DE3051036C2

DE3051036C2 -

Info

Publication number: DE3051036C2
Application number: DE3051036A
Authority: DE
Inventors: Percy G. Menlo Park Calif. Us Holton
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1988-03-31
Also published as: GR68796B; JPH0454B2; DK289080A; AU544963B2; MY8600452A; DK239988A; AU6012180A; IL60498A0; FR2470108B1; JPS63313749A; IN152737B; EP0022529A1; SK278340B6; GB2054579B; KR830000769B1; FR2472557B1; CZ277725B6; DK239988D0; ES493126A0; EP0022529B1

Description

d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ist ein bekanntes entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Mittel, das in der US-PS 39 04 682 beschrieben ist. Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure werden in den US-PS 36 51 106, 36 52 683, 36 58 858, 36 58 863, 36 62 584, 39 04 682, 39 04 683 und 39 75 432 beschrieben.

Aus der DE-AS 16 68 654 ist ein Verfahren zur Racemattrennung von Mischungen aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, fraktionierte Kristallisation der erhaltenen diastereomeren Salze und Gewinnung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw. eines mit diesem optischen Isomeren angereicherten Produkts aus dem schwerer löslichen diastereomeren Salz bekannt, wobei Cinchonidin als optisch aktive Base verwendet wird. Die Weltproduktion an Cinchonidin ist jedoch äußerst beschränkt, da es synthetisch nicht herstellbar ist und lediglich in geringen Mengen als Nebenprodukt bei der Chininverarbeitung anfällt.

Auch das in der DE-OS 20 07 177 als Spaltreagens für die Racemattrennung vorgeschlagene Glucosamin ist schwer synthetisierbar und kann praktisch nur aus Chitin erhalten werden. Dies verteuert das Auftrennverfahren und außerdem ist Glucosamin thermisch sehr instabil. Die in der FR-PS 23 83 155 als Spaltreagentien für racemische 2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure vorgeschlagenen substituierten Phenyläthylamine und Benzylamine sowie das in der US- PS 39 04 683 beschriebene Dehydroabietylamin können ebenfalls die praktischen Anforderungen an ein geeignetes Auftrennverfahren nicht voll befriedigen.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Mischung aus den Salzen der d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Alkyl- bzw. -Cycloalkyl-D-glucamin und ein Auftrennmedium, das eine Mischung der obigen Salze mit einem bestimmten Lösungsmittel, in welchem eines der beiden diastereomeren Salze weniger löslich ist als das andere, darstellt. Derartige Mischungen bzw. Auftrennmedien sind Zwischenprodukte des in der DE-OS 30 25 448 beschriebenen Verfahrens zur Auftrennung von Mischungen aus dem d- und l-Isomeren der 2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure unter Bildung eines mit dem d-Isomeren angereicherten Produkts.

Der Gegenstand der Erfindung wird durch die obigen Ansprüche definiert.

Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Dodecyl und n-Octadecyl, wobei n-Octyl bevorzugt ist.

Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wobei Cyclohexyl bevorzugt wird.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäße Mischung sind racemische Mischungen von d- und l-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wie sie nach der bekannten chemischen Synthese erhalten werden, sowie N-n-Propyl- D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin.

Die in dem erfindungsgemäßen Auftrennmedium enthaltenen inerten organischen Lösungsmittel zeigen einen deutlichen Unterschied zwischen der Löslichkeit des Salzes der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Spaltreagens bzw. des Salzes der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Spaltreagens, und zwar allgemein bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und erhöhten Temperaturen bis etwa zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Spaltreagens, wie N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl- D-glucamin oder N-n-Octyl-D-glucamin, soll im Lösungsmittel wesentlich weniger löslich sein als das Salz der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wodurch das erstere nach Abkühlen einer erhitzten Lösung derselben, gewöhnlich etwa auf Zimmertemperatur, bevorzugt aus der Lösung kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, einwertige C₁-C₁₀-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Äthylhexanol, Benzylalkohol oder Furfuryalkohol; zweiwertige C₂-C₆-Alkohole, wie Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol oder 1,3-Propylenglykol; dreiwertige C₃-C₄- Alkohole, wie Glycerin; C₃-C₁₁-Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, Di-n-propylketon, Diisopropylketon oder Diisobutylketon; Mono- und Di- (niedrig)-alkyläther von Äthylen- und Diäthylenglykol; Dimethylsulfoxid; Sulfolane; Formamid; Dimethylformamid; N-Methylpyrrolidon; Pyridin; Dioxan und Dimethylacetamid. Bevorzugte Lösungsmittel sind die C₁-C₃-Alkohole, wie Methanol und Isopropanol, insbesondere Methanol. Dem Lösungsmittel kann nach Bedarf ausreichend Wasser zugefügt werden, um alle zugefügten Materialien löslich zu machen.

Gemäß dem Verfahren der DE-OS 30 25 448 wird die erfindungsgemäße Mischung bzw. deren Ausgangsmaterial (d. h. die Mischung aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren lösliche Salze und das Spaltreagens auf erhöhte Temperatur, gewöhnlich zwischen etwa 60 bis etwa 100°C oder die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um alle dem Lösungsmittel zugegebenen Materialien löslich zu machen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel auf der erhöhten Temperatur gehalten werden, bis alle Materialien gelöst sind. Nachdem die Lösung für die gewünschte Dauer auf der erhöhten Temperatur gehalten worden ist, wird sie langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des Abkühlens wird die Lösung zweckmäßig mit einem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und der Base [z. B. das Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin] beimpft. Der erhaltene kristalline Niederschlag ist mit dem Salz der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit der Base angereichert. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische Überlegungen bestimmt, jedoch gewöhnlich so gewählt, daß der Temperaturunterschied für eine hohe Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die kristallisierende Mischung kann bis oder fast bis zur beendeten Kristallisation, gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden, auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.

Das in dieser Verfahrensstufe erhaltene, kristalline Material [d. h. ein mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit der Base angereichertes Material] kann nach Abtrennung durch Filtrieren und Waschen zu Wasser zugegeben und notwendigenfalls zum erneuten Lösen des kristallinen Materials erhitzt werden. Für die in Wasser löslichen N-R-D-Glucamine wird die erhaltene Lösung z. B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, angesäuert, und der erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet. So erhält man ein weißes, kristallines, wesentlich mit der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Produkt. Für die wasserunlöslichen N-R-D-Glucamine kann das mit dem Salz aus d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Spaltreagens angereicherte Material auch mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, oder einer anderen starken Base mit einem pKa-Wert über 10 zur Spaltung des Salzes behandelt, zur Entfernung der Aminbase filtriert und das Filtrat kann z. B. mit einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure angesäuert werden, um nach Filtrieren, Waschen und Trocknen ein weißes, kristallines Produkt zu liefern, das wesentlich mit der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichert ist.

Vor der Spaltung des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure und Spaltreagens angereicherten Materials zur Gewinnung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure wird das angereicherte Salzmaterial zweckmäßig in weiterem Lösungsmittel erneut gelöst, das Lösungsmittel wird auf die gewünschte, normalerweise erhöhte Temperatur erhitzt, die erhaltene Lösung wird mit dem Salz aus d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Spaltreagens beimpft, und die erhaltene Lösung wird zu einer oder mehreren weiteren Umkristallisationen abgekühlt. Jede weitere derartige Umkristallisation erhöht den Anteil des Salzes aus d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Spaltreagens im umkristallisierten Material. Besonders zweckmäßige Spaltreagentien (Basen) sind N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl- D-glucamin und N-n-Hexyl-D-glucamin, da man mit nur einer Umkristallisationsstufe vor dem erneuten Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließenden Ansäuren ein Produkt mit einer Reinheit von etwa 97 bis 99% d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhalten kann.

Besonders bevorzugt ist jedoch N-n-Octyl-D-glucamin, weil bei dessen Verwendung das Salz aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und N-n-Octyl- D-glucamin durch Filtrieren leicht gewinnbar ist, man ohne eine oder mehrere Umkristallisationsstufen vor dem Abspalten eine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von annehmbar hoher optischer Reinheit erzielen kann und die Base direkt und in hoher Ausbeute (von etwa 97 bis 98%) durch Filtration zurückgewonnen werden kann. Weiter kann die Spaltung unter alkalischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Die alkalische Spaltung liefert einen Niederschlag aus N-n-Octyl-D-glucamin, während die d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure im alkalischen Medium in Lösung bleibt. Die saure Spaltung liefert einen Niederschlag aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, während das N-n- Octyl-D-glucamin im sauren Medium in Lösung bleibt.

Das N-n-Octyl-D-glucamin ist in Wasser praktisch unlöslich, wodurch seine Rückgewinnung aus wäßrigen Systemen in hohen Ausbeuten möglich ist. Dies gilt auch für andere Spaltreagentien, in welchen R für eine Alkylgruppe mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen, z. B. für C₆-C₁₈-Alkyl, steht.

Das mit l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren N-R-D-Glucaminsalz angereicherte Material (wobei R wie oben definiert ist) kann zur Gewinnung der l-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure behandelt werden, die dann in üblicher Weise zu einem Material mit einem höheren Gehalt an d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure racemisiert werden kann (vgl. z. B. die US-PS 36 86 183). Dieses Material kann allein oder in Kombination mit weiterer d,l-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure zurückgeführt werden und liefert zusätzliches Ausgangsmaterial für das beschriebene Auftrennverfahren.

Die Menge an Base (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure liegt zwischen etwa 50 und 100%. Da jedoch nur etwa 50% Base (wie oben berechnet) zur Bildung des weniger löslichen Salzes des d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure benötigt werden, kann im Auftrennmedium das restliche Spaltreagens, gewöhnlich bis zu etwa 40 bis 50 Mol-%, gegebenenfalls durch eine billigere andere Base, z. B. eine anorganische Base, wie Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Triäthanolamin oder Tributylamin, ersetzt werden.

Die wäßrigen Mutterlaugen aus der Isolierung der d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure enthalten z. B. Salze des Spaltreagens mit der in der Ansäuerungsstufe verwendeten Säure. Diese Mutterlaugen können mit einer anorganischen Base zur Bildung des entsprechenden unlöslichen Salzes mit dem N-R-D-Glucamin, z. B. Behandlung mit einer Suspension aus Calciumhydroxid zum Ausfällen des entsprechenden Calciumsalzes, behandelt werden, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter Vakuum bei erhöhten Temperaturen zur Trockne konzentriert, wobei zuerst jedes weitere, während der frühen Stufen des Konzentrationsverfahrens gebildete Salz, z. B. das Calciumsalz, entfernt wird. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des letzteren gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man das Spaltreagens als kristallinen Niederschlag erhält, der, allein oder in Kombination mit neuem Material, erneut im obigen Auftrennverfahren verwendet werden kann. Das Spaltreagens kann auch durch Verwendung eines Anionenaustauscherharzes zurückgewonnen und zur erneuten Verwendung zurückgeführt werden.

Zur Herstellung des eingangs definierten Auftrennmediums können auch solche Salze von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure verwendet werden, die in dem im Auftrennmedium enthaltenen Lösungsmittel löslich sind. Solche Salze umfassen z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze; sie können hergestellt werden, indem man eine Base, z. B. ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zufügt. Die erhaltene Mischung aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuresalzen kann erneut durch Verwendung eines Salzes des Spaltreagens aufgetrennt werden, das unter Bildung eines Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem N-R-D-Glucamin reagiert. Geeignete Glucaminsalze sind z. B. das Hydrochlorid- und Acetatsalz sowie weiterhin das Propionat-, Butyrat-, Isobutyrat-, Sulfat- und Nitratsalz. Die Bezeichnung "N-R-D-Glucamin" (wobei R wie oben definiert ist) umfaßt solche Salze desselben, die bei Verwendung mit einem entsprechenden Salz der Mischung aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure die beschriebene Auftrennung ergeben.

Die N-R-D-Glucaminsalze der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure sind ferner als entzündungshemmende, analgetische und/oder antipyretische Mittel, als Aggregationsinhibitoren der roten Blutkörperchen, fibrinolytische Mittel und als Mittel zur Entspannung der glatten Muskulatur geeignet. Die obigen Salze eignen sich weiterhin zur Behandlung von Dysmenorrhöe und als Mittel zur Erleichterung von Symptomen nach der Menopause.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Versuch 1

18 g D-Glucose, 20 ml 70%iges Äthylamin in Wasser und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 30 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Std. bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Lösungsmittel bei niedrigem Druck konzentriert, der Niederschlag in 50 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung filtriert und abgekühlt. So erhielt man 15,5 g N-Äthyl-D- glucamin [F. 132-134°C; [ α ] _D -15,4° (Wasser)] als Niederschlag.

Versuch 2

18 g D-Glucose, 20 ml n-Propylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden 2 Stunden bei 60°C und 11 bar mit Wasserstoff behandelt. Es wurden 40 ml Wasser zum Lösen des Niederschlages zugefügt, die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Lösungsmittel bei niedrigem Druck konzentriert, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung abgekühlt. So erhielt man 14,6 g N-n-Propyl-D-glucamin [F. 141-143°C; [ a ] _D -15,2° (Wasser)] als Niederschlag.

Versuch 3

9 g D-Glucose wurden mit 9 g Isopropylamin 2 Stunden gemischt, es wurden 5 ml Äthanol zugefügt und die Mischung über Nacht gerührt. Das überschüssige Isopropylamin und Äthanol wurden bei niedrigem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 180 ml Methanol gelöst und über Nacht bei 50°C und 12,1 bar mit 1 g 5-%-Palladium-auf-Tierkohle und Wasserstoff behandelt. Die Methanollösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, bei niedrigem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 5,7 g N-Isopropyl-D-glucamin [F. 134-136°C; [ α ] _D -13,15° (Wasser)] erhielt.

Versuch 4

18 g D-Glucose wurden mit 21,9 g n-Butylamin und 180 ml Methanol 1 Stunde bei Rückfluß gemischt, überschüssiges n-Butylamin und Methanol wurden bei niedrigem Druck entfernt, der Rückstand in 180 ml Methanol gelöst und über Nacht bei 60°C und 12,4 bar mit 1,5 g 5-%-Palladium-auf-Tierkohle und Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, bei niedrigem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, worauf man 13,3 g N-n-Butyl-D-glucamin [F. 129-131°C; [ a ] _D -14,30° (Wasser)] erhielt.

Versuch 5

18 g D-Glucose, 22 g Isobutylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei -10°C gelagert, wodurch man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. So erhielt man 6,6 g N-Isobutyl-D-glucamin [F. 138-143°C; [ α ] _D -18,8° (Dimethylsulfoxid)].

Versuch 6

18 g D-Glucose, 9,9 g Cyclohexylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei -10°C gelagert, wodurch man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. So erhielt man 2,35 g N-Cyclohexyl-D-glucamin. [F. 144-146°C; [ α ] _D -20,4° (Dimethylsulfoxid)].

Versuch 7

18 g D-Glucose, 25 ml n-Octylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 3 Stunden bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zum Lösen des größten Teils des erhaltenen Niederschlages mit 300 ml Dichlormethan aufgeschlämmt, zur Entfernung des Katalysators filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. So erhielt man 9,2 g N-n-Octyl-D-glucamin. [F. 120-122°C; [ a ] _D -16,6° (Dimethylsulfoxid)].

Versuch 8

18 g D-Glucose, 18,5 g n-Dodecylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei -10°C gelagert. 20,35 g des erhaltenen Niederschlages wurden abfiltriert, und 10 g desselben sowie 1 g Raney-Nickel in 200 ml Methanol wurden über Nacht bei 12,4 bar und 60°C mit Wasserstoff behandelt. Dann wurde die Reduktion mit Wasserstoff weitere 3 1/2 Stunden bei 12,4 bar und 105°C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Lösen des erhaltenen Niederschlages erhitzt und zur Entfernung des Katalysators filtriert; sie wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann filtriert. So erhielt man 4,59 g N-n-Dodecyl-D-glucamin [F. 122-125°C; [ α ] _D -14,0° (Dimethylsulfoxid)].

Versuch 9

18,0 g Glucose und 27,0 g n-Octadecylamin wurden etwa 60 Stunden in 500 ml Methanol gerührt, der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit etwa 250 ml Methanol gewaschen und unter Vakuum (mit leichter Stickstoffzufuhr bzw. -spülung) bei etwa 53°C zu 39,5 g erhaltenem Material getrocknet. 2,0 g desselben wurden mit 0,5 g 5% Palladium-auf-Tierkohle in 200 ml Isopropanol gemischt und über Nacht bei 50°C und 20,7 bar mit Wasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Erhitzen des Lösungsmittels gelöst, die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators durch Celite filtriert und zu 1,5 g N-n-Octadecyl-D-glucamin (F. 124-126°C) abgekühlt. 0,4 g der letztgenannten Verbindung wurde in 20 ml erhitztem Isopropanol gelöst, filtriert und abgekühlt und lieferte 0,36 g gereinigtes N-n-Octadecyl-D- glucamin [F. 123-126°C; [ α ] _D -10,6° (Pyridin)].

Versuch 10

18,0 g Glucose und 10,1 g n-Hexylamin wurden bei Zimmertemperatur in 145 ml Methanol etwa 60 Stunden gerührt, die Reaktionsmischung wurde mit 1,0 g 5% Palladium-auf-Tierkohle gemischt und über Nacht bei 45 bis 50°C und 6,9 bar mit Wasserstoff behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und erneut in 200 ml Methanol gelöst, durch "Celite" filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und abgekühlt. So erhielt man 15,03 g N-n-Hexyl-D-glucamin [F. 125-126°C; [ a ] _D -18,6° (Dimethylsulfoxid)] als Niederschlag.

Beispiel 1

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhitzt. Es wurden 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur, d. h. etwa 20 bis 23°C, abgekühlt, wodurch man 4,42 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D- glucamin (F. 153-161°C) angereicherten Materials erhielt. Eine Probe des letzteren wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wird ([ a ] _D +27,7° (Chloroform)).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 19,5 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,65 g eines umkristallisierten Salzes (F. 167-169°C). Dieses Material wurde wie im vorhergehenden Absatz mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure ([ α ] _D +56,0° (Chloroform)) angereichertes Material.

Beispiel 2

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhitzt. Nach Zugabe von 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 4,32 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin (F. 149-156°C) angereicherten Materials. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure abgesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wurde ([ α ] _D +35,9°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,70 g eines ersten, umkristallisierten Materials (F. 167-168°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ a ] _D -55,4°).

0,50 g des ersten, umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz (d. h. das mit dem Salz der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherte Material) wurde in 10 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol und 0,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung erhielt man 0,43 g eines zweiten, umkristallisierten Materials (F. 169-170°C), dessen Probe wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material lieferte ([ a ] _D +62,0°).

0,33 g des zweiten, umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz, d. h. das mit dem Salz der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin noch weiter angereichertes Material, wurde in 12 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,27 g eines dritten, umkristallisierten Materials, das wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure lieferte ([ α ] _D +67,1°).

Beispiel 3

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,5 g Triäthylamin in 23 ml denaturiertem Äthanol etwa auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurde 1,05 g N-Äthyl-D-glucamin zugefügt und die Lösung mit einer geringen Menge des Salzes der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin beimpft und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 1,95 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 157-160°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure behandelt, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +38,1°).

1,0 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 15 ml denaturiertem Äthanol etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin beimpft und weiter auf Zimmertemperatur abgekühlt, um nach Filtration 0,65 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin (F. 167-168°C) angereicherten Materials zu liefern. Eine Probe des letzteren wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +61,6°).

Beispiel 4

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol etwa auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurden 2,23 g N-n-Propyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,68 g eines mit dem der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin (F. 173-175°C) angereicherten Materials erhielt. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +46,4°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 19,5 ml Isopropanol und 2,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,82 g eines umkristallisierten Salzes (F. 180-181°C), das nach Behandlung mit Salzsäure in der obigen Weise praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure lieferte ([ α ] _D +68,0°).

Beispiel 5

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Nach Zugabe von 2,23 g N-Isopropyl-D- glucamin (0,5 Äquivalent) wurden 4,43 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl- D-glucamin angereicherten Materials erhalten. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +28,8°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 21 ml 5-%igem wäßrigen Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 0,85 g eines umkristallisierten Salzes erhielt, das wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +42,7°).

Beispiel 6

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurden 2,23 g N-Isopropyl-D-glucamin zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,38 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl- D-glucamin angereicherten Materials (F. 146-148°C) erhielt. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +26,9°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 0,76 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 151-152°C) erhielt. Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +43,0°).

0,50 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz, d. h. das mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherte Material, wurde in 10 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,43 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 153-154°C). Eine Probe desselben lieferte nach Behandlung mit Salzsäure wie oben ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +53,2°).

0,32 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz, d. h. das stärker mit dem Salz der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherte Material, wurde in 10 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol (95% Isopropanol + 5% Wasser) etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,29 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 153-154°C), das wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +57,9°).

Beispiel 7

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 18 ml Äthanol etwa auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Nach Zugabe von 2,37 g N-n-Butyl-D-glucamin und weiteren 18 ml Äthanol wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 4,28 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl- D-glucamin angereicherten Materials (F. 155-156°C). 1,0 g desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +27,4°).

3,0 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials wurden in 48 ml Äthanol und 1 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 2,64 g eines umkristallisierten Salzes (F. 157,5-158°C). 1,0 g desselben lieferten nach Behandlung mit Salzsäure in obiger Weise praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ([ a ] _D +65,8°).

Beispiel 8

0,28 g Kaliumhydroxid wurde in 18 ml Methanol gelöst, dann wurden 2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 1,18 g N-n-Butyl-D-glucamin zugefügt und die methanolische Lösung etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Die Lösung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin beimpft und dann weiter auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nach Abfiltrieren und Waschen erhielt man 1,18 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n- Butyl-D-glucamin angereicherten Materials, das in 15 ml Wasser gelöst und auf etwa 80°C erhitzt wurde. Nach Behandlung mit Salzsäure erhielt man 0,56 eines mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereicherten Materials als Niederschlag aus der Lösung, der abfiltriert wurde ([ α ] _D +56,8°).

Beispiel 9

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) wurden in 25 ml Aceton gelöst. 1,19 g N-n-Butyl-D-glucamin wurden in weiteren 25 ml Aceton auf 50°C erhitzt. 3,5 ml Wasser in Anteilen von 0,5 ml wurden zum Löslichmachen des N-n-Butyl-D-glucamins zugefügt. Die N-n-Butyl-D-glucaminlösung wurde zur Lösung der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bei 50°C unter Rühren zugefügt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,83 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 157-158°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +61,1°).

Beispiel 10

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 40 ml Isopropanol und 2,0 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,37 g N-Isobutyl- D-glucamin wurden zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,53 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isobutyl- D-glucamin angereicherten Materials erhielt (F. 150-152°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ a ] _D +30,2°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Isobutyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,85 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 154-156°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +40,3°).

0,80 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem obigen Absatz wurde in 16 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,77 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 156-157°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material ([ a ] _D +47,9°).

0,67 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 16 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 0,39 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 157-158°C), das nach Behandlung mit Salzsäure wie oben ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +54,3°).

Beispiel 11

2,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 15 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. Bei Zugabe von 1,32 g N-Cyclohexyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zur erhitzten Lösung fällt sofort ein Niederschlag aus. Nach Zugabe von weiteren 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser wurde die Mischung zum Lösen des Niederschlages etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,24 g eines mit dem Salz der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclohexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 157-158°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ a ] _D +38,7°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Cyclohexyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,79 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 159-160°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +51,7°).

0,20 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 4 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,18 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 160-161°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch weiter mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ a ] _D +60,3°).

0,15 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem obigen Absatz wurde in 5 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,13 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 161-162°C). Dieses wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ([ α ] _D +65,5°).

Beispiel 12

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 4,42 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 139-140°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +54,8°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 9,5 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,85 g eines umkristallisierten Salzes (F. 140-141°C), das nach Behandlung mit Salzsäure in obiger Weise praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure lieferte ([ α ] _D +65,8°).

Beispiel 13

0,10 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 12 und 0,3 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser wurden 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und lieferte ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material als Niederschlag aus der Lösung, das abfiltriert wurde ([ α ] _D +55,3°).

Beispiel 14

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Äthylenglykol auf 90°C zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 1,47 g N-n-Octyl-D-glucamin wurde die Lösung auf 40°C abgekühlt und mit Kristallen des Salzes der d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin beimpft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und lieferte 1,47 g eines mit dem Salz der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 115-122°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80°C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +65,5°).

Beispiel 15

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,30 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 15 ml Isopropanol und 0,75 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. Nach Zugabe von 1,76 g N-n-Dodecyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,50 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 133-135°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und lieferte als Niederschlag aus der Lösung ein mit d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure angereichertes Material, das abfiltriert wurde ([ a ] _D +56,1°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,88 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 135-137°C). Eine Probe desselben wurde mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure in obiger Weise behandelt und lieferte ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +58,9°).

0,62 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 15 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,59 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 135-137°C).

0,51 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 10 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,43 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 135-137°C), das mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure wie oben behandelt wurde und ein noch stärker mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +67,6°).

Beispiel 16

1,15 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde mit 0,25 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 10 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 1,09 g N-n-Octadecyl- D-glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung heiß filtriert, um Trübungen zu entfernen. Nach leichtem Abkühlen wurde sie mit einer kleinen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octadecyl-D-glucamin beimpft und auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 1,55 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octadecyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 123-127°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, und so fiel ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung aus und wurde abfiltriert ([ α ] _D +57,9°).

1,0 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octadecyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 10 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gerührt, die Lösung wurde innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,95 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 129-130°C). Eine Probe desselben wurde mit Kaliumhydroxid und dann wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +68,1°).

Beispiel 17

100 mg des Natriumsalzes der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure wurde mit 100 mg des Hydrochloridsalzes von N-n-Butyl-D-glucamin in 2 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin beimpft und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf man nach Filtrieren und Waschen 1,10 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials erhielt (F. 143-145°C). Eine Probe desselben wurde in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +54,9°).

Beispiel 18

In der folgenden Tabelle sind die Löslichkeiten der diastereoisomeren Salzpaare von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit verschiedenen N-R-D-Glucaminen in Methanol bei Zimmertemperatur und bei Rückfluß angegeben:

Tabelle 1

Beispiel 19

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,45 g Triäthylamin (0,45 Äquivalent) in 40 ml Isopropanol und 1,0 ml Wasser zum Lösen der d,l-Säure auf etwa 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 1,46 g N-n-Hexyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,48 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 131-132°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert, mit Salzsäure angesäuert und bei dieser Temperatur etwa 60 Minuten gerührt. Das als Niederschlag erhaltene, mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereicherte Material wurde abfiltriert ([ α ] _D +37,2°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 10 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,75 g eines ersten umkristallisierten Salzes (F. 130-131°C). Dieses wurde mit Salzsäure wie oben behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ([ a ] _D +66,2°).

Beispiel 20

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 19 wurde in 10 ml Wasser suspendiert, 0,15 g Kaliumhydroxid wurde zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 0,38 g N-n-Hexyl-D-glucamin (F. 124-126°C). Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde aus dem Filtrat durch Behandlung mit Salzsäure wie im ersten Absatz von Beispiel 19 gewonnen.

Beispiel 21

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 19 wurde in 8 ml Wasser suspendiert, 0,15 g Kaliumhydroxid wurde zugefügt und die Mischung 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit 2 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum (mit leichter Stickstoffzufuhr) bei 45°C getrocknet, wodurch man 0,47 g N-n-Hexyl-D-glucamin (F. 122- 124°C) erhielt. Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde aus dem Filtrat durch Behandlung mit Salzsäure in oben beschriebener Weise gewonnen.

Beispiel 22

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,46 g N-n-Hexyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) in 15 ml Wasser auf etwa 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 0,17 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalent) wurde der pH-Wert der Lösung mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin beimpft und abgekühlt und lieferte 1,25 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 125-127°C).

Beispiel 23

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,91 g Triäthylamin (0,45 Äquivalent) in 60 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 3,22 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung leicht abgekühlt und mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zur Bildung eines Niederschlages beimpft. Die Reaktionsmischung wurde 1 1/2 Stunden bei 60°C gealtert, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und lieferte nach Waschen mit 20 ml Isopropanol 4,9 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-139°C). Eine Probe desselben wurde bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid in etwa 25 ml Wasser suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und lieferte als Niederschlag aus der Lösung ein mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material, das abfiltriert wurde ([ α ] _D +64,3°).

Beispiel 24

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 25 ml Wasser und 0,60 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalent) bei 70°C 10 Minuten aufgeschlämmt. Nach Zugabe von 3,22 g N-n- Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung langsam auf 50°C abgekühlt. Es wurde eine geringe Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D- glucamin zugefügt und die Lösung über Nacht unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man nach Abfiltrieren 4,0 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials erhielt (F. 138-140°C). Eine Probe desselben wurde bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid in etwa 25 ml Wasser suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +62,9°).

Beispiel 25

Beispiel 24 wurde mit 20 ml Wasser wiederholt und lieferte 4,05 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-140°C), das mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure behandelt wurde und ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +65,1°).

Beispiel 26

Beispiel 24 wurde mit 15 ml Wasser wiederholt und lieferte 4,45 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-140°C), das mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure behandelt wurde und ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material lieferte ([ α ] _D +63,5°).

Beispiel 27

44,5 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials wurden mit 6,2 g Kaliumhydroxid in 445 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 46°C gerührt, dann langsam auf 36°C innerhalb einer weiteren Stunde unter Rühren abgekühlt und etwa 60 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 150 ml Wasser gewaschen, wodurch man 24,6 g (99% d.Th.) N-n-Octyl- D-glucamin (F. 121-123°C) erhielt.

Das Filtrat wurde mit 12 ml konz. Salzsäure behandelt und lieferte einen feinen, dicken Niederschlag, der unter Rühren mit weiteren 350 ml Wasser gealtert, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 45°C zu 19,4 g (99% d.Th.) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure (F. 147-150°C) getrocknet wurde.

Beispiel 28

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 27,3 ml Isopropanol und 2,7 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (1,0 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte nach Waschen mit 2 ml wäßrigem Isopropanol 2,57 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138,5-140°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +61,7°).

Beispiel 29

2,0 kg d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden zu einer Mischung aus 9,08 l Methanol und 0,92 l Toluol zugefügt. Diese Mischung wurde auf 55°C erhitzt, es wurden 2,54 kg N-n-Octyl-D-glucamin zugefügt, die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und bis zum Lösen aller Feststoffe auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde auf 56°C abgekühlt, es wurden 2,5 g des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zugefügt, nach 1-stündigem Altern bei 55 bis 56°C wurde die Aufschlämmung mit einer Geschwindigkeit von 10°C/std auf 25°C abgekühlt, worauf 3,0 kg eines nassen Kuchens aus dem Salz der d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin abfiltriert und mit 6,0 l Methanol gewaschen wurden.

Der nasse Kuchen aus der vorhergehenden Stufe wurde zu einer Mischung aus 11,0 l Wasser und 0,25 l Hexan gegeben und auf 50°C erhitzt. Nach Zugabe von 300 g Kaliumhydroxid wurde die Mischung 1 Stunde auf 50°C gehalten, die Aufschlämmung wurde mit einer Geschwindigkeit von 10°C/std auf 25°C abgekühlt und das ausgefallene N-n-Octyl-D-glucamin abfiltriert, mit 3 l Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1,11 kg).

Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial aus der vorhergehenden Stufe wurde zu 100 ml Toluol und 420 ml konz. Salzsäure (auf einen pH-Wert unter 1,0) zugefügt. Die Aufschlämmung wurde auf 70°C erhitzt, 1 Stunde gealtert und mit einer Geschwindigkeit von 10°C/std auf 25°C abgekühlt. Die ausgefallene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert und mit 2,0 l Wasser gewaschen. Dieses Material ist von so ausreichender Reinheit, daß weitere Umkristallisationen zur Erhöhung der optischen Reinheit nicht nötig sind.

Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde in 4,40 l Aceton gelöst, worauf 22,5 g Kohle zugefügt wurden. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, filtriert, der Filter wurde mit 2,0 l Aceton gewaschen und das kombinierte Filtrat und die Waschmaterialien unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 1,0 l konzentriert. Es wurde eine Lösung aus 60 ml konz. Salzsäure in 400 ml Wasser zugefügt, worauf 5,3 l Wasser zugegeben wurden. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 20°C gealtert und die ausgefallene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure abfiltriert, mit 5,0 l Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 838,0 g; 41,9% Gew./Gew., bezogen auf eingeführte d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; F. 153,5-156,0°C; [ a ] _D +66,6°). Diese Umkristallisation diente nur der Entfernung von gegebenenfalls anwesendem, äußerlichem, unlöslichem Material und zur Verbesserung der Farbe des ausgefallenen Produktes.

Die Filtrate und Waschmaterialien aus der vorhergehenden Stufe wurden kombiniert und auf ein Volumen von 5,5 l destilliert. Die Destillation wurde fortgesetzt, wobei Wasser zur Aufrechterhaltung eines Volumens von 5,5 l zugefügt wurde. Nach Abdestillation des gesamten Methanols wurden 1 l Wasser und dann 334 g Kaliumhydroxid zugefügt. Die Mischung wurde auf 60°C abgekühlt, mit einer geringen Menge N-n-Octyl-D-glucamin beimpft und auf 25°C abgekühlt. Das ausgefallene N-n-Octyl-D-glucamin wurde abfiltriert, mit 1 l Wasser und dann nochmals mit 4 l Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1,31 kg), die Gesamtausbeute an N-n-Octyl-D-glucamin, d. h. aus dieser und aus der Stufe von Absatz 2 dieses Beispiels, betrug 2,42 kg (95,2%).

431 g Kaliumhydroxid wurden zu den kombinierten Filtraten und dem ersten Waschmaterial aus der vorhergehenden Stufe zugegeben und die Mischung auf 130°C erhitzt. Die Lösung wurde unter 2,1 bar innerhalb von 3 Stunden auf 50°C abgekühlt, es wurden 130 ml Toluol und dann 1,4 l konz. Salzsäure zugefügt. Die Aufschlämmung wurde auf 80°C erhitzt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gealtert und mit einer Geschwindigkeit von 10°C/std auf 25°C abgekühlt. Die ausgefallene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert, mit 10 l Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1122 g (56,1%)).

Versuch 11

Eine Mischung aus 9,0 g D-Glucose und 6,0 g Cyclopropylamin in 200 ml Methanol wurde unter Stickstoff etwa 24 Stunden bei 35°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 6,0 g Cyclopropylamin wurde die Mischung weitere 2 ½ Tage gerührt, das Methanol wurde abdestilliert und der erhaltene Niederschlag mit 50 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit weiteren 50 ml Äthylacetat gewaschen.

1,0 g des obigen Niederschlages wurden in 25 ml Methanol gelöst und etwa 18 Stunden bei Zimmertemperatur mit 2,00 g Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff (2,1 bar) behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, auf ein geringes Volumen konzentriert und bei -10°C gelagert. Das Methanol wurde durch Isopropanol ersetzt und die Lösung bei -10°C gelagert, wodurch man 0,2 g eines N-Cyclopropyl- D-glucamin enthaltenden Produktes erhielt (F. 125-140°C).

Das erhaltene Produkt wurde in 5 ml Isopropanol gelöst, erhitzt und zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Die Lösung wurde auf etwa 1 bis 2 ml konzentriert und mit einer sehr geringen Menge des im vorhergehenden Absatz hergestellten Materials beimpft, wodurch man 0,13 g eines umkristallisierten, N-Cyclopropyl-D-glucamin enthaltenden Materials erhielt (F. 127-145°C; NMR-Spektrum in Dimethylsulfoxid, bezogen auf Tetramethylsilan [ppm ( Δ )]: 0,2 bis 0,4 (Multiplett, Cyclopropyl), 0,75 bis 0,95 (Triplett, -CH₃), 1,25 bis 1,6 (Multiplett, -CH₂-), 2,0 bis 2,1 (Multiplett, Cyclopropylproton α zum N-Atom), 2,35 bis 2,7 (Multiplett, Methylenprotonen α zum N-Atom), 3,1 bis 3,6 (Multiplett, Protonen auf Glucoseseitenkette) und 4,0 bis 4,6 (breites Absorptionsband, 5 OH); ([ α ] _D -15,7° (in Wasser).

Versuch 12

1,0 g des im ersten Absatz von Versuch 11 hergestellten Materials wurde in 20 ml Methanol gelöst und etwa 24 Stunden mit 1 g 5-%igem Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff (0,69 bar) behandelt. Nach Zugabe von weiterem 1,0 g 5-%igem Platin-auf-Tierkohle wurde die Reaktion etwa weitere 24 Stunden fortgesetzt, die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, und nach Zugabe von 1,0 g d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhielt man 0,72 g eines unlöslichen Salzes, das aus 7 ml Isopropanol und 1 ml Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,61 g eines umkristallisierten Materials, das nach Waschen mit 3 ml Isopropanol das N-Cyclopropyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure lieferte (F. 157-158°C).

Versuch13

9,0 g D-Glucose und 6,36 g Cyclooctylamin in 3 ml Essigsäure und 200 ml Methanol wurden etwa 24 Stunden bei 30°C mit 1,0 g 5-%igem Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff (8,3 bar) behandelt. Die Temperatur wurde auf 50 bis 60°C erhöht und die Reaktion weitere 8 Stunden fortgesetzt. Nach Stehen über Nacht wurde die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. 300 ml Wasser und 4 g Kaliumhydroxid wurden zugefügt und die Lösung zu einem Niederschlag konzentriert, der gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde.

Der Niederschlag wurde in 50 ml Methanol gelöst, mit Tierkohle filtriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. 100 ml Äthylacetat wurden zugefügt und die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert und abgekühlt. Nach Sammeln und Waschen mit 50 ml Äthylacetat erhielt man 4,66 g N-Cyclooctyl-D- glucamin [F. 133-135°C; [ α ] _D -18,4° (Dimethylsulfoxid)].

Beispiel 30

0,16 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde mit 0,08 g des N-Cyclopropyl-D-glucamins aus Versuch 11 in 1,6 ml 5-%igem wäßrigem Isopropanol zum Lösen der d,l-Säure etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte ein mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclopropyl-D-glucamin angereichertes Material (F. 155-165°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ α ] _D +42,9°).

Beispiel 31

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden in 31,5 ml Isopropanol und 3,0 ml Wasser zum Lösen der d,l- Säure etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Nach Zugabe von 1,46 g N-Cyclooctyl-D-glucamin wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,98 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclooctyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 162-163°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml wäßrigem Kaliumhydroxid gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ([ a ] _D +32,5°).

1,86 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure mit N-Cyclooctyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 40 ml 10-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,19 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 165- 168°C). Eine Probe desselben wurde mit Salzsäure wie oben behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material ([ α ] _D +47,0°).

11,1 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 25 ml 10-%igem wäßrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,89 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 167-169°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure angereichertes Material ([ a ] _D +53,2°).

Claims

1. Mischung aus den Salzen der d- und l-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-R-D-Glucamin, in welchem R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

2. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R n-Octyl oder Cyclohexyl bedeutet.

3. Auftrennmedium mit den Komponenten:

a) eine Mischung der Salze der d- und l-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-R-D-Glucamin, in welchem R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und
b) Wasser, einwertigen C₁-C₁₀-Alkoholen, zweiwertigen C₂- C₆-Alkoholen, dreiwertigen C₃-C₄-Alkoholen, C₃-C₁₁-Ketonen, Mono- oder Di-niederalkyläthern von Äthylen- oder Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel.

4. Auftrennmedium nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R n-Octyl oder Cyclohexyl bedeutet.