
[실시예 18]
에틸 4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트
15ml의 메틸렌 클로라이드중에 220.7mg(1.0804밀리몰)의 8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산, 180.6mg(1.0868밀리몰)의 에틸 4-하이드록시 벤조에이트, 227.3mg(1.1035밀리몰)의 1,3-디사이클로 헥실 카보디이미드 및 22.9mg(0.1874밀리몰)의 4-디메틸 아미노 피리딘을 용해시킨 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응 혼합물을 여과시키고, 잔사를 10ml의 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 생성된 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 5% 에틸아세테이트)시켜 정제하면, 표제화합물이 무색오일로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.35(6H, s), 1.42(3H, t, JN 7.2Hz), 1.68 내지 1.76(2H, m), 1.80 내지 1.92(2H, m), 2.85(2H, t, JN 6.1Hz), 4.40(2H, q, JN 7.2Hz), 7.18(1H, d, JN 8.0Hz), 7.31(2H, d, JN 8.7Hz ), 7.89(1H, dd, JN 8.0HZ, 1.6Hz), 8.11-8.22(3H, m).
동일한 일반 절차를 사용하면서, 벤질 4-하이드록시 벤조에이트가 무색오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.36(6H, s), 1.68 내지 1.77(2H, m), 1.80 내지 1.92(2H, m), 2.86(2H, t, JN 6.3Hz), 5.40(2H, s), 7.19(1H, d, JN 8.0Hz), 7.29-7.51(7H, m), 7.90(1H, dd, JN 8.0Hz), 8.15-8.23(3H, m).
동일한 일반절차를 사용하면서, 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산 및 에틸 4 하이드록시 벤조에이트를 대신 사용하면, 에틸 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트가 무색오일로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.33(6H, s), 1.41(3H, t, JN 7.2Hz), 1.68 내지 1.76(2H, m), 1.80 내지 1.90(2H, m), 2.85(2H, t, JN 6.3Hz), 4.39(2H, q, JN 7.2Hz), 7.28(2H, d, JN 8.7Hz), 7.47(1H, d, JN 8.4Hz), 7.90(1H, s), 7.94(1H, d, JN 8.4Hz), 8.13(3H, d, JN 8.7Hz).
동일한 일반절차를 사용하면서 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토산 및 벤질 4-하이드록시 벤조에이트를 대신 사용하면, 벤질 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-타프토일옥시)벤조에이트가 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.37(6H, s), 1.71 내지 1.78(2H, m), 1.82 내지 1.92(2H, m), 2.88(2H, t, JN 6.3Hz), 5.42(2H, s), 7.33(2H, d, JN 8.7Hz), 7.37-7.53(5H, m), 7.95(1H, s), 7.99(1H, d, JN 8.4Hz), 8.20(2H, d, JN 8.7Hz).
[실시예 19]
4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산
120mg(0.29밀리몰)의 벤질 4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 50mg의 10%활성탄산팔라듐 및 3ml의 에틸아세테이트의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 교반시킨다. 그후, 혼합물을 원심분리시켜 상등액을 제거한다. 다음에, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 백색 결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.34(6H, s), 1.67 내지 1.75(2H, m), 1.78 내지 1.90(2H, m), 2.85(2H, t, JN 6.0Hz), 7.18(1H, d, JN 8.1Hz), 7.34(2H, d, JN 8.7Hz), 7.88(1H, dd, JN 8.1Hz, 1.8Hz), 8.16(1H, d, JN 1.8Hz), 8.20(2H, d, JN 8.7Hz).
동일한 일반절차를 사용하면서, 벤질 4(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)-벤조에이트를 대신 사용하면, 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산이 백색결정으로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.33(6H, s), 1.67 내지 1.74(2H, m), 1.78 내지 1.89(2H, m), 2.86(2H, t, JN 6.3Hz), 7.33(2H, d, JN 8.8Hz), 7.47(1H, d, JN 8.7Hz), 7.90(1H, d, JN 1.8Hz), 7.95(1H, d, JN 8.1Hz, JN 1.8Hz), 8.20(2H, d, JN 8.8Hz).
[실시예 20]
5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톨
50ml의 헵탄 중에 13.2g(0.1403몰)의 페놀 및 12.8g(0.0998몰)의 2,2,5,5-테트라메틸 테트라하이드로 푸란을 교반시킨 용액에 13.1g(0.0982몰)의 염화 알루미늄을 소량씩 가한다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 2시간 동안 환류하에 교반시킨 후, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 그후, 반응혼합물을 100ml의 3N 염산으로 처리하고 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 잔사를 물로 세척하고 진공중 건조시키면 조생성물이 수득된다. 유기층을 여액으로부터 분리시키고, 수성층을 75ml씩의 에테르로 3회 추출한다.
유기층들을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 농축 헥산으로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 연갈색 결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.26(6H, s), 1.28(6H, s), 1.67(4H, s), 5.08(1H, 넓은 s), 6.68(1H, dd, JN 8.7Hz, 2.7Hz), 6.82(1H, d, JN 2.7Hz), 7.16(1H, d, JN 8.7Hz).
[실시예 21]
디에틸 테레프탈레이트
염산기체를, 에탄올의 중량 증가가 약 5g이 될 때까지, 100ml의 무수 에탄올 중에 통과시키면, 이때 거품이 발생한다. 그후 산성화 된 에탄올에 16.6g(0.1몰)의 테레프탈산을 가하고, 혼합물을 31시간 동안 환류가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 잔사를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공 농축시킨 후, 물 및 100ml의 에테르의 혼합물중에 붓는다. 추출후, 에테르 층을 분리시키고, 물 및 포화 탄산수소나트륨용액으로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르 용액을 여과시키고 용매를 진공중에서 제거하면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.42(6H, t, JN 7.0Hz), 4.40(4H, q, JN 7.0Hz), 8.10(4H, s).
[실시예 22]
에틸 하이드로겐 테레프탈레이트
무수 수산화바륨(3.83g, 0.022몰)을 속실레(Soxhlet)추출장치중에 주입하고, 고온의 에탄올로 10시간 동안 연속 추출한 후, 100ml의 무수에탄올중 10g(0.045몰)의 디에틸 테레프탈레이트의 환류혼합물중에 주입한다. 생성된 백색 침전을 여과시킨후 에탄올로 세척한다. 침전을 100ml의 에테르 중에 현탁시키고 과량의 묽은 염산으로 처리한다. 추출후, 에테르층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.40(3H, t, JN 7.0Hz), 4.40(2H, q, JN 7.0Hz), 8.10(4H, s), 9.1(1, 넓은 s).
[실시예 23]
디벤질 테레프탈레이트
48.5g(0.25몰)의 디메틸 테레프탈레이트, 108g(1.0몰)의 벤질알코올 및 0.5g의 칼륨 3급-부톡사이드의 혼합물을, 자기교반바, 온도계, 질소유입구 및 공기 응축기가 장치된 500ml의 3구 둥근바닥 플라스크중에서 준비한다. 교반된 혼합물을, 그 혼합물의 표면에 질소의 스트림을 빨리 통과시키면서, 140℃에서 15시간 동안 가열한다. 다음에 대부분의 과량의 벤질 알코올을 분별증류시켜 혼합물로부터 제거한다. 잔사를 에테르 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물 중에 용해시킨후, 실리카를 이 용액에 가한다. 다음에, 이 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류 조생성물을 헥산 및 3급-부틸 메틸에테르의 혼합물로부터 재결정화 시키면 표제화합물이 무색 결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W5.38(4H, s), 7.35 내지 7.50(10H, m), 8.13(4H, s).
[실시예 24]
벤질 하이드로겐 테레프탈레이트
90ml의 아세톤 및 30ml의 물중 9.1g(26밀리몰)의 디벤질 테레프탈레이트의 가열된 혼합물에, 10ml의 물 및 10ml의 아세톤 중에 1.05g(25밀리몰)의 수산화리튬일수화물을 용해시킨 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 격렬히 교반시키면서 30분간 추가로 환류 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 수용액을 10ml씩의 에테르로 2회 추출한다. 다음에 수성층을 빙초산으로 산성화시키고, 생성된 백색 침전을 25ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합하여, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그후, 에테르 용액을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 잔사를 아세톤 및 물의 혼합물로부터 재결정화 시키면, 표제화합물이 무색결정으로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W5.40(2H, s), 7.36 내지 7.49(5H, m), 8.18(4H, s).
[실시예 25]
에틸(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)테레프탈레이트30ml의 메틸렌 클로라이드중 598.8mg(2.9308밀리몰)의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톨, 542mg(2.7912밀리몰)의 에틸 하이드로겐 테레프탈 레이트, 608mg(2.9515밀리몰)의 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드 및 128mg(1.0395밀리몰)의 4-디메틸 아미노 피리딘의 용액을 실온에서 22시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과시키고, 잔사를 10ml의 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 진공중에서 농축시키고 생성되는 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카 : 헥산중 6% 에틸아세테이트)시켜 정제하면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.33(6H, s), 1.46(3H, t, JN 7.2Hz), 1.73(4H, s), 4.46(2H, q, JN 7.2Hz), 7.02(1H, dd, JN 8.5Hz, 2.5Hz), 7.14(1H, d, JN 2.5Hz), 7.38(1H, d, JN 8.5Hz), 8.19(2H, d, JN 8.1Hz), 8.29(2H, d, JN 8.1Hz).
동일한 일반절차를 사용하면서, 벤질 하이로겐테레프탈레이트를 대신 사용하면, 벤질-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)테레프탈레이트가 백색고체로서 합성된다.
PMR(CDCl3) : W1.32(6H, s), 1.33(6H, s), 1.74(4H, s), 5.44(2H, s), 7.03(1H, dd, JN 8.7Hz, 2.4Hz), 7.16(1H, d, JN 2.4Hz), 7.37 내지 7.54(6H, m), 8.23(2H, d, JN 8.7Hz), 8.30(2H, d, JN 8.7Hz).
[실시예 26]
(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)하이드로겐 테레프탈레이트400mg(0.9밀리몰)의 벤질(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)테레프탈레이트, 60mg의 10% 탄소상 팔라듐 및 5ml의 에틸아세테이트의 혼합물을 실온에서 수소대기하에 3시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발건고시키면 표제화합물이 백색고체로서 수득된다.
PMR(CDCl3) : W1.30(12H, s), 1.71(4H, s), 7.05(1H, dd, JN 9.0Hz, 2.7Hz), 7.12(1H, d, JN 2.7Hz), 7.36(1H, d, JN 9.0Hz), 8.25(2H, d, JN 8.4Hz), 8.31(2H, d, JN 8.4Hz)
[실시예 27]
이들 화합물은 여러 가지 제제를 사용하여 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 것이다. 다음 2가지의 제제를 본 명세서에 예로서 제시한다.
Figure kpo00008

Claims (15)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)의 화합물 :
    Figure kpo00009
    상기식에서, R그룹은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,. A는 -C(0)O-, -OC(0)-, C(0)S- 또는 -SC(0)-이며 : n은 0 내지 5이고, Z는 수소, -COB〔여기에서, B는 -OH 또는 약제학적으로 허용되는 염이거나, -OR1(여기에서, R1은 에스테르-형성 그룹이다)이거나, -N(R)2(여기에서, R은 수소 또는 저급알킬이다)이다〕, -OE(여기에서, E는 수도 또는 에테르-형성 그룹이다) 또는 -COR2(여기에서, E는 수소 또는 에테르-형성 그룹이다) 또는 -COR2(여기에서, R2는 수소, 저급알킬, 페닐 또는 저급알킬페닐이다)이거나, -CHO 또는 아세탈 유도체이거나, -COR3(여기에서, R3는 -(CH2)mCH3이며, m은 0 내지 4이다)이며, n 및 m의 합은 4이하이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -C(0)O-이고, n이 0 내지 1이며, Z가 -COOH 또는 이의 저급알킬에스테르 또는 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 -OH 또는 이의 에스테르 또는 에테르, 또는 -CHO 또는 이의 아세탈인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 4-메톡시메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트 또는 4-디메톡시메틸페닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤즈아미드인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에틸 4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 또는 벤질 4-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에틸 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트, 또는 벤질 4-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 -C(0)O-이고, n이 0 내지 1이며, 위치 3의 R그룹이 저급알킬이고, Z가 -COOH 또는 이의 저급아킬에스테르 또는 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 -OH 또는 이의 에스테르 또는 에테르 유도체 또는 -CHO 또는 이의 아세탈유도체인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 에틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 벤질 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토일옥시)벤조에이트인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 4-메톡시메틸페닐 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트 또는 4-포르밀페닐 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토에이트인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 에틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸) 테레프탈레이트인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸) 하이드로겐테레프탈레이트인 화합물.
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