DE2449492A1

DE2449492A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin

Info

Publication number: DE2449492A1
Application number: DE19742449492
Authority: DE
Inventors: Shigeru Aoki; Tadashi Shirai; Yasuhisa Tashiro
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-19
Publication date: 1975-04-30
Also published as: NL7413666A; JPS5069039A; FR2256128A1; FR2256128B1; GB1450349A; US4002666A

Description

T 49 636

Anmelder; NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA New Kaijo Bldg., 2-1, 1-Chome, Marunouchi, Chiyoda-Ku, Tokyo / Japan

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Auftrennung von p-Hydroxyphenylglycin in seine optischen Antipoden vorgeschlagen und beschrieben worden, z. B. ein Verfahren, das unter Verwendung von Dehydroabietylamin durchgeführt wird (deutsche Offenlegungsschrift 2 147*620), und ein Verfahren zum Auftrennen der Benzyloxycarbonylderivate von. p-Hydroxyphenylglycin mittels Chinin in ihre optischen

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Antipoden (J. Chem. Soc. 1971, 1920).

Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß das in dem zuerst genannten Verfahren als Auftrennmittel verwendete Dehydroabietylamin im allgemeinen Verunreinigungen in einer Menge bis zu 50 % enthält und daher bei der praktischen Verwendung in ausreichendem Maße gereinigt werden muß, während in dem zuletzt genannten Verfahren die Verwendung von teurem Chinin zur Herstellung von p-Hydroxyphenylglycin in einem großtechnischen Maßstabe ungeeignet ist.

Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin gefunden, nach dem optisch aktives p-Hydroxyphenylglycin extrem leicht hergestellt werden kann durch Umsetzung einer tfacemischen Verbindung eines p-Hydroxyphenylglycinderivats der allgemeinen Formel

R¹O-// W CH- COOH

NHCOR²

worin R ein Wasserstoffatom,eine niedere Alkyl-Gruppe oder

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eine Acyl-Gruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine Fhenyl-Gruppe öder eine Benzyloxy-Gruppe bedeuten, mit optisch aktivem or-Phenyläthylamin unter Bildung eines entsprechenden Salzes, fraktionierte Kristallisation des Salzes zur Auflösung in die optischen Antipoden unter Bildung von zwei Arten von optisch aktiven Salzen, Zersetzung der beiden Arten von optisch aktiven Salzen mittels einer Säure oder eines Alkali unter Bildung der jeweiligen optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivate und Hydrolyse der beiden optisch aktiven Derivate mittels einer Säure aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure unter Bildung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin. Dieses Verfahren stellt den Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.

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In der oben angegebenen allgemeinen Formel steht der Ausdruck "niedere Alkyl-Gruppe", der durch R repräsentiert wird, beispielsweise für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe oder dergleichen, während der durch Fr repräsentierte Ausdruck"Acylgruppe" beispielsweise für eine Farmyl-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Benzyloxy-

2
carbonylgruppe steht. ¥enn R eine niedere Alkylgruppe ist, handelt es sich dabei beispielsweise um eine Methyl-, Äthylgruppe oder dergleichen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine racemische Verbindung eines p-Hydroxyphenylglycinderivats mit optisch aktivem cc-Phenyläthylamin in einer äquivalenten Menge umgesetzt unter.Bildung eines Fhenyläthylaminsalzes des p-Hydroxyphenylglycinderivats. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein polares Lösungsmittel, insbesondere Wasser, einen niederen Alkohol ,wie Methanol, Äthanol, Propanol oder dergleichen, oder eine Mischung davon. Wenn ein p-Hydroxyphenylglycinderivat der oben angegebenen Formel verwendet wird, in

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der R ein Wasserstoffatom und R eine Phenylgruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein niederer Alkohol verwendet. Wenn dagegen R eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R ein Wasserstoffatom eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, kann zweckmäßig Wasser oder ein niederer Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden.

Bei der Herstellung eines Phenyläthylaminsalzes des optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivats kann ein D-Antipode eines optisch aktiven diastereomeren Salzes in Form von Kristallen mit hoher Reinheit erhalten werden, wenn das p-Hydroxyphenylglycinderivat der oben angegebenen allge-

meinen Formel, worin R ein Wasserstoffatom oder eine

Acylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten,

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mit d-(+)-0T- Phenyläthylamin umgesetzt wird. Außerdem kann dann, wenn ein p-Hydroxyphenylglycinderivat,

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worin R eine niedere Alkylgruppe und R ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, mit 1-(-)-or-Phenyläthylamin umgesetzt wird, auch ein Diastereomeres des D-Antipoden gebildet werden.

In der Mutterlauge, in welcher das diastereomere Salz kristallisiert, liegt das andere diastereomere Salz in einer großen Menge vor, so daß das andere Diastereomere dadurch erhalten werden kann, daß man die Mutterlauge unter vermindertem Druck einengt, die erhaltenen Kristalle durch filtrieren abtrennt und die abgetrennten Kristalle mehrere Male aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß diastereomere Salze mit dem gewünschten D- oder L-Antipoden leicht erhalten werden können,wenn man in geeigneter Weise eine Kombination aus dem Substituenten R und dem verwendeten optisch aktiven ör-Phenyläthylamin auswählt. Es sei darauf hingewiesen, daß die beiden oben erwähnten Arten von diastereomeren Salzen, das heißt, die or-Phenyläthylaminsalze der p-Hydroxyphenylglycinderivate,jeweils neue Verbindungen darstellen.

Die Umwandlung der diastereomeren Salze in optisch aktive p-Hydroxyphenylglycinderivate wird in der Weise durchgeführt, daß man die Salze mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einem Alkali, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid 'oder Natriumcarbonat, behandelt. Wenn als Behandlungsmittel eine Säure verwendet wird, werden die p-Hydroxyphenylglycinderivate in Form von Kristallen erhalten, die durch Filtrieren abgetrennt werden können, während dann, wenn ein Alkali verwendet wird, das in freiem Zustand abgetrennte or-Phenyläthylamin zuerst durch Extraktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie

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Äther, Chloroform, Benzol oder dergleichen, entfernt und dann die zurückbleibende Lösung mit einer Säure sauer gemacht wird, zur Herstellung von Kristallen der optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivate und anschließend die Kristalle durch Filtrieren von der Lösung abgetrennt werden.

Die erhaltenen optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivate werden dann mittels Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure hydrolysiert, danach mit einem Alkali neutralisiert unter Bildung von ' p-Hydroxyphenylglycin mit der gewünschten optischen'Aktivität. Die Hydrolysereaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 200⁰C 0,5 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise beim Siedepunkt der wässrigen Lösung der Säure·etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang durchgeführt werden.

Das bei der Umsetzung verwendete optisch aktive cr-Phenyläthylamin kann auf die folgende Weise zurückgewonnen werden: Wenn als Mittel zum Behandeln des diastereomeren Salzes eine Säure verwendet wird, wird das or-Phenyläthylamin in.Form eines Säuresalzes in der nach dem Abfiltrieren der optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivat-Kristalle erhaltenen Mutterlauge gelöst, so daß es in hoher Ausbeute zurückgewonnen werden kann, indem man das Filtrat mit einem Alkali alkalisch macht, das erhaltene Filtrat mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und den erhaltenen Extrakt zur Gewinnung des cc-Phenyläthylaminsfraktioniert. Wenn dagegen als Behandlungsmittel ein Alkali verwendet wird₉ kann die behandelte Lösung einer direkten Extraktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels unterworfen werden und anschließend kann der Extrakt auf die oben angegebene Weise behandelt werden zur Gewinnung des or-Phenyläthylamins. Das auf diese Weise zurückgewonnene oc-Phenyläthylamin kann als Reagens in einem frischen Reaktionssystem wiederverwendet werden.

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Wie aus den vorstehenden Ausführungen hervorgeht, ist das erfindungsgemäße Verfahren extrem vorteilhaft insofern, als danach optisch aktives p-Hydroxyphenylglycin in hoher Reinheit in einem großtechnischen Maßstabe hergestellt werden kann durch Verwendung von leicht zugänglichem optisch aktivem or-Phenyläthylamin als Mittel zum Auftrennen in die optischen Antipoden.

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycin-Isomeren ist das D-Antipode ein sehr wertvolles Ausgangsmaterial für halbsyntetisches Penicillin oder halbsyntetisches Cephalosporin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

10,0g DL-N,0-Diacetyl-p-hydroxyphenylglycin, 5,28 g d-(+)-or-Phenyläthylamin und 100 ml Wasser wurden miteinander gemischt und die Mischung wurde so lange auf etwa 80°C erhitzt, bis sie sich vollständig in Wasser gelöst hatte. Dann wurde die erhaltene Lösung 1 Stunde lang bei 4O⁰C stehen gelassen, um das d-(+)-<#"-Phenyläthylamin-D-N-O-cHacetyl-p-hydroxyphenylglycinatjF, 186 bis 188⁰C, C^^^

= -98,0° (C=s-1, MeOH), zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und dann unter Erwärmen in 60 ml Wasser gelöst, dann wurde die erhaltene Lösung 1 Stunde lang bei 40⁰C stehengelassen, wobei 4,2 g gereinigte Kristalle des D-Antipoden, F. 190,5 bis 191,5⁰C, foe] _D ²⁴= - 102_f4° (c=0_s3. MeOH), erhalten wurden.

El-ementaranalyse für ^gHkJ^Ge s
ber-Σ C 64,33 H 6,47 N 7,50
gef.s 64,53 6,48 7„74 %

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Eine 10$>ige wässrige Natriumcarbonatlösung wurde zu 4,2 g der Kristalle zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 9 einzustellen. Das freie d-(+)-a-Phenyläthylamin wurde mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt, wobei 1,5 g D^N,0-Diacetyl-p-hydroxypheny:iglycin, F. 213°C,^H_D ²«-213,3° (c=1,MeOH), erhalten wurden,das dann mit 2nChlorwasserstoffsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß hydrolysiert und anschließend mit einer 10bigen wässrigen Natriumcarbonatlösung behandelt wurde, um den pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 6.-7 zu bringen, wobei 0,9g D-p-Hydroxyphenylglycin, F. 240 bis 242°C (Zers.fÖcj _D ²⁴= -i60,0°(c=1 ,n.-.-HCl), erhalten wurdai.

<■

Beispiel 2

1,0g DL-N-Acetyl-p-methoxyphenylglycin und 0,54 g l-(-)- CC -Phenyläthylamin wurden mit 20 ml Äthanol gemischt und unter Rückfluß gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, wobei 0,48 g 1-(-)-££ Phenyläthylamin-D-N-acetyl-p-methoxyphenylglycinat in Form von Kristallen, F. 195 bis 197⁰C, QoQ _D ²⁰= - 108,2° (c=1, ÄtOH), erhalten· wurden.
Elementaranalyse für C.gHpANp0/:
ber.: C 66,26 H 7,02 N 8,13
gef.: 66,01 7,04 8,12%

Die Kristalle wurden in 15 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf etwa 2 eingestellt, dann wurde sie abgekühlt, um D-N-Acetylp-methoxyphenylglycin zu kristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtrieren von der Lösung abgetrennt uhdmit 5 Mol 48 %iger Bromwasserstoffsäure unter dreistündigem Rückfluß gemischt, wobei 0,17 g D-p-Hydroxyphenylglycin, F. 240 bis 242°C (Zers.), erhalten wurden.

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Beispiel 3

4,0 g DL-N-Benzyl-p-hydroxyphenylglycin und 1,79 g d-(+)-CC-Phenyläthylamin wurden mit 30 ml Äthanol gemischt und unter Rückfluß gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, wobei 1,53 g Kristalle von d-(+)-et -Phenyläthyl-D-N-benzoyl-p-hydroxyphenylglycinat, C⁰U jy = -55,1° (c=1, MeOH), erhalten wurden, dann wurden diese umkristallisiert und man erhielt 1,08 g des gereinigten Produktes, F. 189 - 191⁰CjC⁰O₁₅ ³²= -59,0° (c=1, MeOH).

Elementaranalyse für Cp^Hp.NpO. :
ber,: C 70,39 H6,16 N 7,13
gef.: 70,50 6,29 7,34 %

Zu 0,36 g der Kristalle wurden 0,5 ml einer 5nChlorwasserstoffsäure zugegeben, dann wurde das D-N-Benzoyl-p-hydroxyphenylglycin mit Äther extrahiert. Anschließend wurde der Äther durch Destillation entfernt,wobei man 0,21 g der gereinigten Glycinverbindung, F. 159-161⁰C, [V] _D ³²= -163,2° (c=1, MeOH), erhielt. Die so erhaltene Glycinverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 0,11 g p-Hydroxyphenylglycin, F. 240 bis 242⁰C (Zers.).

Beispiel 4

4,0 g DL-N-Benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin und 1,61 g d-(+) -OC- Phenyläthylamin wurden mit 25 ml Äthanol gemischt und unter Rückfluß gelöst, dann wurde die erhaltene Lösung in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, wobei 1,55 g d-(+)-ct-Phenyläthylamin-D-N-benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycinat erhalten wurdaa. Das so erhaltene Glycinat wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,68 g eines gereinigten Produktes,F. 190,5 bis 191,O°C,iXI_D ³⁰= -59,8° (c=1, MeOH). Elementaranalyse für Cp^HpgNp O₁-ber.: C 63,78 H 5,02 N 4,65
gef.ι 62,58 5,16 4,57 %

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0,6 g der Kristalle wurden mit 0,5 ml einer 5nChlorwasserstoffsäure versetzt, um sie sauer zu machen, dann wurde D-N-Benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin mit Äther extrahiert. Danach wurde der Äther durch Destillation entfernt und man erhielt 0,43 g eines gereinigten Produktes, F. 159 Ms 161⁰C₁[Oc]₁J²⁶ = - 116,0° (c=1, MeOH).

Danach wurde das gereinigte Produkt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 0,21 g D-p-Hydroxyphenylglycin, F. 240 bis 242⁰C (Zers.)·

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung eines p-Hydroxyphenylglycinderivats der allgemeinen Formel

CH-COOH NHCOR²

worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,eine Phenylgruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, mit optisch aktivem ac-Phenyläthylamin in einem Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des entsprechenden Salzes, das Salz einer fraktionierten Kristallisation unterwirft, um es in die optischen Antipoden aufzutrennen, wobei zwei Arten von optisch aktiven Salzen erhalten werden, die beiden Arten von optisch aktiven Salzen mit einer Säure oder einem Alkali zersetzt unter Bildung der optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycinderivate und diese Derivate mit einer Säure aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure und Jodwasserstoffsäure hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der in Anspruch 1 ange-

gebenen allgemeinen Formel verwendet, in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und R eine Methyl-, Phenyl- oder Benzyloxygruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der in Ansprch 1 angegebenen allgemeinen Formel verwendet,

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in-der R eine Acetylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten.

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4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, däß man als Lösungsmittel Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol oder eine Mischung davon verwendet.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische Verbindung eines p-Hydroxyphenylglycinderivats mit dem optisch aktiven cc-Fhenyläthylamin 0,5 bis 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 100⁰C umsetzt.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse 0,5 bis 24

Stunden lang bei einer Temperatur von 25 bis 200 C durchführt.
7. d. ■-(+)-OC- Phenyläthylamin-D-N— O-diacetyl-p-hydroxyphenylglycinat.
8. l-(-)-GC -Phenyläthylamin-D-N-acetyl-p-methoxyphenylglycinat. .
9. d-(+)-oc -Phenyläthylamin-D-N-benzoyl-p-hydroxyphenylglycinat.

■ 1
10. d-(+)-oc -Phenyläthylamin-D-N-benzyloxycarbonyl-phydroxyphenylglyc inat.

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