DE3500179A1

DE3500179A1 - Acetylerythromycinstearat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE3500179A1
Application number: DE19853500179
Authority: DE
Inventors: Erkki Juhani Vantaa Honkanen; Pekka Juhani Helsinki Kairisalo; Esko Veikko Helsinki Marttila; Martti Lauri Antero Marvola; Aino Kyllikki Espoo Pippuri; Jaakko Antero Uotila
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1984-01-06
Filing date: 1985-01-04
Publication date: 1985-07-18
Also published as: FR2557878A1; JPH029040B2; JPS60158197A; IE57967B1; PT79777B; DK5884A; RO91262A; SE461854B; BG43189A3; IT1184304B; NL8403979A; HUT37628A; DK149776C; PL251457A1; CY1462A; DK149776B; NO160263C; NZ210606A; PL144349B1; AU3705984A

Description

PATENTANWÄLTE

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dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · or. P, WElNHOlD · pk P. BAI!7

DiPL.-lNC. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipu-inc. S. SCHUBLRT

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT

ORION-YHTYMA OY P.O. Box 6 5 02101 Espoo Finnland

SIEGFRIEDSTRASSE 8 βΟΟΟ MÜNCHEN 4O

TELEFONt (069) 335024 + 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679

ACETYLERYTHROMYCINSTEARAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG UND DIESES ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

., iii

- r -£· "5500179

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue antibiotische Verbindung. Diese ist das Acetylerythromycinstearat, das, wie festgestellt wurde, im Vergleich zu bestimmten bekannten Erythromycinen vorteilhafte Eigenschaften hat und der Formel I entspricht

CH₁ H)C OH

18^H36°2

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Acetylerythromycinstearat und auf die sie enthaltenden Zusammensetzungen. Erfindungsgemäß läßt man Erythromycinbase mit Acetylchlorid in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat reagieren, wobei als Lösungsmittel Ethylacetat

20verwendet wird. Aus dem so erhaltenen Erythromycxnacetatester wird weiter das Stearatsalz ohne zwischenzeitliche Isolierung des Esters hergestellt.

Die GB-PS 834 397 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des Erythromycinacetatesters, In der fraglichen Reaktion

25erfolgt die Acylierungsreaktion in Aceton, und der erhaltene Ester wird isoliert, indem man Wasser zur Reaktionsmischung zufügt. In der Praxis wurde jedoch festgestellt, daß der Acetatester nur sehr schwer aus einer wässrigen Lösung auskristal lisiert, weshalb die Gesamtausbeute der Reaktion recht mäßig

30ist. Weiterhin ist das Produkt schwierig zu filtrieren, und man kann das eine, im Produkt anwesende Molekül Kristallisationswasser nur durch Anwendung sehr mühsamer Verfahren entfernen. Wenn das Produkt des fraglichen Verfahrens zur Herstellung des Stearatsalzes verwendet werden sollte, dann wären

35Herstellung und Isolierung des Stearates sehr schwierig.

Erfindungsgemäß wird zuerst ein Acetatester, in welchem die Acetylgruppe in der 2'-Stellung steht, in Ethylacetat hergestellt, worauf der erhaltene Ester azeotrop durch Abdestillieren eines Teils des Ethylacetates getrocknet wird. Zur so

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erhaltenen Mischung wird eine direkt äquivalente Menge Stearinsäure zugefügt. Das Stearatsalz wird aus der Lösung isoliert, indem man einen Teil des Ethylacetates abdestilliert
(Kp. 76-77°C) und es gleichzeitig durch Petrolether ersetzt, der einen höheren Siedepunkt (Kp. 12O⁰C) hat. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur und weiter auf 0⁰C abgekühlt, dann destilliert, und das erhaltene Salz wird gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute aus diesem Verfahren ist sehr hoch,
nämlich etwa 90 %.

Es wurde festgestellt, daß etwa 40⁰C die vorteilhafteste Temperatur zur Herstellung des Erythromycinacetatesters ist.
Eine Verringerung der Temperatur bewirkt eine Ausfällung, und ein Erhöhen der Temperatur verursacht mindestens eine gewisse Hydrolyse.

Ethylacetat hat sich als das zweckmäßigste Lösungsmittel erwiesen.Zu diesem Zweck ebenfalls geeignet sind chlorierte
Kohlenwasserstoffe und Toluol, jedoch nicht ebenso gut wie
Ethylacetat. Zur Isolierung des Salzes wählt man zweckmäßig
ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 100⁰C, da man mit dessen Hilfe sowohl alles Wasser als auch das vorher verwendete Lösungsmittel, wie Ethylacetat, leicht aus der Lösung entfernen kann.

Das verwendete Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat ist aufgrund seiner schwach basischen Eigenschaften ein geeigneter Säureakzeptor.

Die derzeit auf dem Markt befindlichen Erythromycinpräparate umfassen Erythromycinbase, Erythromycinlactobxonat,
Erythromycinstearat (Salz) und Erythromycinestolat, das das
30Laurylsulfatsalz des Propionylesters von Erythromycin ist. Das Stearatsalz wird schlecht absorbiert. Die Absorption nimmt
weiter ab, wenn der Patient um den Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme herum oder damit zusammen Nahrung aufnimmt.

Der größte Nachteil der Präparate in Basenform besteht
35darin, daß Magensäure sie in unwirksame Verbindungen umwandelt Die Umwandlung kann vermieden werden, indem man Tabletten herstellt, die sich erst im Darm lösen. Diese sog. Enterotabletten sind jedoch in ihrer Herstellung kostspieliger als

übliche Tabletten, und außerdem ist ihre Herstellung mit eine <jij?wi.iii5on Unsicherheit verbunden, da die Herstellung von Präparaten schwierig ist, die sich immer genau in derselben Weise lösen. Dies führt zu variierenden Konzentrationen des aktiven Bestandteils im Blut.

Erythromycinestolat ist lebertoxisch. Aus diesem Grund wird seine Verwendung selbstverständlich, wann immer möglich, vermieden.

Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Erythromycinderivates sind die Nachteile anderer Erythromycinderivate mit Erfolc vermieden worden, und man erhielt ein Produkt, das nicht als Enterotabletten oder Enterokapseln hergestellt zu werden braucht, um eine volle Wirksamkeit zu gewährleisten. Außerdem ist die Absorption der Verbindung gut; daher genügt eine geringere Menge des aktiven Bestandteils als bisher, um im Blut eine Konzentration zu ergeben, für die früher eine größere Menge des aktiven Bestandteils nötig war. Aus diesem Grund sind mit Acetylerythromycinstearat hergestellte Tabletten kleiner und daher angenehmer einzunehmen. Große Tabletten haben z.B. den Nachteil, daß sie relativ oft im Ösophagus hängen bleiben und eine lokale Verletzung hervorrufen können.

Die folgenden Tests veranschaulichen die Absorption und Lebertoxizität von Erythromycinacetatstearat.

25 Absorptionstests

Bei den Absorptionstests wurde die Absorption von Acetylerythromycinstearat bei menschlichen Patienten nüchtern und nach einer Mahlzeit mit der Absorption von Erythromycinstearatsalz verglichen. So zeigt die beiliegende Fig. 1 das

30Ergebnis des oben genannten Vergleichstests bei nüchternen Patienten; Fig. 2 zeigt das entsprechende Ergebnis bei Patienten, die ein übliches Frühstück eingenommen hatten.

Wie aus Fig. 1 und 2 klar ersichtlich, ist die Nüchternabsorption von Acetylerythromycinstearat deutlich besser als die von Erythromycinstearat, und dieser Unterschied wird noch klarer bei Patienten, die zusammen mit der Arzneimitteleinnahme eine Mahlzeit zu sich genommen hatten. Die Blutserumkonzentration des Arzneimittels erhöhte sich deutlich schnei-

ler bei Einnahme der erfindungsgemäßen Verbindung als bei der Bezugsverbindung, außerdem stieg der Spiegel um das Dreifache als bei Verwendung der Bezugsverbindung an. Weiterhin ist aus 5den Zeichnungen ersichtlich, daß die Konzentration im Serum deutlich höher blieb als bei der Bezugsverbindung, selbst nach 8 Stunden.

Die Nahrungseinnahme zusammen mit dem Arzneimittel senkt die maximale Konzentration im Blutserum auch bei der erfin-

¹⁰dungsgemäßen Verbindung, aber bei Erythromycinstearat ist die Verringerung so groß, daß der erzielte Spiegel nicht als therapeutische Dosis ausreichen würde.

Somit ist klar nachgewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung ungeachtet der Bedingungen wirksam absorbiert wird

¹⁵ Lebertoxiζitatsversuche

Zur Bestimmung der Lebertoxizität des Stearatsalzes des Erythromycinacetatesters wurde seine Wirkung auf die Leberfunk tion beschreibende Enzyme mit der Wirkung bestimmter anderer Erythromycine auf dieselben Enzyme verglichen. Die in den Versuchen verwendeten Bezugsverbindungen waren das Erythromycinstearatsalz und Erythromycinestolat. Als Versuchstiere wurden Hunde verwendet, in welchen die die Lebenfunktion beschreibenden Enzyme vor und nach der Testdauer von 5 Tagen bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wie durch die Werte in der Tabelle klar gezeigt, ist Erythromycinestolat eindeutig die toxischste der getesteten Verbindungen. Die durch dieses verursachte Erhöhung der ASAT und ALAT Werte ist deutlich die höchste; weiter ist es die einzige der getesteten Verbindungen, die auch eine Erhöhung der

³⁰APHOS und ¹^-GT Werte bewirkte. Pharmakologische Studien

Zum Testen der pharmakologischen Aktivität des neuen Arzneimittels Acetylerythromycinstearat wurde das folgende Verfahren angewendet.

³⁵ Bakterientestkultur

Diplococcus pneumoniae Typ 3 Kulturen wurden von der Helsinki Universität, Abteilung Serologie und Bakteriologie, bezogen. Die Bakterien wurden mit einer Metallschleife aus dem

anaerobon Kulturmedium in Blutkulturflaschen von 50 ml Volume (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland) übergeführt. Die Bakterien wurden 24 h bei 37⁰C inkubiert und lieferten etwa Bakterien /ml.
Testtiere

Weiße NMRI Mäuse beiderlei Geschlchts mit 20 bis 25 g Gewicht Testverfahren

Die Testmäuse wurden in 12 Gruppen zu je 10 Mäusen unter teilt. Den Tieren, die intraperitoneal 100 μΐ der Bakterienkultur (etwa 10 Bakterien/ml) erhalten hatten, wurden Erythromycinstearat und Acetylerythromycinstearat subcutan in folgender Weise verabreicht: Erythromycinstearat-Gruppe Acetylerythromycinstearat-Grupp

15 1) 0 mg/kg (-unbehandelte Kontrolle)

2) 1,5 " 3)5

4) 15

5) 50

6) 150

7)	0	mg/kg	(unbehandelte Kontrolle)
8)	1,	5 "
9)	5	Il
10)	15	π
11)	50	Il

12) 150

Die Arzneimittel wurden in 0,125 % Carboxymethylcellulose (CMC) suspendiert, der pH Wert wurde auf 6 eingestellt und die Lösung in Eis aufbewahrt, um die Hydrolyse auf einem Minimum zu halten. Die Arzneimittel wurden subcutan in Abständen von 12 Stunden injiziert.
Ergebnisse

Alle Tiere der Kontrollgruppe starben innerhalb von 48 Stunden nach Infektion. Die Behandlung mit Erythromycinstearat und Acetylerythromycinstearat schützte die Mäuse dosisabhängig vor dem Tod. Bei Behandlung mit Acetylerythromycinstearat mit 150 mg/kg b.i.d. starb keines der Tiere, während 1/10 bei Behandlung mit Erythromycinstearat in derselben Dosis starb.

Wie oben ersichtlich, zeigen die pharmakologisehen Studien deutlich, daß Acetylerythromycinstearat bei subcutaner Verabreichung eine mindestens ebenso gute Aktivität wie Erythromycinstearat hat.

- ff ~

Bei oraler Verabreichung ist die Aktivität sogar noch besser als die von Erythromycinstearat, da die Absorption von Acetylerythromycinstearat 2 bis 4 Mal besser ist als die von 5Erythromycinstearat. Dies beruht auf der Wirkung der Magensäfte auf Erythromycinstearat.

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung des Stearatsalzes von Erythromycinacetat sowie die Herstellung geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Acetylerythro-

lomycinstearat als aktiven Bestandteil enthalten.

Beispiel I^

Herstellung_von Acety^^iJthromycinstearat

200 g (2,38 Mol) Natriumhydrogencarbonat wurden zu einer Lösung zugefügt, die 400 g (0,545 Mol) Erythromycinbase in 3,6 1 Ethylacetat enthielt. Die erhaltene Suspension wurde auf 40⁰C erhitzt, und 46,4 ml (0,65 Mol) Acetylchlorid in ml Ethylacetat wurden innerhalb von 2 bis 3 Stunden dazu gege ben. Nach der Zugabe wurde weitere 2 Stunden bei 4 0°c weitergerührt, dann wurde 1 1 Wasser bei 4O⁰C zugefügt. Es wurde

20eine gewisse Zeit weitergerührt, dann wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt, auf 2,5 1 konzentriert, und dazu wurden 155 g (0,545 Mol) Stearinsäure zugefügt. Das Ethylacetat wurdi bei normalem Druck abdestilliert, und das abdestillierende Ethylacetat wurde durch 2 1 Petrolether (Kp. 120⁰C) ersetzt.

25Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur und weiter auf 0⁰C abgekühlt. Das gewünschte Stearatsalz wurde von der Lösung abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Die erzielte Ausbeute betrug 520 g Produkt, was 90 % d.Th. entsprach.

30Analyse: ^C5₇ ^H ₁₀₅ ^NO₁₆ (Mol.-Gew. 1060,42) berechnet: C 64,56 H 9,98 N 1,32 erhalten: C 64,74 H 10,21 N 1,28 Beispiel 2

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde eine Tablette mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Acetylerythromacinstearat entsprechend 250 mg Erythromycin

Polyvinylpyrrolidon

gereinigtes Wasser (verdampft aus dem ⁵ Verfahren)

mikrokristalline Cellulose

modifizierter Cellulosegum (Ac-di-Sol (Croscarmellose Natrium USP)

Mg Stearat

in Der aktive Bestandteil wurde mittels einer wässrigen
Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf die restlichen Bestandteile mit dem Granulat gemischt wurde und aus der erhaltenen Masse Tabletten gepreßt wurden. Die Tabletten wurden mit einem üblichen Pigment/Cellulose-Filmüberzug überzogen.
Beispiel 3_

3500179	mg
393	mg
6	mg
54	mg
80	mg
10	mg
2

Unter Verwendung der Bestandteile und Mengen gemäß Beispiel 2, jedoch unter Weglassen von Polyvinylpyrrolidon und

Wasser, wurden wie folgt Tabletten hergestellt. Der aktive
Bestandteil und die mikrokristalline Cellulose sowie der modifizierte Cellulosegum wurden zusammen gemischt. Die Pulvermischung wurde durch Komprimieren und Sieben trocken granuliert, ·. dann wurde das Mg Stearat zugefügt und die Mischung zu Ta-

bletten gepreßt. Weiter wurde ein üblicher Filmüberzug verwendet.
Beispiel 4

196,5 mg 50 mg 50 mg

mg

Acetylerythromycinstearat entsprechend 125 mg Erythromycin

Maisstärke
granulierter Zucker
Polyvinylpyrrolidon

gereinigtes Wasser (verdampft aus dem Verfahren)

Das runde Granulat wurde unter Verwendung eines für diesen Zweck geeigneten Freund CF-360 Granulators entsprechend
den Betriebsvorschriften der Vorrichtung hergestellt.

co co
cn ο

Tabelle

8

1

vorher

Aktivität

cn

APHOS (mU/ml)

O

= 4)

cn

Bilirubin
ftiwoJ/1)

*

I

•

OJ

5-tägiger Toxizitätstest <

nachher

ALAT (mU/ml)

227+ 52,4

))

15,0+10,4

•

5001

vorher

30,5+ 7,8

an Hunden (n

234+ 64,1

« -GT J
(roU/ml)

7,5+ 2,7

CO

nachher

30,0+ 7,8

auf Leberenzyme (n - SC

214+ 48,3

3,8+2,9

13,3+ 5,7

vorher

27,3+ 6,85

ASAT (mU/ml)

178+ 38,7

2,5+1,7

12,0+ 4,1

nachher

102,0+ 48,0

32,8+ 7,0

218+ 40,6

3,0+0,82

10,0+ 1,8

vorher
nachher

24,0+ 7,0

24,8+ 1,7

610+582,4

3,3+1,3

11,5+ 2,1

285,8+218,1

25,5+ 8,5

209+ 39,7
189+ 40,6

2,8+1,3

7,3+ 1_T0
10,3+ 3,4

25,3+ 3,9
90,25+ 51,15

33,3+ 13,9

8,0+5,7

vorher
nachher

27,3+ 6,4

2,5+1,0

274,5+233,8

■ 180+ 70,6
197+ 90,3

13,0+ 5,7
8,8+ 4,4

26,5+ 7_t3
177,0+192,5

29,0+ 7,0
24,5+ 4,4

3,0+0,0
5,5+4,4

27,8+ 9,2
28,0+ 50,9

Kontrolle

Erythromycin-

stearat
278 mg/kg χ 2

Erythromycin-

estolat
144 mg/kg x 2

Acetyl-
erythromycin-
stearat

145 mg/kg x 2

Acetyl-
erythromycin-
stearat

290 mg/kg x 2

Claims

P atentansprüche
"l.]~ Acetylerythromycinstearat der Formel I

CH, M,C OH

^{X C}18^H36°2
2.- Verfahren zur Herstellung von Acetylerythromycin stearat der Formel I

CH, H,C OH

^{X C}18^H36°2

dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycinbase mit einem Acetylhalogenid in einer organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors umsetzt und aus dem erhaltenen Ester ohne dessen Isolierung ein Stearatsalz herstellt.
3.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Säureakzeptor ein Erdalkali- oder Alkalimetall· carbonat oder -bicarbonat ist.
4.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit von Natriumbicarbonat unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel durchgeführt wird und die Reaktionstemperatur etwa 40⁰C beträgt. 5.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abtrennung des Salzes das organische Lösungsmittel durch ein anderes Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 100⁰C, z.B. Petrolether, ersetzt wird.
- j/ -.5· 3bUUT/a
6.- Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet,

daß es Acetylerythromycinstearat als aktiven Bestandteil sowie einen flüssigen oder festen Träger, Füller, ein Schmier mittel sowie übliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthält. 7.- Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthält Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, modifiziertes Cellulosegum, Maisstärke, granulierten Zucker und Magne-

10 siumstearat.