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DE3736207A1 - Neue bicyclische aromatische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kosmetika und in der human- und tiermedizin - Google Patents

Neue bicyclische aromatische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kosmetika und in der human- und tiermedizin

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DE3736207A1
DE3736207A1 DE19873736207 DE3736207A DE3736207A1 DE 3736207 A1 DE3736207 A1 DE 3736207A1 DE 19873736207 DE19873736207 DE 19873736207 DE 3736207 A DE3736207 A DE 3736207A DE 3736207 A1 DE3736207 A1 DE 3736207A1
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DE
Germany
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carbonyl
naphthyl
tetrahydro
tetramethyl
radical
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Gerard Lang
Gerard Malle
Philippe Vingler
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Original Assignee
LOreal SA
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Description

Die Erfindung betrifft neue bicyclische aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Kosmetika und in der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer hemmenden Wirkung bei der Synthese von Lipiden für Kosmetika zur Behandlung von fettiger Kopfhaut und fettiger Haut von besonderem Interesse.
Überdies sind die Verbindungen bei der topischen und systemischen Behandlung von Hautentzündungen wirksam.
Die erfindungsgemäßen bicyclischen aromatischen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I):
worin:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest bedeuten, wobei wenigstens zwei der Reste R₁ bis R₄ von einem Wasserstoffatom verschieden sind;
A einen Methylen- oder Dimethylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen niedrig-Alkylrest substituiert ist, wobei R₁ und R₃ zusammen einen Methylen- oder Dimethylenrest bilden können, wenn A einen Dimethylenrest bedeutet;
R₅ und R₆ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niedrig-Alkylrest, niedrig-Alkoxyrest oder Hydroxyrest bedeuten;
R′ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, niedrig- Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy- oder Aminorest bedeutet;
R′′ ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkoxyrest bedeutet, oder
R′ und R′′ zusammen einen Oxorest (=O), Methanorest (=CH₂) oder Hydroxyiminorest (=N-OH) bilden;
B einen gegebenenfalls substituierten Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylrest bedeutet;
R für -CH₂OH oder -COR₇ steht, wobei R₇ ein Wasserstoffatom, den Rest -OR₈ oder
bedeutet,
worin R₈ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Monohydroxyalkyl-, Polyhydroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder einen Zuckerrest bedeutet,
r′ und r′′ ein Wasserstoffatom, einen niedrig-Alkylrest, Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Benzylrest, einen Rest einer Aminosäure oder eines aminierten Zuckers bedeuten oder zusammen einen Heterocyclus bilden,
und die Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie die optischen Isomere und die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I),
ausgenommen 2-[(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure.
Erfindungsgemäß weist ein niedrig-Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf.
Die niedrig-Alkylreste und diejenigen Reste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen sind insbesondere ausgewählt unter einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- oder Octadecylrest.
Der Monohydroxyalkylrest besitzt 2 bis 6 Kohlenstoffatome und ist insbesondere ausgewählt unter dem 2- Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2-Hydroxyethoxyethylrest.
Der Polyhydroxyalkylrest enthält 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxylgruppen und ist beispielsweise ausgewählt unter dem 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3- Dihydroxy-2-propyl- oder dem Pentaerythritrest.
Zu den niedrig-Alkoxyresten zählen insbesondere die Methoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.-Butoxyreste.
Der Zuckerrest ist ein beispielsweise von Glucose, Mannose, Erythrose oder Galactose abgeleiteter Rest.
Die aminierten Zuckerreste sind von Glucosamin, Galactosamin, Mannosamin oder Meglumin abgeleitet.
Wenn der Rest B ein substituierter Phenylkern ist, können die Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung einen niedrig-Alkylrest, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeuten.
Bilden die Reste r′ und r′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, ist dieser vorzugsweise ausgewählt unter einem Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinorest.
Liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salze vor, können dies Zink-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder Salze eines organischen Amins sein, wenn die Verbindungen wenigstens eine freie Säurefunktion aufweisen, oder Salze einer Mineralsäure oder organischen Säure und insbesondere von Hydrochloriden, Hydrobromiden oder Citraten, wenn die Verbindungen wenigstens eine Aminfunktion besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als tautomere Formen vorliegen, wenn R′ und R′′ zusammengenommen einen Oxorest bilden und R eine Carbonsäure oder ein Amin bedeutet.
Die Verbindungen der im folgenden gezeigten Formel (II) können auch als Cyclolacton (III) vorliegen.
Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in der tautomeren Lactamform gemäß Formel (V) vorliegen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
worin:
R′ und R′′ zusammen einen Oxorest (=O) bilden oder R′ einen Hydroxylrest und R′′ ein Wasserstoffatom bedeuten;
A für den Rest
steht;
B ein Phenyl- oder Cyclohexylkern ist;
R₇ für den Rest OR₈ oder
steht, wobei R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
r′ ein Wasserstoffatom oder einen Monohydroxyalkylrest bedeutet, und
r′′ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, oder einen Polyhydroxyalkylrest bedeutet, oder
r′ und r′′ zusammen mit dem Stickstoffatom den 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinylrest bilden,
und die Salze der Verbindungen der Formel (VI).
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere:
 1) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoesäure;
 2) N-Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
 3) Methyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoat;
 4) 2′-Etylhexyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat;
 5) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]natri-umbenzoat;
 6) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]zinkb-enzoat;
 7) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-benzaldehyd;
 8) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-phenylcarbinol;
 9) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-benzoesäure;
10) N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
11) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethoxymethyl]b-enzoesäure;
12) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
13) 2-[2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)-2-ethenyl]benzoesäure;
14) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure;
15) N-Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzamid;
16) Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoat;
17) 2′-Ethylhexyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoat;
18) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]natriumbenzoat;
19) N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzamid;
20) 2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
21) 2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure;
22) N-Ethyl-2-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzamid;
23) N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(1,1,3,3-tetramethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzamid;
24) 2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]zinkbenzoat;
25) Ethyl-2-[(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat-;
26) N-Ethyl-2-[(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benza-mid;
27) 2-[(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]benzoesä-ure;
28) 2-[(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
29) 2-[(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoesäure;
30) N-Ethyl-2-[(1,4-dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
31) N,N-di-n-Butyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
32) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexancarbonsäure;
33) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]-1-cyclohexen- 1-carbonsäure;
34) N,N-di-(2-Hydroxyethyl)-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
35) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexannatriumcarboxylat;
36) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure;
37) Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]cyclohexancarboxylat;
38) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexancarbonsäure;
39) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexannatriumcarboxylat;
40) Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoat;
41) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]benzoes-äure;
42) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]zinkb-enzoat;
43) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexanzinkcarboxylat.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
In einer ersten Stufe unter den Bedingungen der Friedel- Crafts-Reaktion kondensiert man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (1) oder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (2) mit einer bicyclischen aromatischen Verbindung der Formel (3).
Vorzugsweise führt man die Kondensationsreaktion mit Hilfe eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (2) in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid, in einem chlorierten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, durch.
Zu den bicyclischen aromatischen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (3) zählen beispielsweise 1,1,4,4- Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin [beschrieben in J.A.C.S., 62, 36-44 (1940)], 1,4-Methano-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin oder -benzonorbornen [beschrieben in J.O.C., 32, 893-901 (1967)], 5,8-Dihydroxy-1,4- methano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Handelsprodukt), 1,1,3,3-Tetramethylindan und 1,1,2,3,3-Pentamethylindan (beschrieben in der FS-PS 13 92 804).
Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (4) und (5) und insbesondere ausgehend von den Ketosäuren von Formel (5) kann man gemäß dem folgenden Reaktionsschema weitere erfindungsgemäße Verbindungen herstellen.
Durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder mit Zink in alkalischem Milieu kann man die sekundären Alkohole der Formel (6) herstellen.
Durch die Clemmensen-Reduktion mit Zinkamalgam in Gegenwart von Salzsäure erhält man die Verbindungen der Formel (7).
Die Diole der Formel (8) erhält man durch Reduktion von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran.
Ausgehend von den Diolen kann man durch Oxydation mit Pyridiniumchlorchromat (P.C.C.) die Ketoaldehyde der Formel (9) gewinnen.
Die Acyloxyderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (wobei R′ Acyloxy und R′′ Wasserstoff bedeuten) erhält man, indem man eine aktivierte Säureform, wie ein Anhydrid oder Säurechlorid, mit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Reaktion bringt, worin R′ die Gruppe OH und R′′ Wasserstoff bedeuten.
Die Alkoxyderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (wobei R′ Alkoxy und R′′ Wasserstoff bedeuten) stellt man ebenfalls ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R′ die Gruppe OH und R′′ Wasserstoff bedeuten, gemäß bekannter Verfahren her.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R′ und R′′ gemeinsam einen Methanorest (CH₂=) bilden, erhält man, indem man Methyltriphenylphosphoniumbromid in basischem Milieu mit den carbonylierten Verbindungen der Formel (I), worin R′ und R′′ gemeinsam einen Oxorest bilden, in Kontakt bringt.
Verbindungen der Formel (I), worin R′ und R′′ gemeinsam einen Hydroxyiminorest bilden, gewinnt man, indem man Hydroxylaminhydrochlorid mit den entsprechenden carbonylierten Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, in Gegenwart einer mineralischen Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, oder einer organischen Base, wie Triethylamin, zur Reaktion bringt.
Durch Reduktion mit Zink in einem sauren Milieu gewinnt man aus den Hydroxyiminoderivaten die entsprechenden Amine (R′=NH₂ und R′′=H).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen bei dem von J. Girard und A. Barbier [Int. Journal of Cosmetic Science, 2, 315-329 (1980)] und von M. Gauci und J. Oustrin [Int. Journal of Cosmetic Science, 3, 227-232 (1982)] beschriebenen Test eine ausgezeichnete Wirkung. Die obengenannten Verfasser zeigten, daß der "In-Vitro"-Test über die Inkorporation von markierter Glucose als Orientierungstest für nicht-hormonelle Antiseborrhoika geeignet ist, da er die hemmende Wirkung bezüglich der Synthese von Lipiden aufzeigt.
Überdies ist bekannt, daß eine Zunahme der Talgsekretion verschiedene Hauterscheinungen hervorruft, wie beispielsweise Seborrhöe, Schuppen, fettige Haut, fettige Haare, weiße und schwarze Punkte. Diese chronischen Phenomene der Talgdrüsen treten vor allem in Gesicht, Brust- und Rückenbereich auf.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel (I), worin R die Gruppe -CO₂H bedeutet, eine baktericide Wirkung bei Aknekeimen.
Diese Verbindungen eignen sich besonders für die Behandlung von Hauterkrankungen, die durch Störungen der Talgproduktion oder übermäßige Talgsekretion verursacht werden, sowie auch von dermatologischen Affektionen oder anderen entzündlichen Erkrankungen und insbesondere Akne vulgaris, Akne Comedonica, Akne polymorphis, Akne solaris, Akne medicamentosa oder Akne professionalis.
So betrifft die Erfindung weiterhin ein neues pharmazeutisches Mittel, das insbesondere für die Behandlung der obengenannten Hauterkrankungen geeignet ist und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eines Isomers davon und/oder eine der tautomeren Formen davon und/oder eines der Salze davon enthält.
Als Träger für die Mittel kann man jeden herkömmlichen Träger verwenden, wobei die aktive Verbindung entweder in gelöster oder dispergierter Form im Träger vorliegt.
Die Mittel können enteral, parenteral, topisch oder okulär verabreicht werden. Werden sie enteral verabreicht, können sie als Pastillen, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulate oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung liegen sie als Lösungen oder Suspensionen für Perfusionen oder Injektionen vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosierung von ungefähr 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewichts täglich verabreicht.
Werden die pharmazeutischen Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verabreicht, liegen sie als Salben, Färbungen, Cremes, Pomaden, Puder, Pflaster, getränkte Tupfer, Lösungen, Emulsionen, Lotionen Gels, Sprays oder auch als Suspensionen vor.
Diese topisch zu verabreichenden Mittel können entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form entsprechend der klinischen Indikation vorliegen.
Bei der topischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deren gute Wirkung innerhalb eines großen Verdünnungsbereiches festzustellen. Das aktive Produkt kann insbesondere in Konzentrationen von 0,01 bis 10 Gew.-% eingesetzt werden. Es können jedoch auch höhere Konzentrationen verwendet werden, falls dies bei einer besonderen therapeutischen Behandlung notwendig werden sollte. Vorzugsweise liegt die Konzentration des aktiven Produkts aber zwischen 0,1 bis 5 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch auch im kosmetischen Bereich verwendet werden, insbesondere für die Haar- und Körperpflege und vor allem für die Behandlung von zu Akne neigender Haut, für die Förderung des Haarwachstums, für die Bekämpfung von Haarausfall, fettiger Haut und fettigem Haar sowie zum Schutz vor Sonne und zur Behandlung von durch Sonne hervorgerufenen Schäden.
Weiterhin betrifft die Erfindung also auch ein kosmetisches Mittel, das in einem kosmetisch annehmbaren Träger wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon enthält und als Lotion, Gel, Seife oder Shampoo vorliegt.
Diese kosmetischen Mittel enthalten eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von 0,005 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Mittel können inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive enthalten, und insbesondere: Hydratisierungsmittel, beispielsweise Thiamorpholinon und Derivate davon oder Harnstoff; antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und Derivate davon, oder Tioxolon; Anti-Akne-Mittel, beispielsweise Benzoylperoxyd; Antibiotika, wie Erythromycin und Ester davon, Neomycin, Tetracyline oder 4,5- Polymethylen-3-isothiazolinone; Mittel zur Förderung des Haarwachstums, beispielsweise "Minoxidil" (2,4- Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd) und Derivate davon, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-Benzothiadiazin- 1,1-dioxyd), (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion)phenytoin oder Oxypropaniumiodid; steroide oder nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, carotinhaltige Mittel und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, beispielsweise Anthralin, Derivate davon, 5,8,11,14-Eicosatetrainsäuren und 5,8,11-Triinsäuren sowie Ester und Amide davon.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Mittel auch Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, feuchtigkeitsregulierende Mittel, pH-regulierende Stoffe, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, und Antioxydationsstoffe, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol.
Die folgenden Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Beispiele zu diese enthaltenden Mitteln dienen der Erläuterung der Erfindung. Sie haben keinen beschränkenden Charakter.
Beispiel I Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure
(Formel (I) worin A=
und R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃;
R₅=R₆=H; R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=CO₂H)
Zu einer Suspension von 9,41 g (0,05 Mol) der Verbindung 1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 7,46 g (0,05 Mol) Phthalsäureanhydrid in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 13,3 g (0,1 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmilieu in 100 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Man extrahiert die wässerige Phase weitere 2mal mit 150 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Der erhaltene rohe Feststoff wird in 250 ml siedendem Hexan aufgenommen, nach dem Abkühlen auf +5°C abgesaugt und aus 200 cm³ Toluol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 13,5 g weiße Kristalle der 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure, deren Schmelzpunkt bei 187°C liegt. Das NMR-Spektrum ¹H 250 MHz und das I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄O₃
Berechnet:C 78,54  H 7,19  O 14,27 Gefunden:C 78,82  H 6,93  O 14,25
Beispiel II Herstellung von 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=CO₂H)
Zu einer Suspension von 13,2 g (0,07 Mol) der Verbindung 1,1,2,3,3-Pentamethylindan und 10,37 g (0,07 Mol) Phthalsäureanhydrid in 150 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 16 g (0,12 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmilieu in 100 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wässerige Phase extrahiert man weitere 2mal mit 100 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Der erhaltene rohe Feststoff wird in Hexan aufgenommen, abgesaugt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 15,5 g weiße Kristalle der 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure, deren Schmelzpunkt bei 205°C liegt.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄O₃
Berechnet:C 78,54  H 7,19  O 14,27 Gefunden:C 78,50  H 7,20  O 14,15
Beispiel III Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃;
R₅=R₆=H; R′, R′′=oxo; B=Cyclohexyl; R=CO₂H)
Zu einer Suspension von 16,95 g (0,09 Mol) der Verbindung 1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 13,9 g (0,09 Mol) cis-Hexahydrophthalsäureanhydrid in 150 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 20 g (0,15 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 100 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wässerige Phase extrahiert man erneut mit 150 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Der erhaltene rohe Feststoff wird in lauwarmem Hexan aufgenommen, abgesaugt und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 20,7 g weiße Kristalle der 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure, deren Schmelzpunkt bei 173°C liegt.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₃₀O₃
Berechnet:C 77,15  H 8,83  O 14,02 Gefunden:C 76,93  H 8,89  O 13,97
Beispiel IV Herstellung von 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]- 1-cyclohexen-1-carbonsäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Cyclohexenyl; R=CO₂H)
Zu einer Suspension von 5,88 g (0,031 Mol) der Verbindung 1,1,2,3,3-Pentamethylindan und 5 g (0,031 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid in 60 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 8,3 g (0,06 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 2stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in 40 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wässerige Phase extrahiert man zwei weitere mal mit 150 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend unter reduziertem Druck. Man reinigt den erhaltenen rohen Feststoff mittels Chromatographie mit Silicagel 60 (eluiert mit Dichlormethan) und kristallisiert anschließend aus Hexan um. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 4,8 g weiße Kristalle der 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]- 1-cyclohexen-1-carbonsäure, deren Schmelzpunkt bei 153°C liegt.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz und ¹³C-Spektrum in Deuterochloroform sowie die I.R.-Spektren (KBr und Dichlormethan) entsprechen der cyclischen Lactolform.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₈O₃
Berechnet:C 77,61  H 8,29  O 14,10 Gefunden:C 77,94  H 8,47  O 13,53
Beispiel V Herstellung von 2-[(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure
(Formel (I), worin A=
R₁ und R₃=-CH₂-; R₂=R₄=H;
R₅=R₆=-OCH₃; R′, R′′=Oxo; B=Phenyl; R=-CO₂H)
Zu einer Suspension von 2,25 g (11 mMol) von 5,8-Dimethoxy- 1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,63 g (11 mMol) Phthalsäureanhydrid in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise in etwa 30 Min. 2,93 g (22 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 40 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man weitere zweimal mit 100 cm³ Dichlormethan. Die vereinigten Dichlorethan- und Dichlormethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Den erhaltenen Feststoff reinigt man zweimal mittels Silicagelchromatographie (60) mit einer Elutionsmischung von Dichlormethan und Tetrahydrofuran von 50 : 50. Nach Verdampfen zur Trockene wird der isolierte Feststoff in Isopropylether aufgenommen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 0,4 g der 2- [(1,4-Dimethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]be-nzoesäure als weißes Pulver, deren Schmelzpunkt bei 213°C liegt.
Das NMR ¹H 80 MHz entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₁H₂₀O₅
Berechnet:C 71,38  H 5,72  O 22,70 Gefunden:C 71,18  H 5,76  O 22,67
Beispiel VI Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)hydroxymethyl]phenylcarbinol
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′=OH, R′′=H; B=Phenyl; R=CH₂OH)
Zu einer Suspension von 350 mg (9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf 0°C gekühlt ist, tropft man eine Lösung von 1 g (3 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure in 20 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 1stündigem Rühren, wobei die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreicht, kühlt man sie auf 0°C, säuert durch langsames Zugeben auf 0,1 N Salzsäure an und extrahiert mit Ethylether. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Das erhaltene rohe Diol reinigt man mittels Chromatographie mit Silicagel 60, eluiert mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung von 97 : 3. Nach Verdampfen erhält man ein farbloses Öl, das aus Hexan umkristallisiert wird. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 0,8 g weiße Kristalle von 2- [5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]phe-nylcarbinol mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 98°C.
Das NMR-¹H-80-MHz-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₈O₂
Berechnet:C 81,44  H 8,70  O 9,86 Gefunden:C 81,48  H 8,46  O 9,82
Beispiel VII Herstellung von 2′-Ethylhexyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=-CO₂C₈H₁₇)
Eine Lösung von 4,2 g (0,0125 Mol) der in Beispiel I beschriebenen 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure und 3,26 g (0,025 Mol) 2-Ethyl-1-hexanol in 100 cm³ Toluol mit 0,1 cm³ 98%iger Schwefelsäure erhitzt man 8 h unter Rückfluß unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht gut mit Wasser und konzentriert unter reduziertem Druck. Das erhaltene rohe Öl reinigt man rasch mittels Chromatographie auf Silicagel 60 und eluiert mit einer 50 : 50-Mischung von Toluol und Dichlormethan. Nach Verdampfen und Trocknen erhält man 4,1 g des 1′-Ethylhexyl- 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoats als farblose Flüssigkeit. NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₃₀H₄₀O₃
Berechnet:C 80,31  H 8,99  O 10,70 Gefunden:C 80,46  H 8,91  O 10,75
Beispiel VIII Herstellung von Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃;
R₅=R₆=H; R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=CO₂C₂H₅)
Eine Lösung von 2,4 g (7,1 mMol) 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzoesäure, wie in Beispiel 2 beschrieben, in 80 cm³ Ethylalkohol mit 0,1 cm³ 98%iger Schwefelsäure erhitzt man 12 h unter Rückfluß. Dann konzentriert man die Lösung unter reduziertem Druck. Den rohen Ester löst man in 100 cm³ Ethylether. Die etherische Lösung wäscht man mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Nach dem Trocknen erhält man 2,5 g des Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzoats als farbloses Öl, das langsam bei Raumtemperatur zu einem weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 57-57°C umkristallisiert.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Beispiel IX Herstellung von Methyl-2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=-CO₂CH₃)
Eine Lösung von 3,36 g (0,01 Mol) der in Beispiel I beschriebenen 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure in 125 cm³ Methylalkohol mit 0,1 cm³ 98%iger Schwefelsäure erhitzt man 24 h unter Rückfluß. Die Lösung konzentriert man unter reduziertem Druck. Den rohen Ester löst man in 150 cm³ Ethylester und wäscht mit Natriumbicarbonat und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft man die Etherphase zur Trockene. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man in einem Minimum Hexan um. Nach dem Trocknen erhält man 2,2 g weiße Kristalle des Methyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoats mit einem Schmelzpunkt von 77-78°C.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₆O₃
Berechnet:C 78,82  H 7,48  O 13,70 Gefunden:C 78,93  H 7,50  O 13,79
Beispiel X Herstellung von N-Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=CONHC₂H₅)
Zu einer Lösung von 3,36 g (0,01 Mol) 2-[(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure in 30 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,55 cm³ (6 mMol) Phosphortrichlorid und erhitzt 3 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung läßt man auf +5°C abkühlen und gibt 2 cm³ (0,03 Mol) wasserfreies Ethylamin zu. Man rührt weitere 30 Minuten bei +5°C und anschließend 1 h, wobei man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung bis 100 cm³ durch Zugeben von Dichlormethan und wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser. Die Dichlormethanphase trocknet man über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Das erhaltene rohe Produkt reinigt man durch Chromatographie an Silicagel 60 in einer Elutionsmischung von Toluol, Dichlormethan und Ethylacetat von 5 : 3 : 2 und kristallisiert aus Isoproplyether um. Nach dem Trocknen erhält man 1,75 g weiße Kristalle des N-Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamids mit einem Schmelzpunkt von 201°C.
NMT-Spektren ¹H 250 MHz und ¹³C in Deuterochloroform und I.R.-Spektren (KBr und Dichlormethan) entsprechen der cyclisierten Lactamform.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₉NO₂
Berechnet:  C 79,30  H 8,04  N 3,85  O 8,80 Gefunden:  C 79,32  H 8,01  N 3,80  O 8,69
Beispiel XI Herstellung von N,N-Di-n-Butyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=Oxo; B=Phenyl; R=-CON(C₄H₉)₂)
Zu einer Lösung von 1,68 g (5 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure in 20 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,22 cm³ (2,5 mMol) Phosphortrichlorid und erhitzt 3 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf +5°C gibt man 2,6 cm³ (15 mMol) Dibutylamin zu. Man rührt weitere 30 Minuten bei +5°C und dann eine weitere Stunde, wobei die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung auf etwa 80 cm³ durch Zugeben von Dichlormethan, überführt sie in einen Scheidetrichter und wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser. Die Dichlormethanphase trocknet man über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Das erhaltene rohe Produkt reinigt man mittels Chromatographie an Silicagel 60 mit einer Elutionsmischung von Toluol, Dichlormethan und Ethylacetat von 5 : 3 : 2. Nach Verdampfen und Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 0,6 g N,N-Di-Butyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid als farbloses dickflüssiges Öl.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₃₀H₄₁NO₂; 0,25 H₂O
Berechnet:  C 79,69  H 9,25  N 3,10  O 7,96 Gefunden:  C 79,48  H 9,37  N 3,16  O 7,97
Beispiel XII Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzaldehyd
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=Oxo; B=Phenyl; R=-CHO)
Zu einer Lösung von 1 g (3 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]phenylcarbinol, wie in Beispiel VI angegeben, in 20 cm³ trockenem Dichlormethan, die bei Raumtemperatur gerührt wird, gibt man 2,3 g (10,6 mMol) Pyridiniumchlorchromat und rührt 1 h bei einer Temperatur von bis zu 28°C. Nach Verdünnen mit etwa 200 cm³ Dichlormethan gibt man 50 g Silicagel 60 zu und filtriert über Celit. Das Filtrat konzentriert man unter reduziertem Druck. Man reinigt den erhaltenen rohen Feststoff mittels Chromatographie über Silicagel 60, eluiert mit Dichlormethan. Nach Verdampfen und Trocknen im Vakuum bei 70°C erhält man 0,3 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzaldehyd als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 145°C.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄NO₂
Berechnet:  C 82,46  H 7,55  O 9,99 Gefunden:  C 82,88  H 7,37  O 9,82
Beispiel XIII Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)hydroxymethyl]benzoesäure und deren Lacton
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′=OH, R′′=H; B=Phenyl; R=-CO₂H)
Zu einer Lösung von 2 g (8,12 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 1,82 cm³ (0,048 mMol) Natriumborhydrid und rührt 20 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung läßt man auf 0° bis 5°C abkühlen, säuert durch langsames Zugeben von 0,1 N Salzsäure an und extrahiert mit Ethylether. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene.
Das erhaltene rohe Produkt reinigt man rasch mittels Chromatographie über Silicagel 60 in Dichlormethan und kristallisiert anschließend Hexan um. Nach dem Trocknen erhält man 1,1 g weiße Kristalle des Lactons der 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 134°C.
NMR-Spektren ¹H 250 MHz und ¹³C sowie I.R.-Spektren entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₄NO₂
Berechnet:  C 82,46  H 7,55  O  9,99 Gefunden:  C 82,45  H 7,60  O 10,11
Eine Suspension von 0,96 g (3 mMol) des Lactons wie oben beschrieben in 60 cm³ normaler Sodalösung erhitzt man 2 h unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung läßt man auf +5°C abkühlen und säuert dann durch Zugeben von 3,5 cm³ Eisessigsäure an. Das erhaltene Präzipitat filtriert man ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet im Vakuum über Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur. Man erhält 0,96 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)hydroxymethyl)benzoesäure als weißen, gut kristallisierten und stark hydrophoben Feststoff, der bei Erhitzen sofort gummiartig und dann wieder fest wird und bei 134°C schmilzt (Umwandlung in Lacton).
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₆NO₃
Berechnet:  C 78,07  H 7,74  O 14,18 Gefunden:  C 77,97  H 7,72  O 13,89
Beispiel XIV Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]natriumbenzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=Oxo; B=Phenyl; R=CO₂⊖Na⊕)
Man stellt eine Suspension her von 1,252 g (3,73 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzo-esäure in 300 cm³ bipermutiertem Wasser, gibt 37,3 cm³ wässerige 0,1 N Sodalösung (3,73 mMol) zu und rührt bei fallender Temperatur, bis eine Lösung vorliegt. Die Lösung filtriert man und verdampft anschließend zur Trockene. Man gibt 50 cm³ Toluol zu und verdampft erneut zur Trockene. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 1,32 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]natriumbenzoat als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 300°C.
Beispiel XV Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]cyclohexannatriumcarboxylat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=Oxo; B=Cyclohexyl; R=CO₂⊖Na⊕)
Man stellt eine Suspension her von 342,5 mg (1 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexancarbonsäure in 150 cm³ bipermutiertem Waser, gibt 10 cm³ wässerige 0,1 N Sodalösung (1 mMol) zu und rührt bei fallender Temperatur, bis eine Lösung vorliegt. Die erhaltene Lösung filtriert man und verdampft anschließend zur Trockene. Man gibt 50 cm³ Toluol zu und verdampft erneut zur Trockene. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 0,36 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexannatriumcarboxylat als weißen Feststoff, der bei 145° bis 150°C glasig wird.
Beispiel XVI Herstellung von 2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure
(Formel (I), worin A=-CH₂-; R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=Oxo; B=Phenyl; R=-CO₂H)
Zu einer Suspension von 2,96 g (17 mMol) 1,1,3,3-Tetramethylindan und 2,52 g (17 mMol) Phthalsäureanhydrid in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 3,4 g (25,5 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 3stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in 50 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wässerige Phase extrahiert man weitere zweimal mit 50 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wird in 100 cm³ lauwarmem Hexan aufgenommen, nach dem Abkühlen auf +5°C abgesaugt, zweimal mit 50 cm³ Hexan gewaschen und anschließend in der minimalen Menge siedendem Toluol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 3,1 g weiße Kristalle der 2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 194° bis 195°C.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz und I.R.-Spektrum entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₁H₂₂O₃
Berechnet:  C 75,49  H 7,75  O 16,76 Gefunden:  C 75,47  H 7,67  O 16,92
Beispiel XVII Herstellung von 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Cyclohexal; R=-CO₂H)
Zu einer Suspension von 3,3 g (17,5 mMol) 1,1,2,3,3- Pentamethylindan und 2,7 g (17,5 mMol) Cis-Hexahydrophthalsäureanhydrid in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 4,7 g (35 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei man die Temperatur unter 30°C hält. Nach 3ständigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 50 cm³ Eiswasser. Die organische Phase gießt man ab. Die wässerige Phase extrahiert man zweimal mit 100 cm³ Dichlorethan. Die vereinigten Dichlorethanphasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Der Rückstand wird in 200 cm³ lauwarmem Hexan aufgenommen und nach dem Abkühlen auf +5°C filtriert, dreimal mit 100 cm³ Hexan gewaschen, gekühlt und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält 5,1 g 2-[(1,1,2,3,3- Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178°C.
I.R.-Spektrum und NMR-Spektrum ¹H 80 MHz entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₃₀O₃
Berechnet:  C 77,15  H 8,83  O 14,02 Gefunden:  C 77,21  H 9,00  O 13,56
Beispiel XVIII Herstellung von N,N-di-(2-Hydroxyethyl)-2-[(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=-CON(CH₂CH₂OH)₂)
Zu einer Lösung von 3,36 g (10 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure, wie in Beispiel I angegeben, in 30 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,44 cm³ Phosphortrichlorid und erhitzt 3 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf +5°C gibt man 5,25 g (0,05 Mol) Diethanolamin zu und rührt 30 Minuten bei +5°C und anschließend 1 h, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur steigt. Man verdünnt die Reaktionsmischung auf etwa 80 cm³, gießt in einen Scheidetrichter und wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser. Die Dichlormethanphase trocknet man über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Feststoff reinigt man mittels Chromatographie über Silicagel 60 in einer Elutionsmischung von Ethylacetat, Isopropylalkohol und Dichlormethan von 3 : 2 : 5. Nach Verdampfen und Trocknen erhält man 3,2 g des N,N-di-(2-Hydroxyethyl)-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamids als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 116°C.
NMR-Spektrum ¹H 250 MHz entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₆H₃₃NO₄
Berechnet:  C 73,73  H 7,85  N 3,31  O 19,11 Gefunden:  C 73,51  H 7,88  N 3,27  O 19,40
Beispiel XIX Herstellung von N-4′-(2-Hydroxyethyl)-piperazino-2- [(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzami-d
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=
Eine Lösung von 1,68 g (5 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure, wie in Beispiel I beschrieben, und 0,28 cm³ (3 mMol) Phosphortrichlorid in 15 cm³ wasserfreiem Dichlormethan erhitzt man 3 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf 0° bis 5°C gibt man 1,4 cm³ (11,4 mMol) N-(2-Hydroxyethyl)- piperazin zu und rührt 1 h unter Lichtausschluß, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur steigt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung auf etwa 80 cm³ durch Zugeben von Dichlormethan, gießt in einen Scheidetrichter und wäscht gut mit Wasser. Die Dichlormethanphase trocknet man über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Den erhaltenen rohen Feststoff reinigt man durch Chromatographie an Silicagel 60 unter Lichtausschluß, wobei man zunächst eine Elutionsmischung von Tetrahydrofuran und Dichlormethan von 50 : 50 und anschließend nur Tetrahydrofuran verwendet. Nach Verdampfen und Trocknen unter Lichtausschluß erhält man 0,9 g N-4′-(2-Hydroxyethyl)-piperazino- 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benza-mid als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 58° bis 60°C.
Das NMR-Spektrum ¹H 250 MHz entspricht der erwarteten Struktur.
Beispiel XX Herstellung von Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarboxylat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Cyclohexyl; R=-CO₂C₂H₅)
Eine Lösung von 3,42 g (10 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure, wie in Beispiel III beschrieben, in 100 cm³ Ethylalkohol mit 0,1 cm³ 98%iger Schwefelsäure erhitzt man 12 h unter Rückfluß. Die Lösung konzentriert man unter reduziertem Druck und löst den erhaltenen rohen Ester in 100 cm³ Ethylether. Die Etherlösung wäscht man mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Nach dem Trocknen erhält man 3,6 g Ethyl- 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexancarboxylat als dickflüssiges farbloses Öl.
I.R.-Spektrum und NMR-Spektrum ¹H 80 MHz entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₄H₃₄O₃
Berechnet:  C 77,80  H 9,25  O 12,95 Gefunden:  C 77,65  H 9,29  O 12,78
Beispiel XXI Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)hydroxymethyl]cyclohexancarbonsäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′=OH, R′′=H; B=Cyclohexyl; R=-CO₂H)
Eine Suspension von 3,42 g (10 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure, wie in Beispiel III angegeben, und 10 g Zinkpulver (0,15 Mol) in 150 cm³ wässeriger 2,5 M Sodalösung erhitzt man 7 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf +5°C neutralisiert man die Reaktionsmischung mit 60 cm³ 6 N-Salzsäure und säuert durch Zugeben von 20 cm³ Eisessigsäure bis zu einem pH von etwa 3 an. Die Mischung extrahiert man mit Ethylether (2×150 cm³). Die veretherte Phase wäscht man gut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm³ Hexan aufgenommen, abgesaugt, weitere zweimal mit 40 cm³ Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 2,9 g der 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexancarbonsäure als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186°C.
I.R.-Spektrum und NMR-Spektrum ¹H 250 MHz entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₃₂O₃
Berechnet:  C 76,70  H 9,36  O 13,93 Gefunden:  C 76,66  H 9,26  O 13,95
Beispiel XXII Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)hydroxymethyl]cyclohexannatriumcarboxylat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′=OH, R′′=H; B=Cyclohexyl; R=CO₂⊖Na⊕)
Man stellt eine Suspension her von 344,48 mg (1 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexancarbonsäure, wie in Beispiel XXI beschrieben, in 100 cm³ bipermutiertem Wasser, gibt 10 cm³ wässerige 0,1 N Sodalösung (1 mMol) zu und rührt 30 Minuten in einem Ultraschallbad. Die erhaltene Lösung verdampft man unter reduziertem Druck zur Trockene. Man gibt 50 cm³ wasserfreies Toluol zu und verdampft erneut zur Trockene. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 0,36 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]cyclohexannatriumcarboxylat als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 260°C.
Beispiel XXIII Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)methyl]benzoesäure
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=H; B=Phenyl; R=-CO₂H)
Eine Mischung von 6 g Zink, 0,6 g Quecksilberchlorid, 9 cm³ Wasser und 0,3 cm³ konzentrierter Salzsäure rührt man 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man ab, und das Amalgam spült man zweimal mit 25 cm³ Wasser. Anschließend gibt man 10 cm³ Wasser, 5 cm³ konzentrierte Salzsäure, 8 cm³ Toluol und 8,4 g (0,025 Mol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoesäure, wie in Beispiel I beschrieben, zu und erhitzt unter Rühren im Rückfluß, wobei man alle 6 Stunden 3 cm³ konzentrierte Salzsäure zusetzt. Man gibt 20 cm³ Toluol zu, filtriert heiß und wäscht das Amalgam 3mal mit 40 cm³ Toluol. Das Filtrat gießt man in einen Scheidetrichter und trennt die Toluolphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Das erhaltene isolierte Produkt kristallisiert man aus einer Heptan/Isopropylether- Mischung um. Nach dem Trocknen erhält man 6,6 g weiße Kristalle der 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)methyl]benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
NMR-Spektrum ¹H 80 MHz entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₆O₂
Berechnet:  C 81,95  H 8,13  O 9,92 Gefunden:  C 82,14  H 8,16  O 9,79
Beispiel XXIV Herstellung von Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=-CO₂C₂H₅)
Eine Lösung von 8,41 g (0,025 Mol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure, wie in Beispiel I beschrieben, in 300 cm³ Ethylalkohol mit 0,4 cm³ 98%iger Schwefelsäure erhitzt man 14 h unter Rückfluß. Anschließend konzentriert man die Lösung unter reduziertem Druck und löst den erhaltenen rohen Ester in 300 cm³ Ethylether. Die Etherlösung wäscht man mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Nach dem Trocknen erhält man 7,9 g Ethyl-2-[(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat als farbloses Öl, das bei Raumtemperatur langsam auskristallisiert und einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 58°-59°C ergibt.
I.R.-Spektrum und NMR-Spektrum ¹H 80 MHz entsprechen der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₈O₃
Berechnet:  C 79,09  H 7,74  O 13,17 Gefunden:  C 79,19  H 7,75  O 13,02
Beispiel XXV Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]zinkbenzoat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Phenyl; R=-CO₂⊖ 1/2 Zn⊕)
Man stellt eine Suspension her von 368,5 mg (1,1 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzo-esäure, wie in Beispiel I beschrieben, in 150 cm³ bipermutiertem Wasser, gibt 11 cm³ (1,1 mMol) 0,1 N Sodalösung zu und rührt in einem Ultraschallbad, bis eine Lösung vorliegt (30 Minuten). Zu der so erhaltenen Natriumsalzlösung gibt man 157,5 mg (0,548 mMol) Zinksulfat, 7 H₂O, wobei das gebildete Zinksalz ausfällt. Das Präzipitat saugt man ab, wäscht in Wasser und trocknet bei 70- 80°C im Vakuum. Man erhält 0,4 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]zinkbenzoat als weißen Feststoff, der bei ca. 155°C glasig wird.
Beispiel XXVI Herstellung von 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]cyclohexanzinkcarboxylat
(Formel (I), worin A=
R₁=R₂=R₃=R₄=CH₃; R₅=R₆=H;
R′, R′′=oxo; B=Cyclohexyl; R=CO₂⊖ 1/2 Zn⊕)
Man stellt eine Suspension her von 381,7 mg (1,115 mMol) 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure, wie in Beispiel III beschrieben, in 150 cm³ bipermutiertem Wasser, gibt 11,2 cm³ (1,12 mMol) 0,1 N Sodalösung zu und rührt in einem Ultraschallbad, bis eine Lösung vorliegt (40 Minuten). Anschließend gibt man 160,4 g (0,558 mMol) Zinksulfat · 7 H₂O zu und saugt das gebildete Präzipitat ab. Nach Waschen in Wasser und Trocknen im Vakuum bei 70-80°C erhält man 0,41 g (2-[(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexanzinkcarboxylat als weißen Feststoff, der bei 135°C glasig wird.
Formulierungsbeispiele Beispiel 1 Antiseborrhöe-Lotion
Absoluter Alkohol59,0 g Propylenglykol40,0 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 1,0 g
Beispiel 2 Lotion zur Behandlung von fettiger Haut
Absoluter Alkohol60,0 g Polyethylenglykol 40039,5 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 0,5 g
Bei diesem Beispiel können anstelle der aktiven Verbindung 1 g 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure oder 0,3 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure verwendet werden.
Beispiel 3 Pflegelotion für zu Akne neigende Haut
Absoluter Alkohol42,0 g Propylenglykol24,0 g Gereinigtes Wasser33,0 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 1,0 g
Anstelle der aktiven Verbindung können auch 0,5 g 2- [(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohe-xancarbonsäure oder 0,5 g 2-[(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]cyclohexanca-rbonsäure verwendet werden.
Beispiel 4 Gel gegen fettige Haut mit Neigung zu Akne
Carbopol 941 0,80 g Absoluter Alkohol32,15 g Propylenglykol35,00 g Butylhydroxytoluol 0,02 g Butylhydroxyanisol 0,03 g Triethanolamin, 20% 1,0 g Gereinigtes Wasser30,00 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 1,00 g
Beispiel 5 Gel gegen fettige Haut mit Neigung zu Akne
Klucel H (Cellulosederivat) 1,00 g Absoluter Alkohol70,00g Propylenglykol28,45 g Butylhydroxytoluol 0,02 g Butylhydroxyanisol 0,03 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 0,5 g
Die aktive Verbindung kann durch die gleiche Menge von 2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure, 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure oder 2-[(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]cyclohexanca-rbonsäure ersetzt werden.
Beispiel 6 Creme für fettige Haut
Glykolmonostearat  4,00 g Cethylalkohol  3,50 g Myri 53 (Polyethylenglykolstearat
(50 Mol OE), vertrieben von der
Fa. Atlas)  3,00 g Caprinsäure/Caprylsäure 22,00 g Propylparahydroxybenzoat  0,15 g Butylhydroxytoluol  0,02 g Butylhydroxyanisol  0,03 g Propylenglykol  8,00 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure  2,00 g Wasser, q.s.p.100 g
Beispiel 7 (Gefärbter) Stift zum Auftragen auf bestimmte Hautzonen
Vaseline19,40 g Cosbiol(perhydrosqualen)40,00 g Festes Paraffin 2,00 g Carnaubawachs 2,00 g Ozokerit 9,00 g Butylhydroxytoluol 0,5 g Butylhydroxyanisol 0,05 g Rotes Eisenoxyd 0,50 g Gelbes Eisenoxyd 1,50 Braunes Eisenoxyd 2,50 g Titanoxyd20,00 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetra-
hydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure 1,00 g Reisstärke 2,00 g
Die aktive Verbindung kann auch durch 0,5 g 2-[(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclohexancarbons-äure ersetzt werden.

Claims (22)

1. Bicyclische aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest bedeuten, wobei wenigstens zwei der Reste R₁ bis R₄ von einem Wasserstoffatom verschieden sind;
A einen Methylen- oder Dimethylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen niedrig-Alkylrest substituiert ist, wobei R₁ und R₃ zusammen einen Methylen- oder Dimethylenrest bilden können, wenn A einen Dimethylenrest bedeutet;
R₅ und R₆ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niedrig-Alkylrest, niedrig-Alkoxyrest oder Hydroxyrest bedeuten;
R′ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, niedrig- Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy- oder Aminorest bedeutet;
R′′ ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkoxyrest bedeutet, oder
R′ und R′′ zusammen einen Oxorest (=O), Methanorest (=CH₂) oder Hydroxyiminorest (=N-OH) bilden;
B einen gegebenenfalls substituierten Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylrest bedeutet;
R für -CH₂OH oder -COR₇ steht, wobei R₇ ein Wasserstoffatom, den Rest -OR₈ oder bedeutet,
worin R₈ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Monohydroxyalkyl-, Polyhydroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder einen Zuckerrest bedeutet,
r′ und r′′ ein Wasserstoffatom, einen niedrig-Alkylrest, Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Benzylrest, einen Rest einer Aminosäure oder eines aminierten Zuckers bedeuten oder zusammen einen Heterocyclus bilden,
und die Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie die optischen Isomere und die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I),
ausgenommen 2-[(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die niedrig- Alkylreste und diejenigen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind unter einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- oder Octadecylrest.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Monohydroxyalkylrest der 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2-Hydroxyethoxyethylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Polyhydroxyalkylrest der 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy- 2-propyl- oder der Pentaerythritrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der niedrig- Alkoxyrest der Methoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.-Butoxyrest ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Rest B ein Phenylkern ist, der in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch einen niedrig-Alkylrest, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Zuckerrest von Glucose, Mannose, Erythrose oder Galactose abgeleitet ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Rest eines aminierten Zuckers von Glucosamin, Galactosamin, Mannosamin oder Meglumin abgeleitet ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste r′ und r′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinorest bilden.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 der allgemeinen Formel (VI): worin:
R′ und R′′ zusammen einen Oxorest (=O) bilden oder R′ einen Hydroxylrest und R′′ ein Wasserstoffatom bedeuten;
A für den Rest steht;
B ein Phenyl- oder Cyclohexylkern ist;
R₇ für den Rest OR₈ oder steht, wobei R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
r′ ein Wasserstoffatom oder einen Monohydroxyalkylrest bedeutet, und
r′′ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, oder einen Polyhydroxyalkylrest bedeutet, oder
r′ und r′′ zusammen mit dem Stickstoffatom den 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinylrest bilden,
und die Salze der Verbindungen der Formel (VI).
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, nämlich:
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoesäure;
N-Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
Methyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzoat;
2′-Etylhexyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]natri-umbenzoat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]zinkb-enzoat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-benzaldehyd;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-phenylcarbinol;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-benzoesäure;
N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethoxymethyl]b-enzoesäure;
2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
2-[2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)-2-ethenyl]benzoesäure;
2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure;
N-Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzamid;
Ethyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoat;
2′-Ethylhexyl-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoat;
2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]natriumbenzoat;
N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(1,1,2,3,3-pentamethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzamid;
2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzoesäure;
N-Ethyl-2-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]benzamid;
N-4′-(2-Hydroxyethyl)piperazino-2-[(1,1,3,3-tetramethyl- 5-indanyl)carbonyl]benzamid;
2-[(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)carbonyl]zinkbenzoat;
Ethyl-2-[(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoat-;
N-Ethyl-2-[(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benza-mid;
2-[(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]benzoesä-ure;
2-[(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)hydroxymethyl]benzoesäure;
2-[(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoesäure;
N-Ethyl-2-[(1,4-dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
N,N-di-n-Butyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexancarbonsäure;
2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]-1-cyclohexen- 1-carbonsäure;
N,N-di-(2-Hydroxyethyl)-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzamid;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexannatriumcarboxylat;
2-[(1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)carbonyl]cyclohexancarbonsäure;
Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]cyclohexancarboxylat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexancarbonsäure;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]-cyclohexannatriumcarboxylat;
Ethyl-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)carbonyl]benzoat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]benzoes-äure;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]zinkb-enzoat;
2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]cyclo-hexanzinkcarboxylat.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (1): oder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (2): mit einer aromatischen Verbindung der Formel (3): zur Reaktion bringt, wobei in den obigen Formeln A, R₁ bis R₆, R und B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
und man, falls erforderlich, zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) übliche Reaktionsschritte durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion mit Hilfe eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (2) in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem chlorierten Lösungsmittel durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Ketonsäure mit Natriumborhydrid in THF oder mit Zink in alkalischem Milieu zu der Hydroxysäure reduziert.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketogruppe der erhaltenen Ketonsäure mit Zinkamalgam in Gegenwart von Salzsäure reduziert.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketosäure mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum Diol reduziert.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diol durch Oxydation mit Pyridiniumchlorchromat in den Ketoaldehyd überführt.
18. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem geeigneten kosmetischen Träger wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
19. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,005 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1,0 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.
21. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem zur enteralen, parenteralen, topischen oder okulären Verabreichung geeigneten Träger wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
22. Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegt und 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
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