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DE2927855A1 - Prostanoid-verbindungen - Google Patents

Prostanoid-verbindungen

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Publication number
DE2927855A1
DE2927855A1 DE2927855A DE2927855A DE2927855A1 DE 2927855 A1 DE2927855 A1 DE 2927855A1 DE 2927855 A DE2927855 A DE 2927855A DE 2927855 A DE2927855 A DE 2927855A DE 2927855 A1 DE2927855 A1 DE 2927855A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
alkyl
preparation
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2927855A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Harry Finch
Roger Frank Newton
Christopher John Wallis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DE2927855A1 publication Critical patent/DE2927855A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Description

Case Pr 16 ~1°-
GLAXO GROUP LIMITED, London
Prostanoid-Verbindungen
Beschreibung
Die 'Erfindung betrifft Prostanold-Verbindungen.
Die Prostaglandine sind eine Klasse von natürlich auftretenden Cyclopentanderivaten, welche in vielen physiologischen Systemen biologisch aktiv sind und diese und Substanzen, welche ihre Wirkungen antagonisieren, sind daher von beträchtlichem Interesse sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin.
Die Prostaglandine können allgemein als formelle Derivate der Prostansäure betrachtet werden, welche die Struktur:
13 15 17
aufweist.
Die Seitenkette in 8-Stellung wird manchmal als a-Seitenkette und die Seitenkette in 12-Stellung als β-Seitenkette bezeichnet.
In den natürlichen Proetaglandinen trägt der Cyclopentanring
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Oxo- und/oder Hydroxysubstituenten und er kann auch eine Doppelbindung haben, beispielsweise in 10,11-Stellung. Je nach dem Substitutionsmuster in dem Ring werden die Prostaglandine bezeichnet als zur A-Reihe, Ε-Reihe, F-Reihe usw. gehörig (vgl. beispielsweise "Prostaglandin Synthesis", J.S. Bindra und R. Bindra, Academic Press Inc. [New York], 1977). Die beiden Seitenketten können auch ungesättigt sein, beispielsweise in 5,6- oder 13,14-Stellung und die ß-Seitenkette trägt häufig eine Hydroxygruppe in 15-Stellung.
Die charakteristischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine umfasaen beispielsweise die Erniedrigung oder Erhöhung des Blutdrucks, Stimulierung oder Relaxierung der glatten Muskulatur, Steigerung des Blutflusses, Inhibierung der lipolyse, Inhibierung der Magensekretion, Inbibierung der Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, Stimulierung der epidermischen Proliferation und Keratinisation, Induktion der Luteolyse bei gewissen weiblichen Säugetieren und Induktion der Parturition bei Säugetieren. Aufgrund dieser Eigenschaften wurden die Prostaglandine für eine Vielzahl von Verwendungen vorgeschlagen.
Im Hinblick auf die bei den natürlichen Prostaglandinen gefundene Aktivität wurden beträchtliche Anstrengungen zur Herstellung von synthetischen Analogen gemacht. Viele derartige Verbindungen wurden beschrieben und im allgemeinen wurde festgestellt, daß diese Verbindungen eine Aktivität in dem gleichen Spektrum wie die natürlichen Verbindungen besitzen. Die synthetischen Verbindungen haben jedoch eine erhöhte Selektivität in der Wirkung, eine längere Aktivitätsdauer oder unterschiedliche Wirksamkeit und in einigen Fällen können sie die Aktivität der natürlichen Prostaglandine antagonieieren.
In den meisten der. bisher bekannten synthetischen Prostanoide waren die Seitenketten an den Cyclopentanring über Kohlenstoffatone gebunden, wie bei der Struktur des natürlichen Prostaglan-
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dins. Es wurde nun eine neue Klasse von Prostanoid-Verbindungen gefunden, worin die a-Seitenkette die gleiche oder ähnliche Struktur zu derjenigen der natürlichen Verbindungen hat, während die ß-Seitenkette an den Ring über ein Stickstoffatom gebunden ist. Die ß-Seitenkette in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann als der Rest von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins betrachtet werden. Die Verbindungen dieser Klasse zeigen Prostanoid-Aktivität bei Testversuchen und insbesondere inhibieren sie die Blutplättchenaggregation und haben bronchodilatorische Wirkung.
Die Erfindung betrifft Prostanoide der allgemeinen Formel (I)
A bedeutet
OO (b)
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(c)
(e)
CC (f)
(e)
or
X ist eis oder trans- -CH=CH- oder -
R ist geradkettiges oder verzweigtes C1-7 Alkyl tragend als Endsubstituenten -COOR , worin R ein Wasserst off atom, C.j_g~ Alkyl oder C^ 1Q Aralkyl darstellt;
Y bedeutet (i) -NR2R5, worin R2 und R5 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom sind oder Aralkyl mit einem C1-7 Alkyl-Teil oder C1-10 Alkyl, wotei "beide Alkyle gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten -OR' (worin R' ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit einem C1 , Alkyl-Tcil ist) oder -NR8R9 (worin R8 und R gleich oder voneinander verschieden sind und je ein Was-
Q Q
serstoffatom oder C1 . Alkyl sind oder worin -NR Br eine gesättigter heterocyclische Aminogruppe wie weiter unter für Y definiert ist); wobei irgendeine Arylgruppe bei R2 oder R5 gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere C1-^ Alkyl-
030012/0601
Trifluormethylgruppeii
der Kohlenstoffatome 		• · · * · 2927855
-H- daß die Gesamt-
die Zahl 15
; immer
in der 		vorausgesetzt
Gruppe -NR2R5
oder
zahl
nicht übersteigt;
oder (ii) eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern und (a) gegebenenfalls enthaltend im Ring
Λ Α. ΛΑ
)> -0-, -S-, -SO2-, -NR- (worin R^ ein Wasserstoff atom, C1-^ —
I Alkyl oder Aralkyl mit einem C1-^ Alkyl-Teil darstellt), s ^C(OH)R6 (worin R ein Wasser st off atom, C1- Alkyl, Phenyl,
;» oder Aralkyl mit einem Cj_A Alkyl-Teil darstellt); und/oder (b)
' gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 , Alkylgruppen sub-
[\ etituiert;
■ R* ist ein Wasserstoff atom, C,_g Alkyl (gegebenenfalls unter-
■;·* brochen durch 1 oder 2 Sauerstoffatome), C, g Alkenyl, C2 . -
If Alkanoyl, Aralkanoyl mit einem C2_. Alkanoyl-Teil, Aryl oder I Aralkyl mit einem C1-- Alkyl-Teil (wobei der Arylteil gegebenen-
|| falls substituiert ist durch eine oder mehrere Halogen-, Hydroxy-
I ci-6 Alkyl-, C1_6 Alkoxy-, C1. Hydroxyalkoxy-, Trifluormethyl-, I Cyano-, Phenyl-, Aryloxy-, C^_^ Cycloalkyl., Aralkoxy-, Dimethyl- II aminomethyl-, Carboxamido- (-CONH0), Thiocarboxamido- (-CSlIH0),
H 8 Q
% ci_a Alkanoyl- oder -NRR -Gruppen wie oben definiert; f Br ist wie oben für R definiert mit Ausnahme von Aryl und mit des
Maßgabe, daß R5 nicht Wasserstoff ist, wenn A die Gruppe (h) ist; : und die physiologisch annehmbaren Salze davon;
vorausgesetzt, daß falls A die Gruppe (a) ist, worin beide R I und R5 Wasserstoffatome und T die Gruppe -NR r' ist, worin R " ein Wasser st off atom oder C1^ Alkyl darstellt, R5 nicht eine Al kylgruppe ist, die nur durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
Bei den obigen Strukturformeln bedeutet eine gestrichelte Linie, die mit einem Ringsubetituenten verbunden ist, daß bei Annahme des Ringes in der Blattebene der Substituent unterhalb der Ebene des Ringes liegt; ein Keil -^ verbunden mit einem Ringsubstituenten bedeutet, daß der Substituent, mit dem er verbunden
030012/0601"
iet, oberhalb der Ebene des Ringes liegt. Eine Wellenlinie r^s^~s verbunden mit eineo Ringsubstituenten bedeutet, daß der Substituent,mit der sis verbunden ist, oberhalb und/oder unterhalb der Ebene des Ringes liegt. Derartige Formeln sollen so verstanden werden,da3 sie entweder eines oder beide der optischen Is nieren einer jeden der in Betracht gezogenen Verbindungen sowie Mischungen der Isomeren einschließlich der Racemate wiedergeben, selbst wenn die genaue Struktur wie oben erläutert nur eines der optischen Isomeren betrifft.
Ia allgemeinen hat der Cyclopentanring vorzugsweise das Substitutions-/ unsättigungsnuster (a), (c) oder (g) wie oben gezeigt· Verbindungen mit dec Ringtyp (c) sind besonders wichtig.
In der Gruppe -CH2 23* enthält die R -Alkylgruppe vorzugsweise
3 Kohlenstoffatom in gerader Kette. Beispiele für geeignete R -Gruppen sind C1 , Alkyl und Benzyl. R ist vorzugsweise
ein Wasserstoffaton oder !!ethyl. R ist vorzugsweise -(CH2 ^COOCH3 oder -
Wenn R endständig durch -COOH substituiert ist, so sind die Verbindungen zur Salzbildung mit Basen befähigt; Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall-(z.B. Natrium oder Kalium)-, Ammonium- und substituierte Ammonium-(z.B. Tromethamin und Dinethylaminoäthanol)-salze.
X iet vorzugsweise eine -CHgCHg-Sruppe oder eine eis -CH=CH-Gruppe.
Wenn eine der Gruppen R2 und R5 eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe ist, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 (z.B. 2-7) Kohlenstoffatome und hat vorzugsweise eine gerade Kette. Beispiele für derartige Gruppen sind n-Hexyl und n-Heptyl. In solchen Verbindungen ist die andere Gruppe von
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-16-
ox 2
R oder R vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Wenn R oder R^ eine Aralkylgruppe ist, so kann diese "beispielsweise Benzyl, Phenäthyl oder Phenpentyl sein.
7 In den gegebenenfalls vorhandenen Substituenten -OR bei den Resten R2 oder R5 sind Beispiele für R7 ein Wasserstoffatom, Methyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenäthyl. Der gegebenen-
R Q
falls vorhandene Aminosubstituent -HRR kann beispielsweise sein -HH2, -NHMe, -NHÄt, -Me2 oder NAt2. Diese gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können beispielsweise in der ß-Stellung getragen sein wie in 3-Hydroxyalkylgruppen. Zwei -OR -Grup-
2 'S pen können vorhanden sein, besonders an einer R - oder R -Alkylgruppe; beispielsweise kann eine Hydroxygruppe an der ß-Stellung und eine zweite -OR -Gruppe in der Endstellung sein.
Arylgruppen(z.B. Phenyl) in R und R^ können selbst wieder substituiert sein z.B. durch C1-^ Alkyl oder !irifluormethyl.
Verbindungen, worin Y eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe ist, sind jedoch bevorzugt. Die Gruppe kann beispielsweise einen fünf-, sechs- oder siebengliederigen Ring haben, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiamorpholino, 1-Uioxothiamorphollno, Homomorpholino und Hexamethylenimine.
Beispiele für gegebenenfalls vorhandene Substituenten, welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl und Benzyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl oder Äthyl substituiert sein. Die Gruppe ^C(OH)R kann beispielsweise in einem Piperidinoring vorhanden sein und wenn R etwas anderes als Wasserstoff ist, kann es beispielsweise Methyl, Äthyl oder Butyl sein.
Verbindungen, worin Y eine Morpholinogruppe ist, sind bevorzugt, wobei die Gruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist
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beispielsweise durch Methyl in der 2- und/oder 6-Stellung.
Die Aminogruppe in der ß-Seitenkette ermöglicht es, daß die Verbindungen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren Mlden z.B. Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Maleate und Succinate.
R^ kann "beispielsweise ein Wasserstoffatom sein, C1 _g Alkyl (z.B. Methyl, Isopropyl oder Pentyl), C5-6 Alkenyl (z.B. Allyl), Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen unterbrochen von 1 oder 2 Sauerstoffatomen (z.B. Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl), C2_^ Alkanoyl (z.B. Acetyl), Aryl (z.B. Phenyl) oder vorzugsweise Aralkyl mit einem C1- Alkyl-Teil. Der Alkyl-Teil kann eine oder mehrere Arylgruppen tragen und die Arylgruppe kann mono- oder "bicyclisch sein (z.B. Phenyl). Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, a-Methylbenzyl und Benzhydryl, Die Arylteile der Aralkylgruppen können substituiert sein, vorzugsweise durch Halogen, C1 _g Alkyl, C1-6 Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl, C5-7 Cycloalkyl, Amino, Dialkylamino, -CONH2» -CSNH2, Dimethylamlnomethyl oder Formyl. Spezielle Beispiele für solche gegebenenfalls vorhandenen Substituenten sind Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Butyloxy, Cyclohexyl, Amino, Dialkylamino und Formyl. Substituierte Benzylgruppen sind besonders bevorzugt, wobei der Substitent beispielsweise in der p-Stellung steht.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin A die Gruppe (c) ist, X = eis -CH=CH- oder -CH2CH2-, R1 = -(OH2J3COOCH3 oder -(CH2)3COOH, Y eine heterocyclische Aminogruppe (besonders Morpholino) und R4" Alkyl, Alkyl unterbrochen durch 1 oder 2 Sauerstoffatome oder substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl ist.
Verbindungen, welche besonders bevorzugt sind aufgrund der selektiven Aktivität, welche sie bei Testversuohen gezeigt haben,
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sind solche, worin A die Gruppe (c) ist, X = eis -CH=CH-f R1 = -(CH2UCOOCH3, Y = Morpholino und R4 den Rest 4-Phenylbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, 4-Cyclohexylbenzyl, 4-Aminobenzyl oder 4-tert.-Butylbenzyl darstellt; und solche, worin A die Gruppe (c) ist,X = eis -CH=CH-. R1 = -(CH9),COOH, Y = Morpholino und R4 den Rest 4-Phenylbenzyl oder 4-Cyclohexylbenzyl darstellt; und solche, worin A die Gruppe (c) ist, X = -(CH2J2-, Y = Morpholino, R4 den Rest 4-Phenylbenzyl darstellt und R1 die Gruppe -(CHg)3COOCH3 oder -(CHg)3COOH ist. Diese sind die Produkte der Beispiele 143, H4, 147, 175, 176, 177, 179, 199 und 208.
Wie oben erwähnt, haben Versuche gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) die Blutplättchenaggregation inhibieren und/oder bronchodilatatorische Aktivität besitzen. Der Test für eine kräftige Bronchdilatation ist so wie von K.M. Lullch et al. in British Journal of Pharmacology 58,, 71 - 79 (1976) beschrieben, mit der Ausnahme, daß Meerschweinchenlunge anstatt von Katzenlunge verwendet wird. Der Test der Inhibierung der Blutplättchenaggregation ist so wie von G.V. Born in Nature 194, 927 - 929 (1962) beschrieben, mit der Ausnahme, daß Kollagen verwendet wird anstelle von ADP als pro-aggregatorisches Agens.
Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als antithrombotische Mittel. Sie können zur Verwendung in üblicher Weise formuliert werden mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen, oder Suspensionen haben, die durch übliche Mittel mit annehmbaren Excipientien hergestellt wurden.
■'. 030012/0601
I t · ■ · t t · · I
DIe Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolus-Injektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen fiir Injektionen können Xs. Einheitsdosisform in Ampullen ocier in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden.Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oderiEmulsionen in öligen oder v/äßrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisierini ttel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil auch in Pulverform zur Zubereitung vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger z.B. sterilem pyrogenfi&Lem Wasser vorliegen.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen ssweckmäßig in Form eines Aerosol-Sprays von unter Druck stehenden Behältern oder einem Nebulisaxor geliefert oder als Kartusche, woraus die gepulverte Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit "bestimmt werden, indem ein Ventil oder Regelorgan zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.
Zur Verwendung in antithrombotisehen Mitteln werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht beispielsweise in Mengen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, einmal bis viermal tgl. Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht 1x bis Ax täglich verwendet werden; vorzugsweise werden sie jedoch durch Inhalation in Form von Aerosolen oder lösungen fUr Zerstäuber in Dosierungen von 0,3 bis 30-mg, 1xbis4oc täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden. Es eel erwähnt, daß die genaue verabreichte Dosis immer von dem der Kondition des Patienten abhängt.
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Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Auswahl und Anpassung der Methoden, welche in der Prostanoid-Chemie bekannt sind (vgl. "beispielsweise "Prostaglandin Synthesis", J.S. Bindra und R. Bindra, Academic Press Inc. [New York], 1977) oder durch analoge Methoden. Die unten angegebenen Methoden (a) bis (d) sind besonders wichtig bei der Bildung gewisser Prostanoide der gewünschten Klasse und diese Primärprodukte (Formeln II, YIII, XII und XVII unten) können dann in andere Glieder der Klasse durch übliche Techniken überführt werden.
(a) So besteht beispielsweise eine Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II)
II
(worin R wie oben für R definiert ist, wobei R eine endetändige -COOH-Gruppe trägt, Y und R^ sind wie oben definiert) in der Reaktion von Lactolen der Formel (III) oder deren Aldehyd-Isomeren
III
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(worin Y wie oben definiert ist und -0R^a wie oben für· definiert ist oder eine geschützte Hydroxygruppe ist) mit geeigneten Wittig-Reagentien, z.B. einem Phosphoran der Formel R^1-P=CHR1a oder einem Salz davon (worin R1a wie oben definiert ist und R = C1-6 Alkyl oder Aryl, z.B. monocyclisches Aryl wie Phenyl), und anschließend, falls R Wasserstoff ist, Entfernung der Schutzgruppe -R^a. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Äther (z.B. Tetrahydrofuran), Dlalkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Alkohole und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu 500C vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Reaktion ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen,worin R endständig durch -COOH (in Salzform) substituiert ist. Wenn Verbindungen, worin OR^ eine Hydroxygruppe bedeutet, gewünscht sind, so soll die Hydroxygruppe vorzugsweise vor der Reaktion in einen geschützten Zustand gebracht werden. Irgendwelche Hydroxygruppen in Y sollten vorsugsweise auch in einen geschützten Zustand vor der Reaktion gebracht werden. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind weiter unten beschrieben. Irgendwelche vorhandenen -NHp-Gruppen sollten ebenfalls geschützt sein z.B. durch tert.-Butoxycarbonyl.
Diese Reaktion ist die letzte Stufe in einer Vielstufenfolge ähnlich derjenigen, welche in der belgischen Patentschrift 848 992 für die Einführung von Kohlenstoff-gebundenen ß-Seitenketten beschrieben ist und die erforderlichen Zwischenprodukte können durch die dort beschriebenen Methoden hergestellt werden, falls notwendig modifiziert für die Einführung der Stickstoff-gebundenen ß-Seitenkette.
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Die Zwischenprodukte der Formel (III) können demnach durch die folgende Reihenfolge hergestellt werden (worin Y0 wie oben für Y definiert ist, anders als -NH2):
III
Es sei erwähnt, daß die tricyclischen Zwischenprodukte der Formel (V) in nicht üblicher Weise isoliert werden; die Norboraanone der Formel (VI) können direkt erhalten werden, indem die Verbindungen der Formel (IV) mit Aminen YaH in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base (z.B. Kalium-tert.-Outylat, Natriumhydrid oder ITatriummetall) behandelt werden. Es sei ebenfalls erwähnt, daß der hervortretende Unterschied in der Methode verglichen mit derjenigen der belgischen Patentschrift 848992 in der Verwendung der Amine Y*H zur Einführung der Ya-Gruppen liegt; diese ersetzen die Organometallreagentien, welche bei der Methode des belgischen Patents zur Einführung der ß-Seitenketten, welche über ein Kohlenstoff atom gebunden sind, verwendet werden. Unter gewissen Umständen (wenn YaH genügend basisch ist) braucht bei der
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ersten Stufe keine extra Base zugegeben zu werden, jedoch kann die Reihenfolge, welche zu den Lactolen der Formel (III) führt in anderer Hinsicht wie in der belgischen Patentschrift "beschrieben, durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Baeyer-Villiger-Oxidation der ITorboraanone der Formel (VI) zu Lactonen der Forcel (TII) beispielsweise mit Peressigsäure bei niedriger Temperatur unter Verwendung von wäßriger Essigsäure oder CH2Cl2 als Lösuncsnittel durchgeführt werden; und lactone der Formel (VII) können mit Diisobutylaluminiumhydrld in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bei niedriger Temperatur s.B. etwa -700C reduziert werden, um die gemischten Epineren der Lactole der Formel (III) zu ergeben.
Venn es gewünscht ist, ein Zwischenprodukt der Formel (7) zu isolieren, so kann es (wie in der teigischen Patentschrift beschrieben) durch Behandlung eines Ketons der Formel (IV) mit einer nicht-nucleophilen Base gebildet werden. Eine Verbindung der Formel (VI) kann dann in einem getrennten Schritt durch Behandlung einer Verbindung der Forcel (V) mit einem Aain T*H in Gegenwart oder Abwesenheit der Base hergestellt werden. In Fällen, wenn Ί* einen gegebenenfalls vorhandenen Hydroxysubstituenten enthält, sollte dieser vorzugsweise bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) geschützt «erden.
Verbindungen der Formel (IV), besonders worin R* Aralkyl ist, kOnnen ebenfalls durch Behandlung der Verbindung der Formel (IY), worin R* Wasserstoff 1st, mit einer Verbindung R4OH in Gegenwart eines sauren bzw. Säurekatalysators hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin Y die Bedeutung von -hat, können folgendermaßen hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (IV) wird zunächst mit einem Phthalimid be-
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It III ··*·
handelt, um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben, worin Y0 Phthalimido ist. Nach der Baeyer-Villiger-Oxidation ergibt die Behandlung mit Hydrazin eine Verbindung der Formel (IfLI), worin Y8" die Gruppe -ITH2 ist. Die Aminogruppe wird dann geschützt (z.B'. als (t-but) OCONH-) und die Verbindung wird dann reduziert, um ein Lactol (III) und sein Aldehydisomeres zu ergeben. Der Schutz der freien Hydroxygruppe des letzteren (z.B. als Tetrahydropyraryläther) erlaubt die Durchführung der Wittig-Reaktion. Die Hydroxy- und Amino-schützenden Gruppen werden dann durch saure Hydrolyse z.B. mit S!rifluoressigsäure entfernt. Diese Reaktionsfolge ist besonders geeignet für Verbindungen, worin R^" Aralkyl ist.
(b) Eine alternative Methode zur Bildung der allgemeinen Prostanoid-Struktur der Verbindungen der Formel (I) hat als letzte Stufe die Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII)
VIII
(worin R1a, R5 und Y0 wie oben definiert sind) durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IX)
IX
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(worin Ya wie oben definiert ist und -0R5a wie oben f".r -OR5
definiert ist oder eine geschützte Eydroxygruppe ist) mit geeigneten Wittig-Reagentien, in der gleichen Weise wie dies
oben für die Herstellung der Verdingungen der Formel (II) beschrieben ist und anschließend, wenn R5 Wasserstoff ist, Entfernung der Schutzgruppe -R^a. Irgendwelche Hydroxygruppen in R oder Y0 sollten vorzugsweise in einem geschützten Zustand vor der Wittig-Reaktion sein. Wiederum sind geeignete Schutzgruppen wie weiter unten beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (IX) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VII), wie dies in der folgenden
Reihenfolge gezeigt ist:
TTTT · ι ———*s ' * ^y\J
CX
IX
HO χ
In den Verbindungen der Formel (VII), welche bei dieser Reaktionsfolge verwendet werden, sollte die Gruppe R zur schnellen und selektiven Entfernung geeignet sein und demnach ist RO due allgemein geschützte Hydroxy gruppe, z.B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine carboxylische Acyloxygruppe, Tri-(hydrocarbyl)-silyloxy- oder Arylmethoxygruppe wie sie weiter unten allgemein unter Bezugnahme auf die Hydroxygruppen beschrieben sind« R ist vorzugsweise eine Tetrahydropyranyl-, Acetyl-
oder Benzylgruppe. Die Bildung der Verbindungen der Formel (X) kann spontan bei Entfernung der Gruppe R*a auftreten, z.B.
durch die weiter unter beschriebenen Methoden.
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? -26-
Die Umlagerung der Verbindung der Formel (VII) ohne·
p Schutzgruppen tritt jedoch nicht immer spontan auf und in die-
Il sen Fällen kann dem Schritt der Entfernung der Gruppe R^a eine
t| Behandlung mit Base (z.B. verdünntes Natriumhydroxid) und dann
I mit Säure (z.B. verdünrte Salzsäure) folgen.
I Die Hydroxygruppe der lactone der Formel (X) kann dann gell schützt werden (z.B. als Tetrahydropyran-2-yl-äther), um Lact] tone der Formel (XI) zu ergeben, welche dann unter Bildung fg der lactole der Formel (IX) reduziert werden, z.B. mit Dilso-I butylaluminiumhydrid in der gleichen Weise wie dies oben für I die Reduktion der Formel (VII) beschrieben ist.
y (c) Verbindungen der Formel (XII)
β L .CH2XR^
(worin R1a, R4", R5 und X wie oben definiert s^nd) können al ternativ hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XIII)
ι ■ IJ cc:
XIII
OR5
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• · ■»
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Verbindungen der Formel (XII), worin X die Gruppe -g2 ist, können hergestellt werden durch katalytische Hydrierung der Ausgangsmaterialien der Formel (XIII) unter Verwendung von "beispielsweise Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator. Wenn jedoch Verbindungen der Formel (XII), worin X die Gruppe -CH=CH- ist, gefordert werden, so sollten selektive Reduktionsmethoden speziell für die Azidfunktion mit den Verbindungen der Formel (XIII) angewandt werden. Beispiele für geeignete Reagentien sind Zink und Natriumdihydrogenphosphat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran); Zink und Methanol/Schwefelsäure; oder Triphenylphosphin und anschließend Methanol/Schwefelsäur?.
Sie Ausgangsmaterialien der Formel (XIII) können in der gleichen Weise hergestellt werden, wie dies oben allgemein für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (VIII) beschrieben ist, mit der Ausnahme daß Aaidion bei der Herstellung der Verbindungen cer Formel (VI) verwendet wird anstelle der Reagentien Y81H. Die ITorboraanonzwischenprodukte in dieser Folge haben demnach die Formel (XIV)
XIV
können hergestellt werden durch Reaktion der Ketoae der Formel (V) mit Aziden (z.B. ein Alkalimetallazid wie HaN3), beispielsweise in einem Zweiphasenreaktionsmedium (z.B. Wasser
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« · ψ ι
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und ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. CH2Cl2) in Gegenwart einer Base,z.B. Natriumhydroxid. Ein Phasenübergangskatalysator (z.B. Benzyltriäthylammoniumchlorid) wird vorteilhaft verwendet. Die Verbindungen der Formel (XIV) können dann in die Zwischenprodukte der Formel (ZV) oder (XVI)
XVI
durch Methoden, welche oben für die Reaktionen (ä) und ( b) beschrieben sind, überführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) können direkt zu Verbindungen der Formel (XII) reduziert werden.
Die Hydroxygruppen, die Gruppe R oder die Konfiguration von X können modifiziert oder eine Doppelbindung kann in den Ring eingeführt werden nach der Bildung der Aminogruppe. Die Aminogruppe kann bei derartigen Umlagerungen bzw. weiteren Reaktionen gegebenenfalls zu schützen sein. Die Hydroxygruppen können vor der Reduktion der Verbindungen der Formel (XIII) ebenfalls modifiziert werden.
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(d) Verbindungen der Formel (XVII)
XVII
(worin R und Y wie oben definiert sind) können auch hergestellt werden durch Behandlung der Verbindungen der Formel (XVIII);
r. η·
.ΌγΌΗ
XVIII
mit geeigneten Wittig-Reagentien in der gleichen Weise wie dies oben für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (VIII) beschrieben ist. In diesem Falle können die Ausgangsmaterialien der Formel (XVIII) hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel(XIX)
XIX
zuerst mit Aminen der Formel YH (z.B. bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Acetonitril) zur BiI-
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dung von Verbindungen der Formel (XX)
XX
"behandelt werden und dann wird die letztere Verbindung reduziert, beispielsweise wie dies oben für die Reduktion der Lactone der Formel (VII) beschrieben ist
t.
ί' Einige Methoden, welche in der Prostanoid-Chemie allgemein : üblich sind (vergleiche beispielsweise "Prostaglandin Synthesis" J.S.Bindra und R. Bindrafaworden nun kurz für die Modifizierung von Prostanoidenyhergestellt durch die obigen Methoden (a) bis (d) oder andere Methoden beschrieben. Es sei ^ erwähnt, daß die folgenden Reaktionen häufig die Verwendung y VOE Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Grup- \\ pen (z.B. Hydroxy) notwendig machen (oder zweckmäßig darauf angewandt werden). Der Schutz und Schutzabspsittung der Grupp pen ist weiter unteu getrennt beschrieben, jedoch sei erwähnt, daß bei den folgenden Methoden die Bezugnahme auf die Verwendung von Ausgangsmaterialien der entsprechenden Struktur zu dem gewünschten Produkt die Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Gruppen einschließen soll. Es sei ebenfalls erwähnt, daß gewisse der unten beschriebenen Reaktionen andere Gruppen in dem Ausgangsmaterial,welche in dem Endprodukt gewünscht werden, angreifen können; in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis muß daher dafür Sorge getragen werden, daß vielstufige Reaktionen in derartiger Folge durchgeführt werden, daß Gruppen, welche in den Endprodukten verbleiben sollen, nicht modifiziert werden.
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(β) Verbindungen, worin R endständig durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist, können durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Es können übliche Veresterungstechniken angewandt werden, wobei die Reaktion oit eineo Diazoalkan "bevorzugt ist. Die AlkyIester können auch durch Reaktion alt einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure gebildet werden. Die Veresterung (z.B. mit Methanol) ist oft nützlich bei der Isolierung der Verbindungen, wobei R1 eine endständige -COOH-Gruppe trägt, wobei die nachfolgende Entesterung die Säure, falls erwünscht, freisetzt. Auch kann ein Ester in einer, anderen überführt werden, beispielsweise durch Behandlung Dit dem geeigneten Alkohol.
(f) Verbindungen, worin R1 endständig durch eine-COOH-Gruppe substituiert ist, können hergestellt werden durch Verseifung eines entsprechenden I'jters, z.3. unter Verwendung von KOH oder HaOH in Methanol.
(g) Verbindungen, worin X die Gruppe trans -CH=CH- ist, kftnnen durch Isomerisierung der entsprechenden cis-Verbindung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Azobisisobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einen Kohlenwasserstofflösungstoittel und irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu Rttckflußtemperatur bewirkt werden. Venn eine Oxogruppe in dem Endprodukt gewünscht ist, so sollte sie nach dieser Reaktion eingeführt werden.
(h) Verbindungen, worin Z die Gruppe -(CHg)2- ist, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, worin X die Gruppe -CH=CH- ist, hergestellt werden. Es können übliche Katalysatoren verwendet werden, vorzugsweise Palladium oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel
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(z.B. einem Alkohol wie Methanol) z.B. "bei Raumtemperatur.
(i) Verbindungen, worin Έ7 oder Rr Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl ist, können durch Veresterung einer entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt werden, "beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenid z.B. durch Reaktion "bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid).
(3) Verbindungen, worin R oder Br Alkanoyl oder Aralkanoyl ist, können durch Veresterung einer entsprechenden Hydroxyver-"bindung hergestellt werden, beispielsweise mit der geeigneten Säure oder dem Anhydrid oder Halogenid davon.
(k) Verbindungen, worin R oder R^ ein Wasserstoffatom ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin die Gruppe RO- oder R*a0- eine geschützte Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion oder saure oder alkalische Hydrolyse. Die Bildung der Hydroxyverbindungen auf diese Weise ist weiter unten in Verbindung mit dem Schütz der Hydroxylgruppen diskutiert.
(1) Verbindungen mit einer 9- oder 11-Oxogruppe können hergestellt werden, indem die entsprechende Hydroxylverbindung oxidiert wird,beispielsweise mit einem Cr -oxidierenden Reagens, z.B. Jones-Reagens. Andere Übliche Methoden können ebenfalls angewendet werden, beispielsweise unter Verwendung ▼on Dimethylsulfoxid und einem geeigneten elektrophilen Reagens wie Acetylbromid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid. Mit dem letzteren Reagens wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder deren Pyridinlumsalz durchgeführt.
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Irgendwelche freie vorhandene Hydroxygruppen sollten "bei dieser Reaktion geschützt sein.
(m) Verbindungen,worin A die Gruppe (d) oder ("b) ist, können hergestellt werden durch Entfernung von R4a0H oder R a0H aus einer entsprechenden Verbindung, welche das Cyclopentanoidsubstitutions-Muster (c) oder (h) hat. Die Entfernung kann in Gegenwart einer Säure (z.B. einer organischen Säure wie Essigsäure) bei Temperaturen von 20 bis 600C oder mittels eines Säureanhydrids in Pyridin, z.B. bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
(n) Verbindungen, worin A die Gruppe (e) oder (f) ist, können durch katalytische Hydrierung einer entsprechenden Verbindung, worin A die Gruppe (d) oder (g) ist, hergestellt werden. Es können übliche Katalysatoren verwendet werden, besonders Platin oder Palladium auf Kohle.
(o) Verbindungen,worin Y eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung/primärer oder sekundärer Aminogruppe modi-
t wird, unter Schutz der Hydroxylgruppen, falls zweck- | mäßig.
fiziert wird, unter Schutz der Hydroxylgruppen, falls zweck- |
Diese Reaktionen können durchgeführt werden, indem Verbindun- jjj gen der Formel (I), worin beispielsweise Y die Gruppe NHR5 J bedeutet (R5 ist wie oben definiert) mit Verbindungen der Formel R2^worin R2 w-ie oben definiert ist, anders als Wasserstoff und worin X eine leicht ersetzbare Gruppe ist, wie Halogenid (z.B. Jodid) oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Toluol-p-sulfonyloxygruppe. Die Reaktionen können in Lösungsmitteln, wie Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat stattfinden.
* umgesetzt werden
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Wenn ein primäres Amin als Ausgangsmaterial verwendet wird [T = -NH2 in der Formel (I)]/kann die Reaktion entweder N-mono- oder N,N-di-substituierte Produkte liefern und wenn ein sekundäres Amin der Formel (I) als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann die Reaktion tertiäre Amine gemäß der Erfindung liefern, worin R und R^ entweder gleich oder verschieden sind.
Verbindungen, worin T eine cyclische Aminogruppe ist, können in ähnlicher Weise hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung, worin Y -NH2 ist,mit einer Verbindung XR15X, worin R 5 die geeignete zweiwertige Gruppe ist.
■. !
, Alternativ kann dleoee Verfahren durohgefUhrt werden, indem |j primäre Amino- oder sekundäre Amino-Verbindungen der Formel
II (I) mit geeigneten Mono- oder Dicarbony!verbindungen in Gegen- |f wart eines reduzierenden Mittels bei reduzierenden Aminierungsreaktionen umgesetzt werden. Beispielsweise kann bei Ausgangsmaterialien, worin Y die -NH2-Gruppe ist, die Anwendung von Aldehyden oder Ketonen die entsprechende N-mono- oder N,N-disubstituierte Verbindung geben (was teilweise von dem angewandten Mengenverhältnis von Aldehyd oder Keton abhängt), während ein Dialdehyd oder Diketon Verbindungen ergeben kann, worin Y eine zyklische Aminogruppe ist (z.B. Glutardialdehyd kann zur Bildung einer Piperidincgruppe verwendet werden). Wenn sekundäre Amine als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so können nur Monocarbonylverbindungen verwendet werden. Die reduzierender Mittel, welche verwendet werden, sind solche, welche für die Reduktion von Iminen allgemein bekannt sind, z.B. Ameisensäure oder ein Alkalimetallborhydrid oder Cyano-■borhydrid (z.B. Natriumborhydrld oder Kaliumcyanoborhydrid unter Verwendung einea Alkohols wie A'thanol als Lösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei pH 4 bis 6) oder Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium.
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Verbindungen, worin R oder R-^ einen ß-Hydroxysubstituenten "besitzen, werden zweckmäßig hergestellt durch Reaktion geeigneter Verbindungen der Formel (I), worin Y eine monosubstituierte Aminogruppe ("besonders -NHCH-) oder eine primäre Aminogruppe ist, mit einem geeigneten 1,2-Epoxid.
Geeignete primäre Aminoausgangsmaterialien können durch die o"bige Reaktion (c) hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien mit sekundärem Amin können durch die oxigen Reaktionen (a) und (b) hergestellt werden,sie werden jedoch in manchen Fällen zweckmäßiger hergestellt durch Entalkylierung oder Entaralkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe -NR12R13 ist, wobei R12 und R15 Alkyl oder Aralkyl sind und gleich oder verschieden sein können.
Die Entalkylierung oder Entaralkylierung kann bewirkt werden durch Behandlung des disubstituierten Amins mit 2,2,2-Trichloräthylchloroformat zur Bildung eines Carbamate, worin Y die Gruppe -NCOOCH9CCl, ist, welches bei Behandlung mit Zinkstaub
R15
das gewünschte Ausgangsmaterial ergibt, worin Y die Gruppe -NHR13 ist.
(p) Verbindungen, worin R^ durch Amino substituiertes Aralkyl ist, können durch Reduktion des entsprechenden Azids hergeetellt werden in der gleichen Weise, wie dies oben allgemein für das Verfahren (c) beschrieben ist.
(q.) Verbindungen, worin R* Aralkyl, substituiert äurch -CH2N(CH^)2 ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Formylverbindung mit Diethylamin in Gegenwart eines reduzierenden Ilittels, wie dies allgemein oben für Verfahren (o) beschrieben ist.
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(r) Verbindungen, worin R^ Aralkyl ist, substituiert durch -CONH2 oder -CSNH2, können hergestellt werden aus der entsprechenden Cyanoverbindung durch Hydrolyse oder Hydrosulfidierung z.B. mit Schwefel in Gegenwart eines reduzierenden Mittels.
Wenn Salze von Verbindungen der Formel (I) gewünscht werden, können derartige Salze durch ÜVbliche Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung der Säuren der Formel (I) mit geeigneten Basen, wie verdünnten Alkalimetallhydroxide^ Wenn die Verbindung eine basische Aminogruppe enthält,können Salze mit Säuren gebildet werden.
Wie oben erwähnt, werden die Hydroxylgruppen notwendigerweise oder zweckmäßigerweise bei den oben beschriebenen Reaktionen geschützt. Der letzte Schritt der Herstellungsfolge ist demnach häufig die Freisetzung einer freien Hydroxylgruppe aus der geschützten Form. Geeignete Schutzmethoden und Abspaltung der Schutzgruppe sind weiter unten beschrieben.
Eine geschützte Hydroxylgruppe (0Rh) kann beispielsweise eine Carboxyacyloxygruppe, Tetrahydropyranyloxygruppe, Tri-(hydrocar by 1 )-silyloxy- oder Arylmethoxygruppe sein, wenn OR eine Acyloxygruppe ist, so kann dies eine Alkanoyloxygruppe sein, vorzugsweise mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy). Die geschützte Gruppe kann auch eine C2_~ Alkoxycarbonyloxygruppe sein, die gegebenenfalls substituiert ist, (z.B. durch Halogen), wie eine Trichloräthoxycarbonyloxygruppe.
Wenn OR die Gruppe Tri-(hydrocarbyl)-silyloxy ist, so können die Hydrocarbylsubstituenten gleich oder verschieden sein, ζ JJ. C1-6 Alkyl-, C2-6 Alkenyl-, C, „ Cycloalkyl-, C^20 Aralkyl- und Cg_2Q Arylgruppen. Derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen sind C-j_a~ Alkylgruppen, z.B. Methyl und tert.-Butyl. Trimethylsllyl- und
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tert.-Butyldimethylsilyläther sind besonders bevorzugt.
Wenn OR eine Arylmethoxygruppe ist, so kann sie bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzyloxy, Diphenylmethoxy öder Triphenylmethoxy.
Besonders nützliche OR -Gruppen umfassen Tri-(hydrocarbyl)-silyloxygruppen, insbesondere tert.-Butyldimethyl-silyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Die Abspaltung der Schutzgruppe der geschützten Hydroxylgruppe hängt von der Natur des Restes R ab. Je nach dem kann die Abspaltung entweder in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder durch Reduktion erfolgen. Demnach kann beispielsweise eine Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe kann beispielsweise durch saure Hydrolyse entfernt werden, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder TrifluoresrCgsäure oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. aus einem quaternären Ammonlurafluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid). Tetrahydropyranylgruppen können beispielsweise durch saure Hydrolyse abgespalten werden, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure. Arylmethylgruppen können durch Reduktion entfernt werden, z.B. mit einem Alkalimetall wie Natrium, gelöst in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrogenolyse, z.B. mit einem Edelmetallkatalysator wie Platin oder Palladium. Halogenierte Alkoxycarbonyl· gruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonylgruppen können durch Behandlung mit metallischem Zink, z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran entfernt worden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Synthese der erforderlichen Zwischenprodukte wird in den Herstellungen beschrieben. Die Bezeichnung "Petroläther11 betrifft die bei 40 bis 600O siedende Fraktion, soweit es nicht anders angegeben ist.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMSO = Dimethylsulfoxid DMP = Dimethylformamid THP β Tetrahydrofuran PyTPA = Pyridinlumtrifluoracetat
Py = Py rid in
Ac2O β Essigsäureanhydrid IPA * Isopropanol Dibal = Diisobutylalumlniumhydrid Phos.salz s (4-Carboxybutyl)-triphenylpho8phonlumbromid DSC «= Dünnsohichtchromatographle
eh e Sohulter
Herstellungen 1 bis 17
'ä 5.7-Disubstltulerte Β1ονο1ο[2.2.ΐ1ηοττίβη-2-οη6 """"
- Die Tabelle I gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden wieder:
A. Man gab das geeignete Amin zu einer gerührten Lösung des geeigneten Bicyclo[3.2.0]heptan-6-oxB in Aoeton bei O bis 10°C
^ zu. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte die angegebene Zelt weiter. Man gab Äther zu und rührte weitere 30 Minuten, wonach die Mischung filtriert und das Plltrat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Wasser und anschließend mit 5 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde abgekühlt und durch Zugabe von 5 η Hartarfumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Methylenohlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft.
B. Man gab eine Lösung des geeigneten Bioyolo[3.2.0]heptan-6-ons in Methylenohlorid zu einer Mischung von 5 n-Natronhydroxid,
030012/0601
- 39 -
Benzyltriäthylammoniumchlorid und dea geeigneten Amins in Me-. thylenchlorid bei Raumtemperatur und rührte die angegebene Zeit weiter. Die Realctionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wurde entweder durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel oder durch Kristallisation gereinigt.
C· Man gab zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-butylat in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -700C tropfenweise eine Lösung des geeigneten Bicyclo[3.2.0]heptan-6-ons in trockenem Tetrahydrofuran. Man rührte weitere 30 Minuten, woraufhin man trockenen Äther und Aktivkohle zugab. Sie Mischung wurde filtriert und das Piltrat auf ein Volumen von ca. 150 bis 200 ml eingedampft. Zu der erhaltenen Lösung des 3 endoeubetltuierten Tricyclo[3.2.0.02*7]heptan-6-ons bei O0C gab man das geeignete Amin und rührte die Mischung dann während der angegebenen Zeit bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Sllicagel.
030012/0601
Tabelle I
ZH
* YY-T
BrI
3tel-
Lung
Ausgangqmaterial
1 2
6 7
COCH.
-CH.
3ew. g)
14.
118
5.9 Amin
-O O O-
25
139
8.85,
8.11
29.5 43,8
44.4 5.9
S. W-
CH1
On-
CH,
Gew.
Ae)
Methode
Aceton . Vol. (ml)
N-
OC»2 CH3n
0-CH2CHf OH 26.6
100
^ 41
5.4:
CH
CH2
CH3-N-
A
C
1000
35
100
250 150
Vol. (ml)
030012/0601
• III
-4Oa-
Tabelle I (Fortsetzung)
Her
stel
lung
Nr.		 THF
samt-
VoI.
ml)		 5N NaOH
Vol.
(ml)		 Benzyl-
triäthyl-
ammonium-
chlorid
Gew.(g)
I		 KOfcBu
Gew.
(g)		 Zeit
(Std.)
1 400 - - 8.2 18
2 - - - - 18
3 - - mm - 24
4 - - 18
5 - 25 » 0.65 48
6 - - - mm 3
7 - - - 5
8 800 - - 21.9 21
9 4 20 0.59 - 2
030012/0601
• t
-HOb-
Tabelle I (Fortsetzung)
Her
stel
lung Nr.		 Chromatographie
lösungsmittel		 Ausbeute
(g)		 IR >C«0
-1
cm		 P. -
1 Äther 12.1 1755
1740* 139-140.5°
aus Äthyl
acetat -
Cyclohexan
2 114.5 (CHBr )
1744		 106-7° aus
Petroläther
3 - 5.26 (CHBr,)
1740"3 		107-8° aus
Petroläther
4 - 9.3 (CHBr,)
1740 J 		136-40° aus
Äther i
5 O.I /»ti pi _
Ätner		 7.35 (CHBr,)
1740J 		59-60° aus
ISopropanoi
6 - 18.71 (CHBr )
1743J .		 5*-62°
7 lslÄther-
Petroläther		 39.8 (CHBr )
1745		 -
8 Äther 40 (CHBr,)
1740J 		-
9 Äther 6.6 (rein)
1748
030012/06Q1
Weitere Herstellungen:._T_a belleJL
Herstel lung Nr.
Ausgangsmaterial
Gew. (g) Amin
Gew.
(g)
Methode
-CH,
-CH(CH,)
3'2
■Ö
-CH--
-CH, -CHi/Λ -CH,
-CH(CH3)2
65.7
5.0
130.5
8.8
CH
8.67
-CH2CH2" 8.6
HO.
11.8
CH3(CH2)' x>
9.4
5.9
OH C\
CCH2CHCH2^
o-
10
eis:trans 83:1
ο- 5.4
2.02
11.9
4.3
030012/0601
t ■ III
I · * i
7855
Weitere Herstellungen Tabelle. I (Fortsetzung)
Her
stel
lung
Nr.		 Aceton
Vol.
(ml) 		CH2Cl2
Vol.
(ml)
• 		THF
jresamt-
VoI.
(ml) 		5N
NaOH
Vo-I.
(ml) 		Benzyl
triäthyl-
ammoniuiH·-
chlorid
Gew. (g) 		Κ0*Βιι
Gew.tg)		 Zeit
(Std.)
10 37.5 - - - - - 1.5
11 30 - - - - 4.5
12 - 60 - 30 0.87 ■ - 20
13 - 30 - 30 1.18 - 18
14 mm 40 - 20 0.59 - 2
15 - 30 - 20 0.3 - 20
16 50 - - - - - 4.5
17 80 - - - - 18
030012/0601
-1Ub-Weitere Herstellungen Tabelle !(Forts.)
Her
stel
lung Nr		 Chromatogra -
phielösungsmit-
tel		 Aus
beute		 IR _^°
cm
(CHBr3) 		F.
10 - 53.8 1745 86-7° aus
Petroläther
11 - 3.8 1740 82-3° aus
Petroläther
12 Äther 8.9 1740 Kp. 180°bei
0.1 mm Hg
13 - 12.7 1742 126-7° aus
I.sopropanol
14 Äther 6.6 1743 -
15 Äther-
Petroläther 2:3		 2.3 1740 35.5-7° aus
Petroläther
16 - 9.5 1740 108-8.5° aus
Petroläther
17 Kther 5.0 1742 54-50 aus
Methanol-
Wasser
030012/0601
Heratellung 18
he"ptan-2-on-h7drochlorid
Man ga"b 26,6 g n-Bromsuccinimid anteilweise wahrend 1,5 Stunden zu einer auf -50C gekühlten Lösung von 10,8 g Bicyclo[3.2.O]hept-2-en-6-on in 54,9 g 2-Phenyläthanol und setzte das Rühren weitere 21 Stunden fort. Die Mischung wurde mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 80 ml Natriumsulfit, zweimal 100 ml Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über MgSO. getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls eingedampft. Dieses wurde in 50 ml Aceton gelöst, auf O0C abgekühlt und mit 26,1 g Morpholin behandelt. Nach 3 Stunden bei Raumtsm-," peratur wurde die Mischung in 60 ml 2 η-Salzsäure gegossen und ι. mit 100 ml Äther extrahiert. Die saure Schicht wurde mit 2 n-Iia-% % triumhydroxid basisch gemacht und in dreimal 100 ml Äther exit träniert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewa- ;■' sohen, über MgSO. getrocknet und unter Bildung eines viskosen UIs eingeengt. Das Produkt wurde in trockenem Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Titelverbindung wurde aus Isopropanol unter Bildung von 11,3 g eines weißlichen \ Feststoffs F. = 156 - 158°C gereinigt.
Herstellung 19
|| (-)-2-exo-Brom-3-endo-( 1-methvläthoxv )-bicyclof 3.2. ofheptany ' 2-on
Man gab anteilweise 83 g n-Bromacetamid zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 54 g Bicyolo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 500 ml lec- propanol. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in 1 1 Wasser gegossen und in zweimal 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfitlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert und unter Bildung von 111g viskosem öl eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 3,5 kg Sllicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (1:4) (Siedepunkt 40-600C) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form von 33,8 g Feststoff, der duroh Kristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 60-800C)
030012/0601
- 43 -welter gereinigt wurde unter Erzielung eines P. = 36-370C.
Herateilung 20
tan-2-on
Man stellte 19,3 g Tltelverblndung aus 20 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on nach der in der Herstellung 18 beschriebenen Methode her· Man reinigte eine Probe aus Petroläther unter Bildung von farblosen Mlkrolcristallen P. = 72-74°C.
Herstellung 21 (l)-1-(Kethyla3ino)-3-»phenoxy-2-ipropanol
Man gab »u einer Lösung ron 15 g 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan in 50 al Äth*nol 50 Bl 25-3O£-iges Methylamin In Wasser und erhltste die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Man entfernte das Ithanol in Yakuuc und säuerte den Rückstand alt 2 η-Salzsäure an. ltan extrahierte die wäßrige Lösung alt ithylacetat und machte dann alt 2 n-&atrlushydroxld alkalisch und extrahierte in Xthor. Die -vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Na2SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, u=H,8g eines halbfesten Materials su ergeben. Sas Produkt wurde in Vakuum destilliert, wobei Ban die Titelverbindung in Pore von 9 g weißen Kristallen erhielt. Siedepunkt 110°C/0f07 as Hg, P. = 74-77°C.
22
^)-7-«nti—Azido—5—endo— (*Dbervls:ethoxv )—^bievelof 2.2.1 lhetitaii-2-on
gab 25 g 2-Exo-brom-3-endo-(phenylaethoxy)-blcyclo[3.2.0]heptaa-2-on in 85 al Kethylenchlorid tropfenweise zu einer rasch gerührten Mischung ron 6,9 g MatriuBazid, 2,5 g BenzyltriäthylaBBonluachlorld, 85 al 5 n-Satrlunhydroxld und 85 ml Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann alt 700 ml Wasser behandelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde alt zweimal 600 al Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO- getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben, das beim Animpfen kristallisierte (21,5 g). die Triturierung mit Petroläther ergab 20,0 g Iltelrerblndung als weißen Feststoff, P. a 37-390C.
030012/0601
- 44 -
Herstellung 23 (±)_2-anti-(4-Morphollnyl)-5-endo-(1-phenyläthoxy)-blC7Clor2.2.i1 heptan-2-on
Man erhitzte eine Mischung von 15 g 2-Brom-3-hydroxybicyclo[3.2.0] heptan-6-on, 36 g a-Methylbenzylalkohol und 1 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden auf 900C. Die Lösung wurde in 300 ml 8#-iges Natriumbicarbonat gegossen und viermal mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 300 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft, um 29,1 g rohes 2-Brom-3-(1-phenyläthoxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in Form eines blaßgelben Öls zu ergeben. Man löste 28,1 g Rohprodukt in 50 ml Aceton und behandelte mit 19 ml Morpholin. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und mit viermal 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (7:3) gereinigt und man erhielt 15,7 g Titelverbindung als wachsartigen Peststoff, IR (CHBr5) 1745 cm""1.
Herstellung 24
(-)-(5-endo-7-anti)-N-r5-(Phenvlmethoxv)-2-oxobicyclo[2.2.1Ihept-7-yl phthalimid
Man gab zu einer gerührten lösung von 1 g 2-exo-Brom-3-endo-(phenylmethoxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 10 ml Dlmethylsulfoxld 2 g Ealiumphthalimid und rührte die Suspension 3 Tage. Die Misohung wurde in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit zweimal 30 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Das verbliebene öl kristallisierte langsam beim Stehenlassen. Die Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol ergab die Titelverbindung in Form von 0,8 g farblosen Nadeln, P. ■ 130-1310C.
Herstellung 25
(-)-5-endolf (1.1 f-BiT)henyl)-4-yl1-methox7i--7-anti-(4-morpholin-7l) bloyoloC 2.2.1]heptan-2-on
Man stellte 0,42 g Titelverbindung aus 0,5 g 2-Brom-3-hydroxy-
030012/0601
- 45 -
bloyclo[3.2.0]heptan-6-on, 0,75 g 4-Pheny!benzylalkohol und 5 ml Morpholin nach der Methode von Herstellung 23 her. Das ölige Produkt wurde unter Yerwendung von Äther-Petroläther (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt. IR (rein) 1750 cm"1.
Herstellungen 26 bis 46
6.8-aisubstituierte 2-0rabic7clor3.2.ilootan-3-one
Die Tabelle II gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden wieder:
A. Man gab zu einer gerührten Lösung des geeigneten Bioyolo[2.2.i]heptan-2-ons in Eisessig bei 50O tropfenweise 6,12m Peressigsäure·
B. Wie in Methode A beschrieben mit Natriumaoetat und unter Zusatz von Wasser.
Die nach den Methoden A und B erhaltenen Lösungen ließ man langsam auf Raumtemperatur zurückkehren und man setzte das Rühren für die angegebene Zeit fort. Überschüssige Persäure wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfitlösung zerstört, wobei man die Temperatur unterhalb 2O0C hielt. Die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rüokstand mit Wasser verdünnt, mit 8#-iger Natriumbioarbonatlösung basisch gemacht und mit § dem angegebenen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
030012/0601
• ItI
·· ··■· ti
Il Il
Tabelle II .
Herstel lung Nr.
26 27 28 29 30 31 32 33
3ί
Ausgangsmaterial
Q .N-
O O-
CH,
"VCH,
;n-
CH
3s
N-
CH2n ^-0CH2CHCH2'
Oh
-COCH.
-CH0-/"
-CH,
ew. (g)
13.5
24
74.8
13.6
5.2
2.4
Produkt
Z
CH3Ql-
0iO-
CH.
1I
}N-
-CH2'
CH3Sn,
CR
■OC^CHCH^ OH
Methode
030012/0601
-46 a-
Tabelle Jj (Fortsetzung)
Her
stel
lung tic 		Sssig-
äure
ol. (ml)		 eressig-
äure
ol.(ml)		 Natrium
acetat
3ew. (g)		 Wasser
Vol.
(ml)		 Zeit
(Std.;		 Extraktions
lösungsmittel
26 70 40.5 - - 18 ÄthyL-
acetat
27 200 50 - - 18 Äthyl
acetat
28 450 204 102.5 187 24 Äthyl
acetat
29 160 51 24.9 16 30 Äthyl-.
acetat
30 10 4 1.3 1 20 Dichlor-
me than
31 '40 28 12 16 21 Äthyl
acetat
32 20 12.3 3.2 10 18 Xthyl-
acetat
33 32 3.45 - - 24 Äthyl
acetat
34 50 17.5 9.41 20 48 Äthyl
acetat
35 750 UO 60 60 43 3thyI-
acetat
030012/0601
• · · «
■ I I ff I
• II I
Il Il Il 		Äther Ausbeute
(g)		 ff* *llt · ·
• « · · *
t ff «II
I * I
tilt t Ii 		2927855 •
-46b- 10.1 r—
J NAC.HC
Tabelle II (Forts.) - 18.3
• 65:35 Kther- 28 IR >C=0
-1
cm		 F.
Her
stellung
Nr.		 Chromatogra
phielösungsmit
tel		 Petroläther 5.7 (CHBr-)
1740J 		163-4° aus
Äthylacetat-
Cyclohexan
26 φ Äther 0.47 (CHBr3) 164-5° aus
Äthylacetat-
Cyclohexan
27 am 3.41 (CHBr-)
1728J 		105.5-107°
28 Äther (CHBr-)
1730J 		104-5° aus
i;9 Ispropanci
-Petroläther
29 2 (CHBr-)
1736		 181-4° aus
■ Äthylacetat
30 0.95 (CHBr3) 52°
31 3.21 1730
22.3 (CHBr )
1730		 '•5. \i O
Äthanol
32 (CHBr-)
1730J 		82-3° aus
Chlorof orrr.-
Petroläther
33 (rein)
3450,
1740		 -
34 (CHBr-)
1730,
1736,
1710		 lll-112°aus
Methanol
35
030012/0601
-17-
Weitere Herstellungen Tabelle II
NACHGEREICHT
Herstellung .Nr.
Ausgangsmate'rial
eton
Methode
36 ·
44 45
46
o-
O-O-
CH3,
:n-
HO.
O-
CH
ch;
O O-O-
-CH.
-CH(CH3)2
■Ö
2.25 14
3.3
5.0 40
10.5 10
9.5
5.4 5.64
030012/0601
Herstel
lung
Nr.		 I · t ι
• · 1
■ I
■ I Il
-H7a-		 Peressig- N
säure a
Vol. (ml> G		 • * · - * ·
t · I		 100 ·! 2927855 E Extraktions-
lösungsnittel
36 itere Herstellungen Tabelle II 8.2 (Forts.) 40 nachc^reichtJ I Äthyl-
acetat
37 59.1 10.7 Äthyl
acetat
38 Essig
säure
JoI. (ml)		 12.4 atrium- {Wasser
cetat [Vol.
ew.(g) KmI)		 - eit
Std.)		 Äthyl
acetat
39 10 11 100 24 Äthyl
acetat
40 100 59.1 25.5 20 25 Äthyl
acetat
41 26.7 26.9 5.3 26 24 Äthyl
acetat
42 25 24.2 - 24 19 Äthyl-
acetat
j 43 200 23.6 31.9 20 67 Äther
' . 44 50 13.5 11.6 17 Äther
45 64 9 13.1 40 20 Äther
46 59 26.1 11.8 24 Dichlor-
methar.
i 50 7.1 72
40 9.2 24
B 80 13.1 24
030012/0601
-47b- I NACH3EREICHTI
Weitere Herstellungen Tabelle II (Forts.)
Her
stel
lung
Nr.		 Chronatographie-
lösungsmittel		 Ausbeut«
(8)		 3 IR V=O
-1
cm
(CHBr3) 		F. • -
36 - 0.77 1730 122-4°aus
Äthylacetat-
Petroläther
37 95:5 Xther-
Petroläther		 5.77 1730 82.5-83.5°aus
Petroläther
38 - 1.28 1730 107-9° aus
Äthylacetat-
Petroläther
39 Äther 1.45 1730 -
40 - 11.4 1740 39-43° aus
Isopropanol
41 Äthylacetat 2.4 1730 112° au.»
Isopropanol
42 7:3 xther-
Petroläther		 1.9 1730 74-5° aus
Äthylacetat -
Petroläther
43 - 4.1 1738 93° aus
Petroläther
44 Äther 2.4 1733 ■ -
45 1:1 Äther-
Petroläther 		1.0 1730
46 1:1 Äther-
Petroläther		 2.2 1740
030012/0601
I ( I S t ··» · f I
- 48 -
Herstellungen 47 bis 66
6. 8-disubstituierte-2-0:gabioyclo[ 3.2.11 ootan-5-ole
Die Tabelle III gibt die Herstellung der Titelrerbindungen nach dem folgenden Verfahren wieder:
Man gab eine 2,02m Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Hexan tropfenweise zu einer gerührten Lösung des geeigneten 2-0xabicyolo[3.2.i]octan-3-on in dem angegebenen trockenen Lösungsmittel bei -780C unter Stickstoff. Nach der angegebenen Zeit wurde vorsichtig Methanol zugegeben und man ließ die Mischung Raumtemperatur erreichen. Die Filtration und das Eindampfen im Vakuum ergaben das Produkt gewöhnlich als Öl oder Schaum. Erforderlichenfalls wurde durch Chromatographie an Silicagel eine Reinigung durchgeführt.
i
Herstellung 67
(-)-3-endo-H7dro^:y-2-exo-(4-morOholinyl)-bicyolo[3.2.0]heptan-6-on
Man ließ eine Mischung von 5,3 g (1α,2α,4α,6α)-3-ΟζΒΐτ1θ3?ο1ο[4.2,0^] ootan-7-on und 20 g Morpholin 3 Sage bei Raumtemperatur stehen. Das Morpholin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (17:3) als Eluierungsmlttel chromatographiert, um 5,58 g üPitelverbindung als Feststoff zu ergeben. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab ein Material vom P. = 102-'104,50C.
030012/0601
-49-Tabelle III
• * · I 1 !
• 1 B ·
• ι :
Herstel lung Nr.
RO*
R(T
Ausgangsmaterial
o o
CH3Ql-
CH3 -CHX
CH3,
ίΝ-
N-
CH3 -CH2CH2
N-
tßuOCONH-
-CmH> Gew.
-CH.
-CH,
-CH, 0.4
10
4.25
0-.5
5.86
4.13
1.46
2.27
Dibal
Vol. (ml)
4.8
31.4
19.1
1.4
17.1
22.3
5.94
5.0 20.5
030012/0601
• til
-49a-
Tabelle TTT (Forts.)
Her
stel		 Lösungsmittel av Zeit
Std.).		 Methanol Chromato- US-
eute		 IE
lung
Nr.		 lc 30 1 Vol. (ml) graphielö-
sungsmittel		 Z) -1
cm
47 1,2«-Dinietl>|-
oxyäthan		 500
120		 3
2		 10 5% Methanoi
Äthyl-
acetat 		0.3 CHBr)
715
48
49		 If2-Dimeth-
oxyäthan
Dichlor —
methan 		20 0.5 500
120 		10.0
4.25 		3400(B^
1718
(CHBr^
(CHBt)
3540 f
1717
50 Dichlor-
methan 		75 2 20 0.45 (CHBr-)
1716 f
1040,
1330
51 1,2-Dimeth-
oxyäthän		 200 1.5 75 5.98 (CHBrJ
3420 f
1720
52 1.2rDimeth-
oxyathan		 100 2 200 4.2 (rein)
3400,
1720
53 1,2-Dimeth-
oxyäthan		 80 1.2 100 - 1.42 !rein)
1720
54 Dichlor~
methan		 250 3 100 - 2.3
55 1,2-Dirneth-
oxyäthan		 250 5.03 (CHErJ
3590 3
1715
030012/0601
• ft · · ·· I I I I I I
• · · · · Il III
• ·
• *
-50-Weitere Herstellungen TabelTe III
nachcereichtI
Ausgangsmaterial
030012/0601
-5Oa- ^ jv.
Weitere Herstellungen Tabelle III (Forts.)
Herstel lung, Nr.
56 57
58
Lösungsmittel
59 60
61
62 63 64 65 66
Dichlor methan
-Dichlor methan
1
oxyäthan
lt2-Diüiethoxyäthan
l,2-i)imeth oxyäthan
Dichlor methan
Dichlor tnethan
Dichlormethati
Dichlormethan
Dichlormethan
Dichlormethan
voi.
(ml)
Zeit (Std.)
70
120
75
75
300
40
50
60
50
60
70
0.75
2.5
1.5
2.5
1.0
Methanol Vol.(ml)
Chromatographie lftungsr.iittel
130
130
75
150
300
80
50
165
75
60
70
Ausbeute
(g)
IR
2.57
5.6
1.3
CHBr-) J540,J 715
CHBr.) 3520,J 1716
(CHBr-) 3500 (br), 1715
2.7
6.0
1.65
2.8
4.1
2.0
1.34
cm
3440, 1720
(CHBr-) 3580, 2100, 1720
(CKBr-)
1710
(CHBr0)
3560,
1710
3' !
(fein )
3430,
1720
(rein)
3420,
1720
(CHBr-) 3550(br)
1715
1.62
1720
030012/0601
Herstellung 68 |
(3ag.4ß«5g.6ag)-(-)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-morphollnvl)-2H- f cyclopenta-(b)furan-2-on |
(a) Man erhitzte eine Lösung von 8 g Produkt der Herstelling 26 in 100 ml 10 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltendem Metha- f nol 5 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde abgekühlt und I durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. i Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Rückstand mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Das Filtrieren und das Eindampfen ergaben die Titelverbindung als Feststoff, der aus Isopropanol umkristalLisiert wurde (4,85 g) F. = 146-1480C
(b) Man kühlte eine Lösung von 0,5 g Produkt der Herstellung 67 in 8 ml 0,58 g Natriumacetat enthaltendem Methylenchlorid unter Rühren auf -100C und fügte 0,44 ml 6,1in Peressigsäure tropfenweise während ca. 1 Minute zu und rührte weitere 10 Minuten bei 100C, wonach ein Überschuß an gesättigter Natriumsulfitlösung zugegeben wurde. Man stellte den pH mit festem Natriumbicarbonat auf 8 ein, wonach man mit Methylenchlorid extrahierte, über MgSO. trocknete, filtrierte und einengte. Man erhielt 0,2 g Titelverbindung als !feststoff.
Herstellung 69
(3ag.4ß.5a.6ag)-(-)-Hexahydro-5-hydroxy-fN-methyl-N-(2-hydroxy- 3-plleno3cypropyl)-amino]-2H-oyolopenta(b)fur an-2-on
Man hydrierte eine rasch gerührte Lösung von 2,04 g Produkt der Herstellung 34 in 30 ml Äthanol und 10 ml 2 η-Salzsäure über 0,35 g vorreduziertem 10#-igem Palladiumoxid auf Aktivkohle bei Atmosphärendruak. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Salzlösung verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrooknet und eingeengt. Das erhaltene Material wurde an Sillca- gel unter Verwendung von 10£ Methanol in Äther als Eluierungsmittel chromatographiert, um 1,11 g Titelverbindung als öl zu erhalten. IR (rein) 3400, 1765om"1..
03OB1270601
Herstellung 70
pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-on Man gab zu einer lösung von 10 g Produkt der Herstellung 68 und 25 ml 2,3-Dihydropyran in 300 ml Dioxan bei O0C 8,83 g p-Toluolnulfonsäuromonohydrat. Man ließ die lösung sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach man weitere 3 Stunden rührte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 250 ml 8#-iger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Extraktion mit Methylenchlorid, das Trocknen und das Eindampfen ergaben ein öl. Das Material wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (7:3) als Eluierungsmittel gereinigt. Beim Stehenlassen kristallisierte die Titelverbindung aus, die aus Isopropanol-Cyolohexan umkristallisiert wurde (8,63 g), P. = 103-1040C
Herstellung 71
(3acc« 4ß«5g.6acc)-(-)-Hexahydro-4-fN-methyl-N-r 3- phenoxy—>2«T(tetra hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-Oropyl1-aminoV5-(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-oxy-2H-oyclopenta(b)furan-2-on
Die Titelverbindung vurde aus dem Produkt von Herstellung 69 gemäß der Methode von Herstellung 70 hergestellt. IR (rein) 1770 om~1;
■5 Herstellung 72
ί (3aa.4ß.5a.6aa)-(±)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-morphollnyl)«-2H-
i-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus 538 mg Produkt von Herstellung 26 in 35 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 hergestellt. Die Reinigung durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (4:1) als Eluierungsmittel ergab 305 mg Feststoff. Die Umkrietal2isation aus Äthylacetat-Methanol ergab die Titelverbindung, P. s 136-1370C.
Herstellung 73
(3aa.4ß.5a.6aa)-(i)-Hexahydro-4-(4-morpholinvl)-5-.(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-oyolopenta(b)furan-2-ol
030012/0601
Man behandelte eine Lösung von 6,3 g Produkt der Herstellung in 300 ml trockenem 1,2-Elmethoxyäthan mit einer Hexanlösung von Diisobutylalumlniumhydrld und Methanol gemäß der Methode der Herstellungen 47 bis 66. Man gab dann 2 g Aktivkohle zu, ließ die Suspension auf Räumteaperatur zurückkehren und rührte eine weitere Stunde. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Methylenchlorid behandelt, die Lösung getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erzielung von 6,25 g öl eingedampft, das langsam kristallisierte. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Petroläther ergab die Titelverbindung. P. « 125-126°C.
Herstellung 74 (3aa. 43.5«. 6att)-(-)-Hexahvdro-A-rw-ceth-7l-y-r3-phenoxv-2-r (tetra-
2-yl)-O3ry~2H-c?clopenta(b)fttran-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt der Herstellung 71 gemäß der Methode τοη Herstellung 73 hergestellt. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Sillcagel, wobei man Äther-Methanol (96:4) als Eluierungsmittel verwendete. IR (rein) 3410cm.
Herstellung 75 (±)-1-(Hethvlanlno)-2-heptanol
Man gab zu einer gerührten Lösung τοη 100 g m-Chloxperbenzoesäure in 900 al Methylenchlorid eine Lösung τοη 44,8 g 1-Hepten in 50 al Methylenchlorid und rührte die Mischung über Nacht bei Räumteaperatur. Die überschüssige Persäure wurde mit 10£-iger wäßriger Katrlumaulfltlösung zerstört, die organische Schicht abgetrennt, mit 8£-lger wäßriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 340 ml 30£-igeu Gew./Gew. äthanoliaohea Methylamin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das durch Destillation (Siedepunkt 94-96°C/2 mm Hg) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. F.= 4O-43°C.
Herstellung 76
(3att.4ß.6att)-(-)-4-rN-(2-Hvdroryheptvl)-N-methylamlno1-3.3a.4.6a- _tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
030012/0601
Man rührte eine Mischung von 2,03 g (3aa,6ß,6aa)-6-Brom-3,3a,6,6ajetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on und 3 g 1-Methylamino-2-heptanol in 20 ml trockenem Acetonitril 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Die Eluierung mit Äther-Methanol (19:1) ansteigend auf (4:1) ergab 1,95 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3450, 1775 cm"1.
Herstellung 77
(3aa.4ß«6aa)-(-)-4-N-(2-HydroxyheT3tvl)-N-methylamino]-3.3a.4.6a tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1,95 g Produkt der Herstellung 76 in 50 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bei -780C unter Stickstoff tropfenweise 8,9 ml einer 2,02m Hexanlösung von Diisobuty!aluminiumhydrid. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, und danach mit einem weiteren Aliquot von 2,0 ml Diisobuty1-alumlniumhydrid behandelt. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurden vorsichtig 150 ml Methanol zugegeben und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Filtrieren und das Eindampfen ergaben 1,7 g Titelverbindung in Form eines gummiartigen Materials. IR (rein) 3400 cm"1.
Herstellung 78
(3att.4ß.5g.6aoc)-(i)-Hexahydro-5-fT (1.1-dimethyläthyl)-dimethyl-8ll?l1-osy)-4-(4-morpholinyl)-2H-oyolopenta(b)furan-2-on
Men rührte eine Mischung von 454 mg Produkt der Herstellung 68, 302 mg Dimethyl-tert-butyl-silylchlorid und 340 mg Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte überschüssiges Lösungsmittel unter Hochvakuum. Das verbliebene öl wurde mit 20 ml Wasser behandelt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde danach über K2COj getrocknet und eingedampft, um 430 mg Peststoff zu ergeben. Die Titelverbindung wurde aus Petroläther (Siedepunkt 60-800C) gereinigt, um 320 mg farblose Plättchen, P.=88^90°0 zu ergeben.
030012/0601
Herstellung 79
silyl]-oxv7-4-(4-tnorpholinyl)-2H-cycloT)enta(b)furan-2-ol |
Die Titelverbindung wurde aus 1,7 g Produkt der Herstellung 78 ||
in 50 ml trockenem Methylenchlorid nach der Methode der Her- p
Stellungen 47 - 66 hergestellt. Man reinigte 1,61 g Produkt aus |
Isopropanol-Cyclohexan unter Bildung von feinen farblosen Platt- ff
ohen, P. = 88-890C. ?!
Herstellung 80 fj
(3aa.4g.6att)-(-)-Tetrahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cycloT)enta(b)fu-l ran-2-on P
Man rührte eine Lösung von 2,02 g (3aa,6a,6aa)-(i)-6-Brom-tetra- || hydro-2H-oyclopenta(b)furan-2-on in 60 ml trockenem Aceton, das 1 8 ml Morpholin enthielt, 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Hydro« bromid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt| Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die organische
Phase dreimal mit Wasser extrahiert, um überschüssiges Morpholin
zu entfernen. Die Methylenchloridlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, um
einen weißlichen Peststoff zu ergeben, der aus Äthylacetat-Pet2»oläther unter Bildung von 1,43 g lohfarbenen Mikrokristallen
gereinigt wurde. P. = 96-980C. ■
Herstellung 81 . ||
(3ag.4a.6ag)-(-)-Tetrah7dro-4-(4-morT3holinyl)-2H-cyclopenta(b)fu-l ran-2-ol . |
Man kühlte eine Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 80 in |
100 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff auf -700C. §
Man gab 30 ml einer 1,0m Lösung von Diisobutylaluiüiniumhydrid §f
(Dibal) in Hexan tropfenweise unter Rühren zu. Man rührte die k
Reaktionsmisohung eine Stunde bei -700C. Man gab 100 ml kaltes I
Methanol vorsichtig bei -70°C zu und ließ sloh dann die Mischung I
auf Raumtemperatur unter weiterem Rühren während einer Stunde |
erwärmen. Die Misohung wurde über Hyflo filtriert und die Lö- S
sungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in ·
trockenem Methylenohlorid gelöst und die Lösung über MgSO. ge- I
030012/0601 ξ
trocknet und eingedampft, ui 3,0 g Pest st off zu ergeben,1 Man reinigte einen Anteil von 4-70 mg aus Äthylacetat-Petroläther, um 332 mg eines weißen Feststoffs zu eraalten. P. = 100-1030C
Herstellung 82
ran-2-on
Man hydrierte eine Lösung von 1 g Produkt der Herstellung 80 in
30 ml Äthylacetat über 250 mg vorreduziertem 5#-igem Rhodium auf Aktivkohle in 20 ml Äthylacetat 30 Minuten bei Atmosphärendruck.
y Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der
p Rückstand in Methylenchlorid mit 8?Uiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und abgedampft,
^ um 583 mg Peststoff, P. = 59-610C, zu ergeben, der aus Äther-
ü leichtem Petroläther gereinigt wurde, wobei man 380 mg Titelver-
bindung P. a 65-670C erhielt.
Herstellung 85
(3aa.4a.6aa)-(~)--Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclo-penta(b)furan-2-ol
Man stellte 2,2 g Titelverbindung aus 2,11 g Produkt der Herstellung 82 in 75 Jiil Methylenohlorid nach der Methode der Herstellung 47 bis 66 her.IR (rein) 3400 cm"1.
Herstellung 84
(3ag.4tt.5ß.6aa)-(-)-Hesahyaro-5~IC(1,1t-biphenyl)-4-yl]-methoxy|- 4—(4-morpholinyl)-cyolopenta(b)furan-2-on
Man alkylierte 1,85 * Produkt der Herstellung 68 mit 4,02 g Biphenylmethylbromid wie für die Beispiele 60 bis 66 (Tabelle YIII) (Methode B) beschrieben. Man erhielt 1,87 g Titelverbindung als blaßgelbes gummiartiges Material. Ein Teil der Base wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandel ·, um das Salz zu ergeben, das aus Äthylaoetat gereinigt wurde, P. = 231-2320C.
Q30012/0601
Herstellung 85
(5aa.4tt«5ß.6aa)-(-)-Hexahyaro-5-fr(1,1 '-Μτη-.- ;yl)-4-yl1-methoxv>- 4.<-(4,morOholin7l)-cyclo'Denta(b)furan-2-ol
Man stellte 1,21 g Titelverbindung aus 1,47 g Produkt der Herstellung 84 in 70 ml Methylenchlorid nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 her. IR (OHBr5) 3580 cm"1.
Herstellung; 86
oxv1-ttroO7l-aminoy-6-endo-(T)hen7loetho3C7)-2-ozabicyoloL3.2.1 100-
tan-3-on
Man gab tropfenweise 4f9 g Dihydropyran zu einer gerührten Misohung von 2,4 g Produkt der Herstellung 34 (Tabelle II) und 1,11 g p-Toluolsulfonsäure in 15 ml Eioxan. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, mit dreimal 50 ml Äther extrahiert, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben. Das Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und man eluierte mit Äther-Petroläther (Siedepunkt 40 bis 600C) (4:1), wonach man 2,43 g Titelverbindung als gelbes viskoses Ul erhielt. IR (CHBr.) 1730 cm"1.
Herstellung 87
(3aa.4tt.6aa)-(-)-Tetrah7dro-4-rN-methyl-H-(-Dhenylmethyl)-amlno1-2H-oyolOOenta(b)furan-2-on
Man rührte eine Lösung von 2,03 g (3aa,4 a,6aa)-(-)-6-Brom-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on und 2,42 g N-Methylbenzylamin In 40 ml Aceton 3,5 Tage bei Raumtemperatur. Sie Reaktionsmisohung wurde mit 50 ml Äther verdünnt und filtriert, um ausgefallenes K-Methylbenzylaminhydrobromid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand In 60 ml Äther wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Sie ätherische Schicht wurde zweimal mit 30 ml 2 η-Salzsäure extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 30 ml Äther gewaschen. Sie wäßrige saure Schicht wurde auf O0C abgekühlt (Eiswasserbad) und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Sie erhaltene wäßrige Mischung wurde zweimal mit 30 ml Äther extrahiert und Ale organische Phase wurde mit 30 ml Salzlösung gewaschen. Sas
030012/0601
über - 58 -
Trocknen^MgSO. und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben 2,0 g öl. Die Chromatographie an Silicagel mit Äther als Eulierungsmittel ergab 1,65 g Produkt als blaßgelbes öl, das aus Isopropanol gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weiße Kristalle, F. = 52-52,50C, zu ergeben.
Herstellung; 88
(5aa«4«?6aa)~(-)-getrahydro-4-[N-methyl~N-(phenylmethyl)-amino]- 2H-cyolopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 10,25 g Titelverbindung aus 10 g Produkt der Herstellung 87 in 100 ml 1,2-Dimethoryäthan nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 her. IR (CHBr3) 3580 cm"1.
Herstellung 89
(3aa.4g.5ß.6aa)-(-)-Hexahydro-5-hydroy7-4-(1-iPiperidinyl)-2H- oyclopenta(b)furan-2-on
Man gab 15,1 g Produkt der Herstellung 28 in 60 ml Wasser, 60 ml konzentrierte Salzsäure und 160 ml Äthanol zu 3,75 g vorhydriertem 10#-igera Palladiumoxid auf Aktivkohle in 150 ml Äthanol und rührte unter Wasserstoffatmosphäre bis das theoretische Volumen Wasserstoff (1214 ml bei 210C) aufgenommen worden war. Sie Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8?S-iger Natriumbicarbonatlösung basich gemacht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und die erhaltene Aufschlämmung sechsmal mit 100 ml Methylenohlorid gewaschen. Die vereinigten Waschwasser wurden eingedampft, um 9,64 g Tltelverbindung zu ergeben. Man reinigte eine Probe von 223 mg aus Äthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 60-800C) um 176 mg farblose Prismen, F. = 106-106,50Cj zu erhalten.
Herstellung 90
(3att.4g.5ß.6aa)-(i)-Hexahydro-4-(1-PiT)erldinyl)-5-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)-oxyj-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man gab 15,1 g Dihydropyran zu 10,1 g Produkt der Herstellung 89 und 10,23 g Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat in 730 ml Methylenchlorid bei O0C und rührte danach die Mischung 2,5 Stunden bei O0C. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml 8^-lger Natriumbioarbonatlösuzig basioh gemaoht und
030012/0601
die "basische Schicht mit zweimal 100 ml Methylenchlorid extra-* hiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 27,7 g Öl zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit Methanol-Äther (3:17) als Eluierungsmittel ergab 10,64- g Titelverbindung als orangefarbenes Öl* IR (CHBr3) 1760 cm"1.
Herstellung 91
(5aa.4a.5ß.6att)-(-)-Hexahydro-4-(1-Oiperldinyl)-5-C(tetrahydro- 2H-T3.yran-2-yl)-oxy]-2H-cyolopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 11,4 g Titelverindung aus 10,5 g Produkt der Herstellung 90 in 21C ml Methylenchlorid nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 (Tabelle III) her. IR (CHBr5) 3590, 3380 cm
Herstellung 92 (i)-8-antl-Amlno-6-endo-(phenylmethoxy)-2-oxabioyolo[3.2.i]ootan-
Man gab tropfenweise 0,99 ml Hydrazinhydrat zu einer gerührten Lösung von 7 g Produkt der Herstellung 35 in 75 ml Äthanol und erhitzte die Mischung 9 Stunden unter Rückfluß. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei man Äther'Methanol (4:1) als Eluierungsmittel verwendete, um 3,8 g Titelverbindung als viskoses Öl zu erhalten. IR (CHBr5) 3380 cm"1.
Herstellung 93
(-)-6-endo-8-anti-H-[3-0xo-6-(Ohenylmethoxy)-2-oxabicyoloΓ3.2.11 oot-8-yl]-carbamidsäure-1.1-diaethylä-thylester.
Man gab tropfenweise 0,142 g 2-[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyloxyamino]-2-pheny!acetonitril zu einer gerührten Mischung von 0,13 g Produkt der Herstellung 92, 10 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,08 g Triäthylamin und setzte naoh der Zugabe das Rühren 22 Stunden bei Raumtemperatur fort. Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit zweimal 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingeengt und der Rückstand duroh Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-
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Petroläther (85:15) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,12 g Titelverbindung in Form weißer Nadeln, F. = 102-1030C, zu erhalten.
Herstellung 94
(1tt.2ß.3ß<5ß)-(-)-H-[2-(2-Oxoäthyl)-3-(ptienylmethoxy)-5-r(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyoloT)entyl]-oarbamidBäure-1.1-dlmethyläthy!ester
Man gab 1,37 g Dihydropyran tropfenweise zu einer Lösung τοη 1,9 g Produkt der Herstellung 54 und 2,05 g Pyrldinium-p-toluol-Bulfonat in 100 ml trockenem Methylenchlorid und rührte die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur. Sie Mischung wurde mit 100 ml 8#-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Sie vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silioagel gereinigt, wobei man Äther-Petroläther (3:2) als Eluierungsmittel verwendete, um 1,7 g Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. E. = 50-540C.
Herstellungen 95 bis 98
! 7-(2.3.5-trisubstituierte)-Cyclopentyl-5-heOtensäuremethvlester
Q. Die Tabelle IY gibt die Herstellung der Titelverbindungen aus .'; 2H-Cyclopenta(b)furan-2-olen nach der folgenden Methode vider:
$ Man gab trockenes (4~Carboxybutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid j| zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-butylat in trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff und rührte weitere 15 bio 30 Minuten. Man gab eine Lösung des geeigneten f 2H-Cyclopenta(b)furan-2-ols in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu und rührte bei Raumtemperatur während der angegebenen Zeit weiter> Man gab Eis zu der Reaktionsmisohung und anschließend 2m NaHSO.-Lösung, bis ein pH von 6 erreicht wurde. Die Mischung wuzde dann mit Äthylacetat oder Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde mit Diazomethan in Äther behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Sllloagel unter Verwendung τοη Äther «le Eluierungsmittel gereinigt.
030012/0601
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96 O SiMe2 1Bu 13.9 H methan lev -SiMe 340C 48.9
97 C- - 10.62 methan 2 H 48.9
98 O THF
Total- 		methan •(g) 3505
1740 		45.45
Her.
stel-
ung
»tr. 		KO1Bu
lew. (g) 		130 9 #2 3460
1740 		rein)
95 4.U 5 3540
1742 		, 17-5
400 6 .03
96 24.73 400 .16 ♦ i
97 24.73 310
98 23
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I ti · · «it« «til if
• I I I · · « III
« ■ 1 · · · ItI
It···» t ·
Herstellung 99
liydro-2H~T)7raii-2«-yl)-oxy]»cyolo'pentyll-5-»heT)tensättremetlivlester Man gab 175,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid zu 88,7 g Kalium-tert-butylat in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 20 Minuten gab man 62 g Produkt der Herstellung 73 in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 4· Stunden. Man gab 100 ml Wasser zu und entfernte die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 200 ml Eis/Wasser behandelt und vorsichtig durch Zugabe von Natriumbisulfatlösung auf pH 7 eingestellt«, Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von Natriumbisulfit auf pH 6 gebracht und mit Methylenchlorid rückextrahiert. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Die vereinigten Extrakte wurden mit überschüssigem getrockneten ätherischen Diazomethan behandelt und eingedampft.
Der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in . Methylenchlorid wuru>3 mit 8#-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silioagel gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (9:1) eluierte, um 49,2 g !Eitelverbindung bis blaßgelbes öl zu erhalten. DSC Siliciumdioxid-Äther Rf 0,36, IR (CHBr3) 1725 cm"1.
Herstellung 100
[1g(Z).2fl.3a,3a]-(-)-7-[5-Hydrox7-2-(4-morphollnvl)-3-r(tetrahydro-2H--pyran-2-y l)-oxy ]-oyoloT?entyl1-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer Lösung von 404 mg Natriummethylat in 50 ml trookenem Methanol eine Lösung von 2,3 g Produkt der Herstellung in 50 ml trookenem Methanol. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden stehen und goß dann in gesättigtes Ammoniumchlorid und extrahierte rasch mit viermal 50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Ol zu ergeben. Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie
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• · (ti«
an Sllicagel unterzogen. Die Eluierung mit Äther-Methanol (95:5) ergab 1,83 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3530, 3460, 174-0 cm"1.
Herstellung 101
ria(Z)<2ß.3a.5a1-(-)-7-[2-Azido-3-hydroxy-5-fphenylmethoyy)-cvclopentyl]-5-heptensäuremethy!ester
Han gab 21,1 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid zu einer Lösung von 10,66 g Kalium-tert-butylat in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter trockenem Stickstoff. Sie resultierende tieforangefarbene Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 6,0 g Produkt der Herstellung 60 (Tabelle III) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran 1 Minute behandelt. Man bemerkte in diesem Stadium eine leichte exotherme Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde naoh 10 Minuten mit 300 ml Wasser verdünnt und die erhaltene rote Lösung zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten wurden mit 150 ml 2 n-Natriumhydroxld extrahiert und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene wäßrige Mischung wurde mit viermal 150 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten wurden mit 150 ml Salzlösung gewaschen und über I1IgSO. getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab die rohe Säure, die in 20 ml Methanol gelöst wurde und mit ätherischem Diazomethan behandelt wurde, um 10,0 g rohen Methylester als öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther-Petroläther (4-0-6O0C) (1:1) als Eluierungsmittel ergab 3,0 g Titelverbindung als blaßgelbes Ul. IR (rein) 3450, 2100, 1736 cm"1.
Herstellung 102
[itt(Z).2ß.3a.5g]-(-)-7-r2-r(1.1-Dimethyläthoxy)-carbonylamlnol-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-Ovran-2-vl)-oxv1«-oyolopentyll· 5-he-ptensäuremethy !ester
Man gab 2,58 g 4-Carboxybutyltrlphenylphosphoniumbromid zu einer Lösung von 1,3 g Kalium-tert-butylat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und rührte weitere 20 Minuten. Es wurde dann eine Lösung von 0,84 g Produkt der Herstellung 94
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III · t · ·*»
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lilt·« · ·
in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 40 Minuten wurde die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt, bis der pH 6 betrug und dann dreimal mit 100 ml Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit ätherischem Liazomethan behandelt und dann konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Sllicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (3:2) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,59 g litelverbindung als Feststoff zu ergeben. P. = 59-610C.
Herstellung 103 1-Azido-4-(brommethyl)-benzol
Man erhitzte eine Mischung von 3,9 g p-Azidotoluol, 5,5 g N-Brom-Buooinimid und 1,0 g Azo-bis-isobutyronitrll in 30 ml Tetrachlorkohlen t off unter Rückfluß im Dunkeln 18 Stunden unter Stickstoff. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 50 ml Äther gelöst und filtriert. Das Abdampfen des Lösungomittels ergab 6,5 g öl, das an 200 g Silicagel (Merck 7734) ohromatographiert wurde. Die Elution mit Petroläther (Siedepunkt 40-6O0C) ergab 2,37 g Titelverbindung als öl. IR (rein) 2120 om"1.
Herstellung 104 2-(4-Brommeth7l)-iphen7l-1.3-dioxolan
Man erhitzte 1,0 g 4-Brommethy!benzaldehyd, 0,42 ml Äthylenglykol und eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol über Nacht unter Rückfluß. Man goß die Mischung In 200 ml 8#-ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte zweimal mit 100 ml Äther. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Hatriumsulfitlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Peststoff zu ergeben. Die Reinigung aus Äther-Petroläther ergab 0,767 g Titelverbindung als gelbe Nadeln, P. β 41-420C.
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Herstellung 105 riafZ^^ß.^ce^gl-fi^^-^-rd.i-DlmethvläthyD-dimethylsilyli-
säuremethylester
Man behandelte 1,02 g Produkt von Herstellung 96 in 2 ml H,N-Diisopropyläthylamin tropfenweise mit 0,29 ml Chlormethylmethyläther und rührte 10 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml wäßrigem Natriumcarbonat abgeschreckt und mit zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt, um 1,06 g einer beweglichen Flüssigkeit zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 30$ Petroläther in Äthylacetat gereinigt, um 0,9 g !Eitelverbindung als blaßgelbes Öl zu ergeben. IR (CHBr3) 1730 om"1.
Herstellung 106
[Ia(Z).2ß,3a.5a]-(-)-7-\3-[(1,1-Plmethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy-5-(2-methoxyäthoxy)-methoxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyiV~5- I heptensäurernethyle st er
Man stellte 1,33 g l'itolverbindung aus 1,32 g Produkt der Herstellung 96 und 1,02 ml Me thoxyäthoxy methylchlor id nach dem in Herstellung 105 beschriebenen Verfahren her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (4:1) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl. IR (CHBr3) 1728 cm"1.
Herstellung 107
Γΐα(Ζ).2β. 3α, 5a]-(±)-7-i2-rN-:iethvl-N-(Ohenvlmethvl).»aminol-5- (phenylmethozy)-3-rrtetrahydro-2K--Dyran-2-yl1-oxv1-ovolopentviV- 5-heptensäuremethy!ester
Man fügte 0,95 g trockene p-Toluolsulfonsäure zu einer kalten (-100C) Mischung von 1,5g Produkt des Beispiels 5 (Tabelle V) und 0,84 g Dihydropyran in 30 ml Methylenchlorid, wonach man 3,5 Stunden bei -10°C rührte. Man gab eine weitere Menge an 1 ml Dihydropyran zu und rührte die Miechung weiter© 0,5 Stunden. Sie wurde dann in 100 ml 8ji-iges liatriumbioarbonat gegossen, dreimal mit 75 ml Methylenohlorid extrahiert, über MgSO. getrocknet und eingedampft, um 3,5 g eines dunklen öle zu ergeben. Die
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If·· · »
- 66 -
Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther und Petroläther (Siedepunkt 40-600C) (1:1) als Eluierungsmlttel ergab 1,73 g Titelverbindung. IR (CHBr3) 1725 cm"1.
Herstellung 108
(ia.2ß.3gt5a)-(-)-2-(Methylamino)-5-(phenylmetho3cy)-3-[(tetra h.7dro-2H-pyran-2-yl)-oxy3-cyolopentanheptan3äuremethylester
Man hydrierte 0,9 g Produkt der Herstellung 107 in 60 ml A'thylacetat über 150 mg vorreduziertem 10#-igem Palladium auf Aktivkohle während 20 Stunden. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit A'ther-Methanol (1:2) gereinigt, um 0,348 g Titelverbindung als viskoses öl zu ergeben. IR (CKBr5) 1728 cm"1.
Herstellung; 109
(1a, 2ß. 3a, 5a)-(i)-2-[H-(g»Hydroxyäthyl)-H-methylamino1-5-(phenvlmethoxy)-3" [tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oyy1-cyolopentanheptan-
säuremethyleater
Man behandelte eine Lösung von 2,85 g Produkt der Herstellung in 30 ml Toluol mit 70 ml 25^-igem A'thylenoxid in Toluol. Man erhitzte die Mischung über Nacht im Autoklaven auf 900C und dampfte unter vermindertem Druck ein, um 3,5 g Öl zu erhalten. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Methanol als Eluierungsmittel ergab 2,5 g Titelverbindung als farbloses Öl. IR (rein) 3460, 1740 om~1.
Herstellung; 110
(1a.2ß.3a,5a)-(->-2-?T-(2-Chloraoetyloxyäthyl)-IT-methylamino]-5-(phenylmethozy )-?-■< Γ tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxyl-oy clopentanheptansäuremethy!ester
Man gab 0,55 ml Chloracetylchlorid zu einer gerührten kalten (-100C) Lösung von 2,25 g Produkt der Herstellung 109 und 1,11 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid. Nach 45 Minuten wurde die Mischung in 100 ml 8j£-ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal in 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 3,05 g öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel
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mit 20£ Petroläther (Siedepunkt 40-6O0C) in Äther als Eluierungsmittel ergab 2,03 g Titelverbindung. IR (rein) 1763, 1740 om~1.
Herstellung 111
(•Db.envlmethozy)-3-"Vrtetrahydro-2H-T3yran-2-yl]—Qgyl-cyclopentan heptansäuremethy!ester
Man erhitzte eine Mischung von 0,2 g Produkt der Herstellung 108 und 0,153 g 1,2-Epoxyheptan in 10 ml trockenem Methanol unter Rückfluß während 20 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft um ein öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Elulerung mit Petroläther-Äther (2:3) ergab 0,18 g Titelverbindung als öl. IR (rein) 3470, 1745 cm .
Herstellung 112
[ig.2ß(2-).3a.5a]-(-)-2-[N-(2-Chloracetyloxyheptyl)-N-methylamino1-5-(phenylmethoxy)-3-^)Ctetrahydro-2H-pyran-2-yl3-oxyi~ oyclopentanheptansäuremethy!ester
Man gab 0,63 ml Chloracetylchlorid tropfenweise zu einer kalten (-100C) Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 111 und 1,26 g Pyridin in 30 ml trockenem Methylenchlorid. Man rührte die Mischung 1,5 Stunden und goß sie dann in eine 8^-ige Natriurabioarbonatlösung und extrahierte dreimal mit 100 ml Methylenchlorid Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Natriumacetatlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Elution mit Äther-Petroläther (3:7) ergab 2,24 g Titelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 1760 (Schulter), 1740 cm"1.
Herstellung 113
Citt(Z).2ß.3«]-(-)-7-{C3-C(1.1-Dlmethyläthyl)-dimethylsllyl1-oxv1-2-(4-morpholinyl)-5-oxocyclopenty Jr-5-hetensäuremethy!ester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 882 mg Produkt der Herstellung 97 und 1,648 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dimethylsulfoxid 578 mg Pyrldiniusitrifluoracetat. Man rührte eine weitere Stunde, goß die Suspension in 100 ml Wasser und extra-
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hierte dreimal mit 50 ml Äther. Man filtrierte die vereinigten ätherischen Schichten (zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff), wusch zweimal mit 50 ml Wasser, wusch mit 50 ml Salzlösung, trocknete über MgSO* und dampfte ein. Der verbliebene Peststoff wurde mit 25 ml Äther-Petroläther (40-600C) (1:1) trituriert und filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft, um 0,81 g Titelverbindung als farblosen halbfesten Stoff zu ergeben. DSC (Siliciumdioxid), Bf = 0,37 (Äther).
Herstellung 114
ritt(Z).23.3a.5gl-(i)-7-r2-rN-Hethvl-N-(2.2.2-trlchloräthoxvcarbonyl)-amino1-5-(T3henylmethor7)-3-r(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-5-heOten3äuremethyleater
2,4 g der Titelverbindung wurden aus 4,3 g des Produkts der Herstellung '07 unter Verwendung der für Beispiel 39 beschriebenen Methode hergestellt; Chromatographieren und ELuieren mit Äther-Petroläther (1:1) ergaben das Produkt als Öl. IR (rein) ; 1735 (sh), 1720 cm"1.
Herstellung 115
• Γ1α(Z).2ß.3α.5tt1-(-)-7-ΓΓ2-I^Iethylaalno)-5-(phenylnethory)-3-r(tetrahydro-2H-P7ran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl1-5-heOtensäure- 9. methy!ester
3,2 g der Titelverbindung wurden aus 10,0 g des Produkts der ; Herstellung 114 unter Verwendung der für Beispiel 40 beschriebenen Methode hergestellt. Durch Chromatographieren an Siliciuc-•| dioxid, Eluieren mit Äther-Methanol (4:1) erhielt man das Pro«
V dukt als Öl. IR (rein) 1738 cm"1. Herstellung 116
[itt(Z).2S.3g.5a]-(i)-7-r2-rN-Methyl-N-2-(TJhenylmethoxy)-äthvl1- amlno1-5-(phenylnethoxy)-3-r(tetrahydro-2H--Dyran-2-yl)-»oxv1- ovolopentyl1-5-heptensäuremethy!ester
Eine Mischung aus 1 g des Produkts der Herstellung 115, 0,54 g 2-(Phenylmethoxy)-3-äthylbromid, 0,47 g Kaliumcarbonat und 0,37 g Natriumiodid in 30 ml Acetonitril wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die
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~69~ 7927855
vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 1,48 g der Titelverbindung als braunes öl. DUnnschichtchromatographie (Siliciumdioxid) Rf = 0,72 und 0,64 (Äther-Methanol, 9:1).
Herstellung 117
Γ 1tt(Z). 23.3a. 5g]-(-)-7-r2-rN-Hethy !-!?-(A-phenoxybutyl)-amino1-
r?)-3-^(tetrahydro—2H-pyran-2-yl)-oxy1-cvcloOentyll-
S-heptensäurecethy!ester
1,37 g Titelverbindung wurden aus 1 g des Produkts der Herstellung 115 und 0,57 g 4-Phenoxybutylbromid unter Anwendung der für Herstellung 116 beschriebenen Methode hergestellt. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,69 (Äther-Kethanol, 9:1).
Herstellung 118
1,5 g der Titelverbindung wurden aus 1 g des Produkts der Herstellung 115 und 0,61 g 5-Phenylpentylbroaid unter Anwendung des für Herstellung 116 beschriebenen Verfahrens hergestellt. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,47 (Äther-Methanol, 95:5).
Herstellung 119
pyran-2-yl)-oxy J -he-stT l' -anino j -2H-cy clorenta8" b 1 f uran-2-on
1.0 g der Titelverbindung wurden aus 2,2 g des Produkts der Herstellung 76 unter Anwendung dtr für Herstellung 107 beschriebenen Methode hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (4:1) erhielt man das Produkt als öl. IR (rein) 1775 cm"1.
Herstellung 120
(3aa.4tt.6aa)-(-)-Tetrahydro-A-rN~aethyl-N-r2-r(tetrahvdro-2H-pyran-2-vl)-oxv1-heptv11-amino1-2H-cvclouentaF b1furan-2-ol
2.1 g der Titelverbindung wurden aus 2,1 g des Produkts der Herstellung 119 in 50 ml trockenem Dichlormethan nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 hergestellt. IR (rein) 3420 cm .
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Herstellung 121
f 1tt(Z), 2.5. 5a1-(~)-7~r5~Hydrox7~2-riT-meth7l~IT-r2~r (tetrahydro- 2H~Oyran-2-7l)-oxy i-heutylaminoi-5-07ClQTIeIIt en-1~7ll-5-hept en- säurenethylegter
10,83 g der Titelverbindung wurden aus 18 g des Produkts der Herstellung 120 unter Anwendung des für die Herstellungen 95 "bis 98 (Tabelle IY) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Tretroläther (9:1) und dann mit Äther erhielt man das Produkt als öl. IR (rein) 3540, 1740 cm"1.
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-*7ΐ -
% Beispiele 1 "bis 15 |
(t )~7-.( 2.3.5-trisubst ituiert e )-Cy clopentyl^-heptensäuremethyl- |
ester . |
Die Tabelle V gibt die Herstellung der Titelverbindungen aus | 2-0xabicyclo[3.2.i]octan-3-olen nach der Methode her Herstellun- | gen 95 bis 98 an· Die Reaktionsmischung wurde dann nach einer |
eier folgenden Methoden aufgearbeitet: 1
A. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol behandelt und an- 1 schließend mit konzentrierter Schwefelsäure bis sie sauer war | und sie wurde während der angegebenen Zeit bei Raumtemperatur | unter Rühren belassen. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Va- | kuum wurde der Rückstand durch Zugabe von 8?£-lger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und/oder festem Natriumbicarbonat basisoh gemacht. Die Extraktion mit Äthylacetat und das anschließende Vaschen der vereinigten Extrakte, das Trocknen und das Eindampfen! ergaben ein Öl. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel oder Aluminiumoxid.
B. Die Isolierung des rohen Esters erfolgte wie bei der Me -. thode A beschrieben. Das erhaltene öl wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin behandelt und bei Raumtemperatur während der angegebenen Zeit gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
C. Man gab zu der Reaktionsmischung Eis zu und anschließend vorsichtig 2 η-Salzsäure bis zur neutralen Reaktion. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohma- | terial wurde in Methylenchlorid gelöst und mit frisch destilliertem Diazomethan in Äther behandelt. Die Lösurg wurde eingeengt und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
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• t ·
Beispiel Nr.
5 6
(J.
NACHG ERS
2127855
OR
OR
OR1
<N-
P.
CH,
O N-
-CH,
-CHj
-CH
lew.
5
10.91
Produkt R1
-CH.
-CH
2A=/
-CH.
4.2
2.3
5.03
-COCH3 -COCH3
H H
H H
H -COCH.
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-72a-Tab.elle V (i) f Forts.)
nachgereiqhtI
Bei
spiel
Nr. 		-Phos.
salz
Gew,
(g) 		KO Su
Gew.
(g) 		THF
Total
-Vol.
(ml) 		Zeit
(Stdj)		 Aufar-
beitungi
methode		 MeOH
Vol.
(ml) 		CH2SO4
Vol.
(ml) 		Zeit
(Std.)
1 28.53 14.04 170 20 B 300 20 72
21.06 10.65 250 3 B 300 25 18
3 6 3 40 1.5 A 150 20 16
4 7.3 3.68 175 2 A 150 25 9C
5 11.52 5.9 150 3 A 200 6 18
6 26.6 13.44 250 3 A 200 25 24
7 11.16 5.62 1.20 2 C - - -
8 37.6 18.54 300 3 B 300 20 18
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.Tabelle V (j) (Forts.)
Bei
spiel
Nr.		 ACpO
Vol.
(ml.)		 Py.
Vol.
(ml)		 Zeit
(Std.)		 Chromato
graphiesy
stem Sili
ciumdioxid		 Aus
beute
(g)		 IR (CHBr3)
cm		 DSC !
(Siliciurr.f
dioxid) !
Rf (LÖ3Ui.£E-
mittey
1 120 ' 50 3 9:1 Äther
Petroläthe:		 3.1 (rein)
1736		 0.46
Äther j
2 50 50 16 Äther 9.95 1750 (sh)
1720		 0.57
Äther
3 94:6 Äther.
Methanol
'(Aluminium
oxid)		 1.05 3520,
1728		 0.3
(94:6
Äther
Petrolätheü
(Aluminium-!
oxid)
4 Äthyl
acetat		 3.11 3600,
1730		 0.35
( Äthyl- !
i
acetat) !
5 mm — Äther 5 3580 (sh)
3520,1729		 0.48
(Äther)
i
6 - - - Äther 3.7 3580-3500
1725		 0.3 j
(Äther)
7 Äther 1.42 3540,3450
1733		 0.3
(Äther) j
8 30 30 18 Äther 5.95 0V63 j
(Äther)
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Tab?lie V (ji NACHi? "Ξ -^
Beispiel
15
Ausgangsmaterial !Produkt
o-
O N-
Q N-
o-
Gew.
(g) Phos.
Salz
Gew.
(E)
KOfcBu
Gew. (g)
-CH(CH3)
2.57 H
5.2 -COCH,
CH3 CH3
O O
CH(CH3)2 7.98
17
6.3 I -COCH3 j 16.8 2.8 -COCH, 9.5
3.96 H 12.6
.34 H 6.6
1.6 H 6.4
4.04
8.6
8.5
4.74
6.4
3.34
3.24
030012/0601
-73a-
Tibelle V (ii) (Forts.)
NACHGSREICHT
Bei-.
spie L
Nr.		 THF
Ges.
Vol.
(ml)		 eit
Std.:		 \ufarbei-
tungsme-
thode		 MeOH
Vol.
(ml)		 CH0SO. "l
2 4		 eit
(Std.)		 Ac2O
Vol.
(ml)		 Py.
Vol.
(ml)
9 120 3 A 100 15 18 - -
10 130 1.2 B 100 20 18 24 40
11 210 3 B 200 40 18 50 100
12 80 1.5 100 10 20 25 50
13 100 1 75 15 16 -
14 110 0.5 A 36 18 - -
15 150 0.5 A 36 4 18 - -
030012/0601
7927855
j nachoerejqktI
Bei- -
spiel '
Nr.		 "eit
rtd.)		 rhroraterr oxid ; r- -,. ι I - ("H*
C-. *		 1728 DSC (Silicium
dioxid)
Rf '· ι
9
10		 3 97:3 r -r.
acetat —		 0.
3.		 94
23		 3540.
1725		 0.37 (94:6
Kther-
Kethanoy
0.39
(ither)
11 3 3:2 -.ν-.--.
acctat -		 er 5. 65 1725 0.48 (3:2
Xthylacetat-.
FetrolSther)
12 3 - mm 2, .2 1723 3540
1725 		0.74 (ither)
13
14 		4:1 τ-: I
0		 .97
.94		 3550,
1730
3520,		 1730 0.5 (95*5
-tV.er-
::-- ar.oij
0.44 (5:1
Sther-
Methanol)
15 ?·«*.*:ir.: i" 1 .03 3540, 0.55 (5:1
Äther-
Met hano IJ
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Beispiele 16 bis 19
Deacetylierunp; von 7-(3- oder 5-Acetox7-2,5- oder -2.5- dlstib-' st it uierten-cycloBentyl)-5-he"Dten3äuremethy !estern
Die Tabelle VI gibt die Deacetylierung der Titelverbindungen nach der folgenden Methode an:
Man gab zu einer Lösung des geeigneten Acetats in Methanol bei Raumtemperatur entweder Natriummethylat oder Kaliumcarbonat. Man rührte die Mischung während der angegebenen Zeit und goß sie dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet, abfiltriert und eingeengt und das Produkt durch Kurzweg-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
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-75 -
Tabelle VI NACHGEREICHT
HO''
Bei
spiel		 Aus^angsmaterial R ι Gew.
(g)		 MeOR NaOMe
Nr. Z -CH2-Q
■-CH3		 19.52
4.7		 V(°mV) Gew.
(g)
16
17		 O
O- ' 		-CH(CH3)2 6.8 200
10		 3.4
0.66
18 O 2.1 140 -
19 O- 40 0.72
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• *
-75a- Tabelle VI (Forts.)
NACHG ERElOHT
Bei
spiel
NT ν»		 K2CO3 Zeit
(Std.)		 Chromato-
graphie-		 Ausbeute
(g)		 IR-1(CHBr3)
cm		 SC Silicium-
ioxid
Nr. Hf system jösuhgsmittei)
16 3 93:7- 15.68 3520, 1725 0.63 (9:1
Äther fithylacetat-
Methanol Methanol)
17 - 4.5 Acetoh 3.95 3520, 1725 O.ll(Sther)'
18 3.42 4 95:5 5.2 (rein.)
Kther- 3450, 1730 0.45 (95:5
Methanol Kther
Methanol)
19 - 5 95:5 1.2 3600, 3500 0.43 (95:5
fither- 1725 Kther-
Methanol Methanol)
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Beispiel 20
•pentyli^-heptensäuremethylester
Man "behandelte 2,3 g Produkt der Herstellung 72 mit 17,7 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid gemäß der Methode der Herstellungen 95 "bis 98. Die Reaktionsmischung wurde dann wie folgt aufgearbeitet:
Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methanol und anschließend mit 75 ml gesättigter ätherischer HCl behandelt und die Suspension 2 !Tage bei 50C stehengelassen. Man gab Wasser zu und machte die Mischung vorsichtig durch Zugabe von festem NaHCO, alkalisch. Die Extraktion mit Äthylacetat und das anschließende Waschen der vereinigten Extrakte, das Trocknen und Eindampfen ergaben ein öl, das durch Chromatographie an SiHcagel gereinigt wurde, wobei man Äthylacetat-Methanol (85:15) als Eluierungsmittel verwendete, um 1,82 g Titelverbindung zu erhalten. IR (rein) 3420, 1735 cm"1.
Analyse: C17H29NO5 Ber.: C 62,4 H 8,9 N 4,3 £
Gef.: C 62,1 H 8,9 N 4,2 #.
Beispiel 21
[itt(E).2ß.3a«5a]-(-)-7-r3-H7drox7-2-(4-morphollnyl)-5-(phenvlmethoxv)-cyolopenty Il-5-he-ptensäuremethy !ester
Man erhitzte eine Lösung von 2,5 g Produkt von Beispiel 16, 7,5 ml Thiophenol und 1,5 g Azobisisobutyronitril in 10 ml Benzol 6 Stunden auf 700C. Man brachte die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagelsäule auf und eluierte mit Diäthyläther, um Thiophenol zu entfernen. Die Eluierung mit 30#-igem Methanol in Diäthyläther ergab 2,46 g rohen Transester. Das Produkt wurde weiter einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, woraufhin die Eluierung mit 3$ Methanol in Äther 1,48 g Titelverbindung als öl ergab. IR (rein) 3450, 1730 cm"1. Inalyse: C24H35NO5 Ber.: C 69,0 H 8,5 N 3,4 *
Gef.: C 68,4 H 8,3 N 3,3 *.
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1 9 9 » · · · I
Beispiel 22
cyolopentyl]-5-heptensäuremethyle3ter
Man ließ eine Lösung von 2,51 g Produkt der Herstellung 99 in 100 ml Aceton, das 25 ml 2 η-Salzsäure enthielt ß 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man goß die Mischung in 200 ml 8^-iges wäßriges Natriumbicarbonat und extrahierte in viermal 50 ml Methylenchlorid. Man wusch die vereinigten Extrakte mit Salzlösung, trocknete und dampfte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man mit 3$ Methanol in Äther eluierte, um 1,95 g Titelverbindung als Öl zu erhalten. IR (rein) 3450, 1738 cm""1. Analyse: C19H31NOg Ber.: C 61,76 H 8,46 N 3,79 #
Gef.: 0 62,09 H 8,93 N 3,76. .
Beispiel 23
rig(Z).2C.3a.5gl-(i)-7-r3-Hydroxy-5-(phenylmethoxy)-2-(1-piperi dinyl)-C7olopentyl]-5-heptensäuiemethylester
Man gab 0,889 g Natriummethylat zu 7,56 g Produkt von Beispiel 2 in 25 ml trockenem Methanol bei -100C. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab 0,889 g Natriummethylat zu und rührte weitere 6 Stunden. Die Mischung wurde in 100 ml 856-ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit 135 ml Äther extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft. Die Silicagel-Chromatographie des Rückstands mit Aceton als Elttierungsmittel ergab 5,1 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3500, 3440, 1738 cm"1.
Analyse: C25H57NO4 Ber.: C 72,25 H 8,98 N 3,37 $>
Gef.: C 71,83 H 8,82 N 3,41 56
Beispiel 24
rig(Z).2ß.3g.5g1-(-)-7-r3-Acetoxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-methoxy-oyolopentyl]-5-heptensäuremethy!ester
Man löste 25,25 g Produkt von Beispiel 6 in einer Mischung von 20 ml trockenem Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid und ließ die erhaltene Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die
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• · I
Entfernung des lösungsmittels im Vakuum, die Chromatographie . des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel ergaben 5,7 g Titelverbindung als öl. IR (rein) 1737 cm*"1.
Analyse: C24H55NO5 Ber.: C 69,03 H 8,45 N 3,35 £
Gef.: C 69,07 H 8,38 N 3,30 #.
Beispiel 25
amlno1-5-('Phenylmethoxy)-cycloi3entyiV-5-hepten3äuremor!ohyarat
Man löste 1,0 g Produkt von Beispiel 7 in einer Lösung von 360 mg Kaliumhydroxid und 30 ml Methanol und ließ die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Man entfernte das Methanol im Vakuum und löste den Rückstand in 20 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wurde vorsichtig mit 2 η-Salzsäure neutralisiert und aann mit dreimal 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um ein viskoses Öl zu ergeben. Die Chromatographie an Sillcagel unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (4:1) als Eluierungsmittel ergab 513mg Titelverbindung als öl. IR (rein) 1720 cm"1.
Analyse: C28H57NO4H2O Ber.: C 71,61 H 8,37 N 2,98 %
Gef.: C 71,94 H 8,57 N 2,87 %.
Beispiel 26
3-phenoxypropyl)-amino]-oyclopentyl'Z ~5-hepten3äuremethy!ester
Man gab 15 ml 2 η-Salzsäure tropfenweise zu einer Lösung von 2,01 g Produkt der Herstellung 95 in 15 ml Aceton bei Raumtemperatur. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Salzlösung verdünnt, mit Äthylaoetat extrahiert, getrocknet und eingeengt, um eine viskose Flüssigkeit zu ergeben. Das rohe Material wurde durch Säulenohr oma tographie an Silioagel gereinigt, wobei man mit 5% Methanol in Äther eluierte, um 0,81 g Titelverbindun£ als viskoses öl zu erhalten. IR (rein) 3400, 1736 cm"1. Analyse: C25H55NO6 Ber.: 0 65,53 H 8,37 N 5,32 #
Gef.: C 65,41 H 8,87 N 3,32 #.
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Beispiel 27
amino]-?-cvclopenten-1-7ll-5-he-pten3äuremeth7le3ter
Man gab 8,4 g trockenes (4-Carboxy"butyl)-triphenylph.osphoniumbromid zu einer gerührten Lösung von 4,23 g Kalium-tert-butylat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff und rührte weitere 30 Minuten. Man gab tropfenweise eine Lösung von 1,7 g Produkt der Herstellung 77 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Methanol und anschließend mit konzentrierter Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion behandelt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die spure wäßrige Schicht wurde mit 8#-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde mit 10 ml Essigeäureanhydrid
behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Eindampfen im Vakuum ergab einen Rückstand,der an Sllicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Das Diacetat, isoliert als Öl (1,6 g), wurde in 25 ml trockenem Methanol gelöst und mit 1 g wasserfreien Kaliumcarbonat behandelt. Nacb 18-etündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rttokstand an Silioagel chromatographiert. Die Elulerung mit Äther-Methanol (9:1) ergab 1,13 g Oütelverbindung als öl. IR (rein)
*V Λ 4% 4^ ^ mm a λ. «Β Ι _
%A9C\ ΛΙΛΓί «m—1 ·
3420, 1740 cm
Analyse: C21H37NO4 Ber.? C 68,63 H 10,15 H 3,81 *
Cef.: C 68,37 H 10,27 H 3,82 %
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Beispiel 28 - 80 - /927855
Γΐα(Ζ) 2ß 3α.; J-heT5tensäureneth7lester
cyclopent7l]-i
a) Man behandelte 1 g Produkt τοπ Herstellung 101 in 10 ml Tetrahydrofuran nacheinander mit 2,0 g Zinkstaub und 2,0 ml 1M Kaliumdihydrogenphosphat und rührte die erhaltene Aufschlämmung rasch während einer Stunde. Man gab ein zweites Aliquot Ton 1m Kallundihydrogenphosphat (2,0 ml) anschließend zu und rührte die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden, wonach man filtrierte. Das Filtrat tfurde mit 25 ml Äther verdünnt und mit dreimal 15 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Schichten wurden alt 20 ml Äther gewaschen und dann mit konzentrierter Ammoniaklösung bei O0C basisch gemacht. Die erhaltene basische Lösung wurde mit dreimal 20 ml Methylenchlorid extrahiert und die» vereinigten organischen Phasen wurden mit 2x1 5ml Salzlösung gewaschen und über XgSO. getrocknet. Sie Entfernung des Lösungsmittels ergab 303 eg Produkt als farbloses öl. IR (CHBr3) 3680, 3500, 1728 ca"1.
Analyse: C20H51IiO^ Ber.: C 68,7 H 8,9 N 4,0 %
Gef.: C 63,4 H 9,0 H 4,2 %
t) Hau gab tropfenweise 1 al Trlfluoressigsäure zu 0,323 g bei -5°C gerührtes Produkt der Herstellung 102. Hach 10 Minuten ward· die Mischung slt 8%-iger üatriusbicarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH von 7 behandelt und anschließend mit zweimal 50 ml Hethylexxchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 8£-lgem liatriumblcarbonat gewaschen, über HgSO. getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläthcr (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,122 g Titelverbindung als viskoses öl zu ergeben.
Beispiel 29
[itt(Z).2B.3g.5tt1-(-)-7-r2-(Hexah7dro-1.4-oxazepln-4-vl)-3-hvdrox^· 5»(phenvlnethox7)-cyclopent7l1-5-heptensäuregethvlester
Man erhitzte 1,0 g Produkt von Beispiel 28, 452 mg 1-Chlor-3-(2-ohloräthoxy)-propan und 484 mg Natrlumbicarbonat in 5 ml trockenem Methanol 18 Stunden in einem Autoklaven bei 125°C. Die Mi-
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schung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent- . fernt, um 1,44 g eines Öls zu ergeben, das an Siliciumdioxid cliromat ographiert wurde. Die Eluierung mit Methanol-Äther (1:9) ergab 400 mg Titelverbindung als strohfarbenes Öl. IR (CHBr5) 3550, 1730 cm"1.
Analyse: C25H57NO5 Ber.: C 69,6 H 8,6 N 3,25 #
Gef.: C 69,7 H 8,4 N 3,45 $>.
Beispiel 30
ria(Z).2ß<3a.5al-(~)-7-r3-Hydrox7-2-(4-morpholinyl)-5-(T3henyl methoxy)-oyclopentyl"l-5-he-pten3äure
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1,25 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol eine Lösung von 766 mg Produkt von Beispiel 16 in 10 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wurde dann 1 Stunde gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Das Lösung3-mittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 7 ml Wasser gelöst. Man gab 5 η-Salzsäure zu, bis die Lösung einen pH von 7 erreichte. Die Lösung wurde mit fünfmal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 625 mg Schaum zu ergeben. Das Produkt wurde einer Kurzweg-Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) unterzogen. Die Eluierung mit 12j6 Methanol in Äther ergab 383 mg Titelverbindung als glasartiges Material. IR (CHBr5) 3600, 1720 cm"1.
Analyse: C25H55NO5 Ber.: 0 68,5 H 8,2 N 3,5 #
Gef.: C 67,8 H 8,3 N 3,2 #
Beispiel 31
[ia(2).2ß.3g.5a1-(-)-7-ri-(4-Butyl-4-hydroxy)-piperidinvl1-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethy!ester hydroohlorid
Man stellte 0,98 g Base der Titelverbindung aus 1,65 g Produkt der Herstellung 61 (Tabelle III) nach der in den Beispielen 1 bis 15 (Tabelle Y) beschriebenen Methode her. Man löste eine Probe der Base in Äther und behandelte mit ätherischem Chlorwasserstoff. Das erhaltene Öl wurde aus Äthylacetat gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Peststoff, P. 132-132,50C,
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Ill t · "
zu ergeben.
Analyse: C29H45NO^HCl Ber.: C 66,45 H 8,85 N 2,7 %
Gef.: C 66,3 H 9,1 N 2,7 $
Beispiel 32
amino] ^-
Produkt M
Man stellte 8,0 g Titelverbindung aus 10,2 gVder Herstellung 88 | nach der für die Beispiele 1 bis 15 beschriebenen Methode (Me- § thode A) her. Die Reaktionsmischung wurde an Siliciumdioxid un- H ter Eluierung mit Äther chromatographiert. Ein Teil wurde einer | Moleküldestillation (Siedepunkt 1480C bei 0,05 mm Hg) unterzogen. lj
Analyse: C21H29N03 3er·: C 73'4 H 8,5 N 4,1 # |
Gef.: C 73,05 H 8,6 N 4,1 #. I
Beispiel 33
1-7l]-5-heptensäuremethylester
Man stellte 4,55 g Titelverbindung aus 4,6 g Produkt der Herstellung 81 nach der für die Beispiel 1 bis 15 beschriebenen
Methode (Methode A) her. Die Reaktionsmisehung wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man zuerst mit Äthylacetat und
dann mit Äthylacetat-Methanol (9:1) eluierte. P. = 37-400C.
Analyse: C17H27NO4 Ber.:.C 66,0 H 8,8 N 4,5 #
Gef.: C 66,6 H 9,0 N 4,6 jS
Beispiel 34 1
[ia(Z)<2ß<3a<5a]-(^)-7--[3-[[(1,1t-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5- 1 hydroxy-2-(4-morpholinyl)-oyolopenty I^-5-heptensäuremethy!ester | Man stellte 1,04 g Titelverbindung aus 1,16 g Produkt der Her- | stellung 85 nach der für die Beispiele 1 bis 15 beschriebenen § Methode (Methode A) her. Die Reaktionsmischung wurde an Silicium- | dioxid unter Eluierung mit Äthylacetat chromatographiert. Ein §
Teil wurde aus Äther in Form von Nadeln gereinigt, P.=91-91,50C. il
Analyse: C3oH39NO5 ΒθΓ·s c 75»° H 8f° N 2»85 # V
Ge*.: C 73,25 H 8,05 N 2,8 % |
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Beispiel 55
[Ia(Z)^a. 5ßl-(-)-7-f2-Hydroxy-5-(4-morpholinvl)-cyolo-Dentvll-- "
S-heptenaäuremethylester-hyaroohloria .. .
Man stellte die Titelverbindung in Form der Base aus 2,13 g Produkt der Herstellung 83 nach der für die Beispiele 1 bis 15 "beschriebenen Methode (Methode A) her. Nach Entfernung der Lösungs mittel im Vakuum wurde der Rückstand in 150 ml Wasser mit zweimal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 η-Schwefelsäure rückextrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Schichten wurden mit festem Natriumbioarbonat basisch gemacht und mit dreimal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter anfänglicher Eluierung mit Äthylacetat und anschließend mit Äthylacetat-Methanol (19:1) gereinigt wurde (2,06 g). Man führte einen Teil von 800 mg in das Hydrochloridsalz (800 mg) über, das aus Methanol-Äthylacetat gereinigt wurde, um 695 mg Titelverbindung zu ergeben. P.= 141-143^. Analyse: C17H29NO4^HCl Ber.: C 58,7 H 8,7 N 4,0 ?S
Gef.: C 58,55 H 9,1 N 4,0 $>
Beispiel 36
ria(Z).2ß.3a<5al-(-)-7-{3.5-Dihydroxy-2«l}T-Methvl-N-(2-phenvl äthyl)-amino]-cyoloT)entvl'V-5-heOtensäuremethvle3ter
Man stellte 385 mg Titelverbindung aus 1,2 g Produkt der Herstellung 58 (Tabelle III) nach der für die Herstellungen 95 bis 98 beschriebenen Methode her. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und die erhaltene Suspension 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die methanolische Mischung wurde mit 8#-iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Salzlösung behandelt· Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Lösung mit zweimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 6,25 g eines Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Methanol-Äthylacetat (3:17) ergab die Titelverbindung als blaßgelbes öl. IR (CHBt3) 3590, 3530, 1725 om~1.
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Analyse: C22H55NO4 Ber.: C 70,4 H 8,6 N 3,7
Gef.: C 70,3 H 8,7 N 3,7
Beispiel 37
phenoxypropy1)-amino1-5-(phenylmethoxy)-cyclopentylV-5-heptensäuremethyleater
Man unterzog 2,6 g Produkt der Herstellung 59 (Tatelle III) einer Wittig-Reaktion, wie es für die Herstellungen 95 bis 98 (Tabelle IV) beschrieben ist.
Man gab 10 ml 2 η-Salzsäure zu einer Lösung von 2,17 g Produkt in 15 ml Aceton bei Raumtemperatur. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äther extrahiert, über Na3SO4 getrocknet und eingeengt, um 2,1 g gummiartiges Material zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Eluierung mit 4$ Methanol in Äther gereinigt, um 1,07 g eines blaßgelben viskosen Öls zu ergeben. IR (CHBr5) 3590, 1725 cm"1.
Analyse: C5O H41NO6 Ber.: C 70,42 H 8,08 N 2,74 *
Gef.: C 70,07 H 8,27 N 2,63 f>
Bels-plel 38
Citt(Z)<2ßt3a,5a1-(-)-7-{3-Acet03cy-2-[N-methyl-N-(Ohenylmethyl)-amino]-5-(T)henylDethoyy)-cycloT3entyll-5-heptensäuremethy !ester
Man behandelte 8,04 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) mit 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden beil Raumtemperatur gerührt. Sas Lösungsmittel wurde entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde an 500 g Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert und man erhielt 7,01 g Titelverbindung ala gelbes Öl. Die Destillation bei 180°C/0,1 mm Hg ergab die Titelverbindung. IR (CHBr,) 1723 cm"1.
Beispiel 39
ria(Z).2B.3g.5g]-(-)-7--r3-Acetoyv-2-rN-nethvl-N-(2.2.2-trlchlor äthoxycarbonyl)—aninol—5—(phenylnethoxy)—cvclopentvlV—5—hepten—
Bäuremethyleater Man gab 6,2 g Produkt von Beispiel 38 tu 2,2 ml Triohioräthy1-
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chlorformiat. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,25 Stunden hei 900C erhitzt, wonach man 2,5 g Kaliumcarbonat zugab und eine weitere Stunde rührte. Überschüssiges Trichloräthylchlorformiat wurde· durch Destillation (80°C/1 mm Hg) entfernt. Das Produkt wurde mit 50 ml Äther verdünnt und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das an 850 g Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (2:1) als EIuierungsmittel chromatographiert wurde. Man gewann das Produkt in Porm von 6,47 g gelbem öl. Die Destillation bei 17O°C/o,O5nmHg ergab die Titelverbindung. IR (rein) 1733, 1748 cm"1.
Beispiel 40
ria(Z).2i3t3g.5ocl-(-)-7-r3-Acetoxv-2-(methYlamino)-5-(T>henvl metho3ry)-cyclopentyl]-5-heptensäuremeth7lester
Man gab 30 ml 1M Kaliumdihydrogenphosphatlösung tropfenweise zu einer kalten (O0C) gerührten Mischung von 4,0 g Produkt von Beispiel 39 und 15,0 g aktiviertem Zinkstaub in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml einer 8#-igen Natriumbicarbonatlösung gegossen, filtriert und in dreimal 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2,7 g eines Öls zu ergeben. Die Chromatographie an 50 g Silicagel unter Verwendung von 20$ Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 2,05 g Titelverbindung. IR (CHBr3) 1725 cm"1.
Analyse: C25H35NO5 Ber.: C 68,5 H 8,2 N 3,5 #
Gef.: C 68,2 H 8,3 N 3,5 %
Beispiel 41
rig(Z).2ß.3a.5g]-(-)-7-r3-Hydrox7-2-(methylamino)-5-(phenyl methoxy)-cycloOentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 1,74 g Kaliumcarbonat zu einer gerührten Lösung von 4,24 g Produkt von Beispiel 40 in 50 ml trockenem Methanol. Die Mischung wurde 4,5 Stunden gerührt, in 125 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und mit dreimal 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO, getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 4,0. g eines viskosen Öls zu ergeben. IR (CHBr3) 3680, 3510, 1730 cm"1. DSC (Siliciumdioxid) Rf 0,16 [Äther-Methanol (4:1)].
030012/0601
Beispiel 4-2
(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyle3ter
Man erhitzte eine Mischung von 0,605 g Bromheptan, 0,627 g Kaliumcarbonat, 0,55 g Natriumiodid und 1,1 g Produkt von Beispiel 41 in 55 ml Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluß. Die Suspension wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, filtriert und eingedampft, um 1,73 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Chromatographie an 50 g Silicagel mit 10$ Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,73 g Titelverbindung. IR (CHBr,) 3540, 1730 cm"1.
Analyse: C28H45NO4 Ber.: C 73,2 H 9,9 N 3,1 #
Gef.: C 73,3 H 10,0 N 3,1 $
Beispiel 43 [itt(Z)t2ß<3a<5a]-(-)-7-[2-N-(2-Butoxyäth7l)-N-meth?lamino1-3- h.ydroxy-5-(phenylmetho2ry)-c7clopentylj-5-heptensäuremethyle3ter
Man erhitzte eine Mischung von 0,48 g 2-Bromäthylbutylather, 0,5 g Kaliumcarbonat, 0,4g Natriumiodid und 0,87 g Produkt von Beispiel 41 in 30 ml Acetonitril 20 Stunden unter Rückfluß. Die Mischung wurde in 75 ml einer gesättigten Ammoniumohlorid-!· lösung gegossen und mit dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert, Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 1,2 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel mit Methanol-Äther (1:9) als Eluierungsmittel ergab 0,74 g Titelverbindung. IR (CHBr,) 3540, 3360, 1730 cm"1.
Analyse: C27H43N05 Ber.: C 70,2 H 9,4 N 3,0 <$>
Gef.: C 70,0 H 9,8 N 3,2 $
Beispiel 44 |
[ia(E)t2ß.3at5a1-(-)-7-r3-H7drox7-5-(phen7lmethoxy)-2-(1-piperld-|
inyl)-oyolopentyl]-5-heptensäurengtfrv!ester $
Man hielt eine Lösung von 2 ml Thiophenol, 0,4 g Azobisisobutyronitril und 1,27 g Produkt von Beispiel 23 in 6 ml Benzol 4 Stunden bei 650C. Man entfernte das Benzol und isoliert«» das Produlct direkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man zuerst mit Äther und dann mit Aceton, das 196 Triäthylamin enthielt, eluierte. Das Rohprodukt wurde durch Chromatography» an Silioium-
030012/0601
- 87 -
dioxid gereinigt, wobei man mit Aceton, das 1# Triäthylamin enthielt, eluierte, um 0,9 g Titelverbindung als gelbes Öl zu erhalten. IR (CHBr3) 3520, 1724 cm"1. Analyse: C25H37NO4 Ber.: C 72,2 H 9,0 N 3,35 *
Gef.: C 71,9 H 9,3 N 3,4 %
Beispiel 45
ria(Z).2ß.3g.5g]-(-)-7-r3-Acetoyy-2-(4-morBholinyl)-5-(1-T?henvläthoxy)-cycloOentyl3-5-he"Dten3äuremethy !ester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 4,0 g Kalium-tert-butylat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff 7,98 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid. Die dunkelrote Suspension wurde 30 Minuten gerührt, wonach man eine Lösung von 2 g Produkt der Herstellung 56 (Tabelle III) in 20 ml trockenem Tetrahydrofur*>Ji zugab. Nach 2 Stunden wurden 100 ml überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck (zuletzt bei 2 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit übersohüsslgem ätherischem Diazomethan behandelt. Man gab vorsiohtig Essigsäure zu, um nicht umgesetztes Diazoalkan zu zersetzen. Die Lösung wurde mit 100 ml 8^-igem Natriuxbicarbonat gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wäSrige Schicht wurde mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedaspft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin aufgenommen, über Nacht belassen und dann im Vakuum (2 na Hg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit 100 ml 8£~igem Hatriumbioarbonat behandelt und in viermal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über KgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Ul wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (4:1) ergab 2,34 g Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHBr3) 1726 cm"1.
Analyse: C27H39NO6 Ber.: C 68,5 H 8,3 H 3,0 %
Gef.: C 68,1 H 8,3 N 3,0 *
030012/0601
/927855
Man gab zu einer gerührten Lösung von 2,2 g Produkt von Beispiel 45 in 25 ml wasserfreiem Methanol 770 mg trockenes Kaliumcarbonat. Kach 4 Stunden wurde die Suspension in 100 ml gesättigtes Ar.nonluschlorld gegossen und mit viermal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene öl wurde durch Chrocatographle an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit 4jC !!ethanol in Äther ergab 1,6 g Titelverbindung als strohfarbene Öl. IR (CHEr,) 3520, 1730 cm"1. Analyse: C25H37KO5 Ber.: C 69,6 H 8,6 N 3,3 #
Gef.: C 69,0 H 8,5 N 3,2 #
Beispiel 47
[ 1tt(Z). 23.3a. 5g1-(-)-^»'2-/2^-trans-I?ir.ethv l-A.norOholinvl)-3- hydroxy-5—(Ohenvlcethoy7)-cvclopest7lj-5-heT3tensäuremethvleeter
Sie Titelverbindung wurde aus der: in Beispiel 13 (Tabelle Y) beschriebenen Experiment Isoliert. Die Chromatographie des rohen Reaktionsprodukts an Siliciumdioxid, die wie beschrieben durchgeführt wurde, ergab 135 ag litelverlindung als braunes Öl. IB (CEBr3) 3540, 1730 c="1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,59 [Äther-Methanol (95:5)].
Beispiele *8 >jg 73
7—(3—Hydroxy—2.5—disubstituierte)-cycloT;ent?l-5-heOteRsäure-■ethylester
Sie Tabellen TII bis IX geben die Herstellung der Titelverbindungen aus 7-(5-Hydroxy-2,3-di8ubstitttierten)-cyclopentyl-5-b.epteneäurenethylestern nach den folgenden Methoden wieder:
A. Ohne Charakterisierung der 7-(2.3.5-trlsubstltuierten)-Cyolopentyl—5—heOtensäuremethvlester
1. Man gab zn einer kalten (O0C) gerührten Lösung des geeigneten Alkohols und Halogenide (wenn ein reaktiveres Halogenid als das im Handel erhältliche erforderlich ist, wird es hergestellt, nämlich RX + NaT -» RY. Dies ist in der Tabelle angegeben) in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff Natriumhydrid (80$-
030012/0601
- 89 -
ige Dispersion in öl). Nach einer halben "bis 2 Stunden wurde die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Methanol gelöst und man gab vorsichtig konzentrierte Schwefelsäure zu. Die Lösung ließ man 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, goß sie in 8#-ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte in Äther. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kurzweg-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
2. Das Verfahren ist im wesentlichen dasjenige, wie es unter A.1 beschrieben wird, mit Ausnahme dessen, daß die rohe Reaktionsmischung in Methanol gegossen wird und vorsichtig konzentrierte Schwefalsäure zugegeben wird.
3. Das Verfahren ist im wesentlichen so, wie es unter A.2 beschrieben wurde, mit Ausnahme dessen, daß man 5n HCl an Stelle von konzentrierter Schwefelsäure verwendet.
4. Das Verfahren ist im wesentlichen so, wie es unter A.1 beschrieben wurde, mit Ausnahme dessen, daß man methanolisches HCl verwendet.
B. Mit Isolierung der 7-(2.3«5-trisub3tituierten)-Cyclopentyl-5-heptensäureiaethylester
Man gab zu einer kalten (O0C) gerührten Lösung des geeigneten Alkohols und Halogenids (ist ein reaktiveres Halogenid als das im Handel erhältliche erforderlich, so wird es synthetisiert, nämlich RX + NaY-» RT. Dies ist in der Tabelle angegeben) in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff, entweder Natriumnydrid (80^-ige Dispersion in Öl) oder Kalium-tert-butylat. Nach 1 Stunde bei O0C und 0,5 bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silioagel gereinigt.
030012/0601
- 90 -
C. SchutzgruTrpen-Abspaltung bei den 7-(2.3«5-»trisubstituierten)-Cyolopentvl"-5-heiDtensäureestern
Bei den Prostanoiden wird dann die Schutzgruppe nach einer der folgenden Methoden abgespalten:
1, Eine Lösung des Frostanoids in Methanol bei Raumtemperatur wird mit ätherischer HCl behandelt. Nach 0,5 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenohlorid gelöst und mit 8^-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sie vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
2. Man behandelte eine Lösung des Prostanoids in Methanol bei
Raumtemperatur mit methanolischer Schwefelsäure. Nach 0,5 bis 1 Stunde wurde die Lösung in 8?S-ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, wobei man die weitere Aufarbeitung wie in dem Verfahren C.1 beschrieben, beibehielt.
030012/0601
-91-Tabelle VII (i)
OH OR
Beispiel
Nr.
lkohol ew.
(g)
Halogenid Gew.(g)
Methode
DMF Ges. Vol. (ml)
49
50
51
52
53
2.46 1.64 2.5
2.47 0.5 2.47
O-CH3
V=/ No
-CH,
-CH
2 X=
Ph
OPh Br*
Br
Br
Br
Br
Br 4.49 5.92 5.9
5.83 0.3 6.31
A3
A2
Al
Al
Al
Al
55
15
30
20
20
030012/0601
• · ♦ ■ * ·
• -9Ia-
Tabelle VII (i) (Forts.)
Bei
spiel
Nr. 		NaH
Gew.
(g) 		MeOH
VoL
(ml)		 (ml) Chromato-
graphie-
system
(Äther-
Methanol)		 usbeute
(g) 		IR (CHBr.)
-1 ό
cm 		DSC (Sili
ciumdioxid
Rf
48 0.9 100 100
(5NHC1) 		96:4 1.10 1725 0.27
49 0.72 100 10 96:4 0.87 3540,1728 0.27
50 0.73 67.5 7.5 95:5 2.01 3590-3520
1730,1700 		0.23
51 0.72 22.5 2.5 97:3 1.6 3530,1728 0.37
52 0.146 13.5 1.5 97:3 0.175 1730 0.37
53 0.72 22.5 2.5 97:3 1.69 3540,1728 0.35
030012/0601
-92-
Tabelle VII (ii)
Beispiel
Nr.
54
55
56
57
58
59
lkohol ew.
2.47
2.47
2.47
2.46
2.46
2.47
Halogenid
-CH
PhO
-CH2
CH3 Ch3
-CH2-(3~0Ph
2'4~"3
-CHrf'Vcr,
Ph
Br
Br
Br
Br
Br
6.31
4.8
6.31
Methode
Al Al Al A4 Al Al
DMF Ges.
Vol.(ml)
20
20
20
20
20
20
030012/0601
-92a-
Tabelle VII (ii) (Forts.)
Bei
spiel
Nr.		 NaH
Gew.
(g)		 MeOH
Vol.
(ml)		 CH2SO,
Vol.
(ml)
■		 1 5 hromato-
raphie-
ystem
Äther-
ethanol)		 Aus
beute		 IR(CHBr3)
cm"		 SC (SiIi-J
iumdi oxi(f
ösungsmife
el)		 42
ι
• 54		 0.72 22.5 2. 2 5 · 97:3 1.61 3530,1730 0. 36
55 0.72 22.5 2. 97:3 1.66 3540(br)
1730		 0. 31
56 0.72 22.5 2. 97:3 1.55 3570,3540
1728		 0. .36
57 0.72 20 m φ 5 95:5 0.91 3520,1730 0 .33
58 0.72 30 .5 95:5 L.37 3600,3540
1730		 0 .46
59 0.72 22.5 97:3 0.97 3590-3500
1730		 0
* ■ Man gab zuerst 2,7qNatriumYZUdem Bromid in DMP zu ϊ Das isolierte Produkt ist der Aldehyd ^ = gHC3
** Die Rf-Werte wurden in den für die Säulenchromatographi-e verwendeten Lösungsmittelsystemen bestimmt.
030012/0601
OH
RX +
-93-Tabelle VIII
CO2We
OR
Bei
spiel
NV. 		r
I
Alkohol
lew.(g)		 Halogenid X 5.61 NaY
Gew.
(g) 		DMF
3es.
VCH.
(ml) 		NaH
Gev:. (g)
(g)
60 2.47 R Cl 7.84 Y=Br
3.72		 25 0.9
61 2.2 Br 5.6 - 20 0.9
62 2.46 - Cl 4.82 Y=I
3.6 		30 0.72
63 2.46 Br r).B7 - 30 0.72
2.46 ^0CH3 Cl 2.9 Y=I
4.5 		30 1
■ 65 2.46 Br 5.9 - 20 0.72
66 2.46 -CH2CH2=CH2 I - 20 0.72
-CH2CH2CH2Ph
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Ββίερ, TIr.
Chromatographie svstem IR (CHBr3)
DSC (Siliciur
dioxid)
Rf (Kther)
60 61 62 63
1:1 Sther-FetrolSther
9:1 Xther-
Sther
65 66
Xther
Sther 2.01
1.2
2.0
2.2
3.0
2.1
1.12
1730
0.52
2250, 1730 0.35
1730
1730
17A0
1740
0.39
1730 0.39
0.36
0.33
0.38
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■* m · I Tabelle IX I I I
' lit
I t I (
2927855
nachqereichtJ
OR
QR
Me
Bei-
S Ρ "' 9 1
Nr.
Aussrangsmaterial
^lethoie
Gew(g)
MeOH VoI. (ml)
Äther /HCl VoI (ml)
CH0SO.
Vol.
(ml)
67 68 69 70 71 72 73
-CH0-/~VOCH
■2A=/
-CH
OCH,
Cl
2.6
2.1
2.0
3.0
-CH0-CH=CH,
-CH2CH2CH2-Q
C2
C2
C2
C2
C2
2.1 Cl 1.1
Cl
50
50
95
95
95
15
15
15
15
030012/0601
NACHG£RE1CHT|
Tabelle IX (Forts.)
Bei- (
spiel
Nr.		 :hromatogra -
graphiesystem
(Äther-Methanol)		 usbeute
(g)		 IR (CHBr„)
-1
cm		 DSC (Siliciuradi-
°pV^7
Kt ν D/o Methanol
iT* Äther)
67 95:5 1.27 3450, 1730 0.26
68 94:6 1.53 3500, 2250
1730		 0.35
69 96:4 0.84 3520, 1725 0.35
70 96:4 1.25 3530, 1728 0.32
71 96:4 1.76 3540, 1728 0.3
72 95:5 1.27 3540, 1728 0.26
73 95:5 0.7 3520. 1728 0.31
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• · » ι . ι ι I » · I I
# · ♦ 1
» · · ■ I I
Beispiel 74
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyolopentyll-5~heptensäuremethylesber
Man gab 10 ml trockenes Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer
\ gerührten Mischung von 0,623 g Natriumborhydrid und 1,56 g
( Schwefel. Nach 20 Minuten gab man 1,8 g Produkt von Beispiel 68
% in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wurde 4 ,5
■■') Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dann in 250 ml
% Wasser gegossen und in dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert«
I Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und ein-
I gedampft, um 2,8 g eines Öls zu ergeben. Die Säulenchromato-
I graphie an Silicagel mit 10$ Methanol in Äther als Eluierungs-
] mittel ergaben 1,02 g TItelverbindung als gelbes öl.
\ IR (CHBr3) 3580, 3490, 3375, 1730, 1600 om~1.
■ Analyse: cj>5H36N2SO5 Ber·: c 62»9 H 7,6 N 5,9 $> § . j Gef.: C 62,3 H 7,9 N 5,8 $
Ί Beispiel 75
ria(Z).2ß.3a.5a1-(-)~7-{5'-[4-Aminocarbonyl-(phenylmethoxyjl-3·· hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyil--5-heptensäuremethylester
;; Man erhitzte eine Mischung von 1,0 g Produkt von Beispiel 68,
% 1,0 g Kaliumhydroxid und 20 ml tert-Butanol 45 Minuten unter
j Rückfluß. Die Mischung wurde mit überschüssigem methanolischem
% Chlorwasserstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt und
; dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8^-iger Natriumblcarbonatlösung neutralisiert und in dreimal 50 ml Methylenchlorid
ä extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrock-
\ net und filtriert und eingedampft, um 0,9 g Titelverbindung zu
j ergeben. IR (CHBr3) 3530, 3410, 1730, 1675, 1620 cm*"1.
I Analyse: °25H36N2°6 Ber#! cß5,2 H 7,9 Ν6,1?δ P Gef.: C 64,7 H 8,2 N 5,6 %
Beispiel 76
Citt(Z).2ß<3g.5a1-(-)-7~f5-r[(1.1-Blphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morphollny l)-cy clopentyll--5-hepten3äuremethy lest erhydrochlorld
Man gab zu einer kalten (O0C) Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 100 und 5,41 g Biphenylmethylbromid In 15 ml trookenem Dimethylformamid 2,65 & JftUwl-ίfiC.trbutylat. Man entfernte das
- 96 -
Ktihrbad und rührte die lösung 2 Stunden, währenddessen sich eine feine weiße Suspension "bildete. Die Mischung wurde in 100 ml* gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit viermal 75 ml..Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther gereinigt, um 2,91 g Produkt als Öl zu ergeben. Das Öl wurde in 100 ml 5# Schwefelsäure in MeOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde in 200 ml 8#-iges Natriumbicarbonat gegossen und mit viermal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO- getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,4 g) wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 5$ Methanol in Äther gereinigt, um 1,72 g Titelverbindung in Form der Base als öl zu ergeben.
Man behandelte einen Anteil von 0,6 g des Produkts in 20 ml Äther mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff. Das ölige Produkt wurde aus Äthylacetat-Methanol gereinigt, um 0,47 g Titelverbindung in Form feiner Plättchen zu ergeben. F. = 127-1280C.
Analyse: C50H59NO^HCl Ber.: C 68,0 H 7,6 N 2,6 #
Gef.: C 67,7 H 7,6 N 2,7 *
Beispiel 77
[ia(Z).2ß.3a.5g]-(i)-7-f5-[r(i.1-BiOhenyl)-4-yl1-methoxy]-3-hydroxy—2-(4-morphollnyl)-cycloOentyIl-5—heptensäure-hyArochlorid
Man gab zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 76 in 30 ml Methanol 10 ml einer wäßrigen Lösung von 340 mg Kaliumhydroxid. Man ließ die Mischung 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampfte dann im Vakuum (0,5 mm Hg) ein. Das verbliebene öl wurde mit 20 ml Wasser behandelt, vorsichtig mit 2M Natriumbisulfit auf pH 7 angesäuert und mit zweimal 30 ml Methylenchlorid ex trahiert. Der pH der wäßrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von Bisulfit auf 6 eingestellt. Es wurden mehrere Extraktionen mit Methylenchlorid (viermal 50 ml) während dieses Verfahrens durchgeführt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO^ getrocknet und eingedampft, um 2,2 g eines
030012/0601
blassen pinkfarbenen Schaums zu ergeben.
Eine kleine Probe von ca. 200 mg wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der ölige Rückstand aus Isopropanol-Petroläther gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. P. = 122-1240C
Analyse: C29H57NO^HCl Ber.: C 67,5 H 7,4 N 2,7 #
Gef.: C 67,0 H 7,3 N 2,6 f>
Beispiel 78
ria(Z).2ß.3g.5g]-(-)-7-[5-(4-Cyclohe?r7lT3henylmethoxy)-3-hvdroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 4,99 g p-Cyclohexylbenzylchlorid zu einer Lösung von 4,2 g Natriumiodid in 50 ml Aceton. J")ie Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Dieses Jodid war etwas (weniger als 10$) durch das ortho-Isomere verunreinigt.
Man gab das obige Benzyljjodid in 20 ml trockenem Dimethylformamid zu einer kalten (-200C) Lösung von 2,46 g Produkt der Herstellung 100 in 10 ml trockenem Dimethylformamid. Man brachte 900 mg Natriumhydrid (80#-ige Dispersion) ein, entfernte das Kühlbad und rührte weitere 1,5 Stunden. Die Mischung wurde in 100 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit viermal 70 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde unmittelbar darauf durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther ergab 2,56 g einer Mischung der beiden dicht nebeneinander laufenden Komponenten.
DSC RP 0,46 und 0,51, Siliciumdioxid/Äther.
Man löste 2,5 g Mischung in 100 ml 5$ Schwefelsäure in Methanol und ließ 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde
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in 150 ml 8$-iges Natriumbicarbonat gegossen und mit dreimal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, um 2,1 g eines Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Methanol (95:5) elulerte, um 1,17 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten. IR (CHBr3) 3520 (br.), 1728 cm"1.
Analyse: C3oH45NO5 Ber.: C 72,1 H 8,1 N 2,8 #
Gef.: C 71,9 H 9,4 N 3,0 $>
Beispiel 79
[ia(Z).2ß.3a.5a1-(-)-7-f 5-(2-Cyolohexylτhenylmethoxy)-3-hydΓoxy· 2-(4-mor^3holinyl)-c.yoloΌentyl]-5-heΌtensä^remethy !ester
Man isolierte auch 0,18 g Titelverbindung während des in Beispiel 78 beschriebenen Experiments.
IR (CHBr3) 3520 (br), 1728 cm"1.
Analyse: C,nHAe.N0c Ber.: C 72,1
Gef.: C 72,0
H 9,1
H 9,4
N 2,8 $, N 2,7 %
Beispiel 80
[ia(Z).2ß.3a«5ce]-(i)-7-[5-(4-CyclohexylOhenylmethoxy)-3-hyaroxy-2-(4-morpholinyl)-cyoloOentyl]-5-heptensäure-hydroohlorid Man gab 2 g Produkt von Beispiel 78 in 15 ml Methanol zu 5 ml einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (0,008016 Mol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser behandelt und der pH mit einer 2M Natriumbisulfatlösung auf 6 bis 6,5 eingestellt. Die Suspension wurde mit fünfmal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, um 1f89 g eines weißlichen Schaums zu ergeben.
Man nahm einen geringen Anteil von ca.200 mg in 5 ml Äther auf und behandelte mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff. Das ölige Produkt wurde mit frischem Äther trituriert, um die Titelverbindung zu ergeben. P. = 162-1630C. Analyse: C29H43NO54HCl Ber.: C 66,7 H 8,4 N 2,7 #
Gef.: C 66,5 H 8,4 N 2,6 #
030012/0601
Beispiel 81
Γΐα(Ζ),25.3α,5α]-(-)-7—(5-rA-Dlmethvlamlno-T)hen7lmethoxv'l-3-hvdroxy--2~( 4--DQrOhOlIiIyI )-C7CloOent7li-5-rxeOtensäureneth-7le3t er Man gab zu einer gerührten kalten (100C) Lösung von 2,46 g Produkt der Herstellung 100 und 8,65 g p-Dinethylaminobenzylchloridhydrochlorid in 30 ml trockenem Dimethylformamid anteilweise 1,8 g Hö>triumhydrid (80£-ige Dispersion in öl). Nach 30 Minuten vurde die Suspension in 250 ml einer gesättigten Ammoniumyhlorid-j lösung gegossen und mit viermal 100 ml Äther extrahiert. Die ver—| einigten Extrakte wurden mit zweimal 100 ml Wasser und anschließend mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, um eiii "braunes öl zu orgeben.
Die obige Reaktion wurde zweimal wiederholt und die vereinigten Produkte wurden an Silikagel chromatographiert. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (9:1) ergab 920 mg Produkt als farbloses ÖX
Man ließ eine Lösung von 900 mg öl in 30 ml 5#-iger methanolischer Schwefelsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde in 100 ml 8£-ige3 Natriumbicarbonat gegossen und mit dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, um 870 mg öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Methanol (96:4-) eluierte und
541 mg Titelverbindung als farbloses öl erhielt. IR (rein) 344O(br.), 1735 cm"1.
Analyse: C26H40N2°5 Ββρ·: c 67»8 H 8»8 H 6·1 *
Gef·: C 67,7 H 8,7 H 6,3 %
Beispiel 82
Γΐα(ΖΪ. 2ß.3g.5α1-(ί)-7-ί5-Γ4-Azido-(Όhenvlnethoxv)']-3-hydroxy-2— (4—morpholinyi.;—cycloOentvll—5-hentensäuremeth7!ester
—■—™^ymm "——"^—"1^-^~—^-—-■—— mmmmm
Man behandelte eine Lösung von 2,5 g Produkt der Herstellung und 5,16 g p-Azldobenzylbromld In 16 ml trockenem Dimethylformamid mit 0,73 g Natriumhydrid (80^-lge Dispersion in Ul) unter Stickstoff und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gab 20 ml Ammoniumohloridlösung unter Kühlen zu und extrahierte die Mlsohung mit dreimal 20 ml Methylenchlorid. Sie ver-
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- 100 -
9927855
einigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO- getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äthylacetat-Petroläther (3:1) ergab 2,2 g Produkt als öl. Man behandelte eine Probe von 0,45 g Öl mit 3 ml Schwefelsäure/Kethanol (1:9) bei O0C und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 10 ml Natrlumbicarbonat gegossen und mit dreimal 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO, getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 360 mg hellbraunes öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Methanol-Äther (1:9) ergab 0,22 g Titelverbindung als hellbraunes Öl. IR (CHBr3) 354O(br.), 2110, 2060(sh), 173Oan Analyse: C24H34K4O5 Ber.: C 62,9 H 7,4 N 12,2*
Gef.: C 62,7 H 7,4 N 12,0 #
Beispiel 83 fig(2).2fit3a,5tt]-(-)-7-l5-f4-(1t1-Dicethyläthyl)-phenylmethox7]- 3-hvdroxy-2-(4-norpholinvl)-cvclorentviy ^-heptensauremethylester
Man gab 0,15 g Hatriumhydrid (8O£—ige Dispersion in öl) zu einer kalten (O0C) gerührten Lösung von 0,5 g Produkt der Herstellung 100 und 0,28 g p-tert.-Butyl~benzylbromld in 7 ml trockenem Dimethylformamid. Hach 2 Stunden wurde die Suspension in 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und in dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 0,9 g eines Öls zu ergeben. Das Produkt wurde mit 15 ml Lösung von 10# konzentrierter Schwefelsäure In Methanol behandelt und 10 Minuten stehengelassen Die Lösung wurde mit 8£-igem Katriumbicarbonat neutralisiert und in dreimal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden Über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und eingedampft um 1,0 g eineβ gelben Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit 7* Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,302 g Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHBr5) 3540,1730 cm1 Analyse: C28H43NO5 Ber.: C 71,0 H 9,2 N 3,0 %
Gef.: C 70,8 H 9,4 N 2,9 #
030012/0601
Beispiel 84
cyclopentyl]-5-heptensäiiremethylester
Zu einer kalten Lösung (O0C) von 1 g Produkt der Herstellung 100 in 10 ml trockenem Dimethylformamid gab man 292 mg Natriumhydrid (80$-ige Dispersion in Öl). Nach 5 Minuten wurden 1,54 g Diphenyl j odoniumchlorid zugegeben, das Kühlbad entfernt und weitere 30 Minuten gerührt. Man gab eine weitere Menge von 1,54 g Diphenyl;) odoniumchlorid zu und goß nach 45 Minuten die Mischung in. 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit fünfmal 50 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft. Der Rüokstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt und mit Äther eluiert, um 170 mg Produkt zu ergeben.
Das obige Experiment wurde wiederholt, um weitere 150 mg Produkt zu"ergeben.
Man ließ 320 mg Zwischenprodukt in 5 ml 10#-iger methanolisoher Schwefelsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde in 50 ml gesättigtes Natriumbioarbonat gegossen und mit fünfmal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft. 310 mg Rückstand wurden durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit $% Methanol in Äther ergab 220 mg Titelverbindung als farbloses öl. IR (CHBr,) 3590, 1730 om . DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,29 [Äther-Methanol (97:3)].
Beispiel 85
[ 1 Qt(Z). 2ß. 3a. 5α]-(-)-7-Γ 5-(DiPhenylmethoxy )-3-hydroxy-2-(4-morpho linyl)-oyolopentyl]-5-heptensäuremethylester-hydroohloridsalz
Man erhitzte eine Lösung von 4,0 g Produkt der Herstellung 100 und 6,5 g Dipheny!diazomethan in Acetonitril 5 Stunden auf 850C. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein halbfestes Produkt zu ergeben. Der Rückstand wurde in 100 ml 5^-iger methanolischer Schwefelsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde in 200 ml 8jUiges Natriumbioarbonat gegossen und in viermal 100 ml Methylenohlorid
03111012/0601
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO- getrocknet und eingedampft und der Rüokstand durch Säulenohromatographie ant 180 g Silicagel (Merck 7734) gereinigt. Die Eluierung, die zu- | nächst mit Äther und dann mit Äther-Methanol (95:5) erfolgte, ij ergab 3,81 g Produkt als öl. Man löste eine Probe von 500 mg | in 25 ml Äther unä behandelte mit überschüssigem ätherischen || Chlorwasserstoff. Die Titelverbindung kristallisierte aus Äthyl-| acetat-Methanol in Form farbloser Plättchen, P. = 174-175CC. | Analyse: C50H59NO^HCl Ber.: C 68,0 H 7,6 N 2,6 # §
Gef.: C 67,6 H 7,7 N 2,7 # 1
Beispiel 86
[ia(Z).2ß.3«.5g]-(-)-7-i5-C4-(Dimethylaminomethyl)-phenylmethoxy3.
3-hydroxy-2-(4-morphollnyl)-cyclopentyi|-5-heptensäuremethylestel*
Man gab zu einer Lösung von 0,6 g Produkt von Beispiel 50 in | 5 ml Methanol 1,45 ml 33#-iges Gew./Gew. äthanolisches Dimethyl-| amin und anschließend 0,81 ml 5 η-Salzsäure und 0,48 g Natrium- | cyanoborhydrid. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Tage und goß! sie dann in 100 ml 8%-ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte in zweimal 100 ml Äther. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO, getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 0,9 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Kurzweg-Säulenchromatographie an 25 g Silicagel mit Methanol als Eluierungsmlttel ergab die Titelverbindung in Form von 0,396 g farblosen Öls. | IR (CHBr5) 3540(br), 1733 cm"1. p
Analyse: C27H42N2°5 Ber#s ° 68'5 H 8f9 N 5»9 ^ ^
Gef.: C 68,2 H 9,0 N 5,8 $ £
Beispiel 87 ü
Γ1 g(Z).2ß.3c5g]-(-)-7-[3-Hydroxy-5-methorymethory-2-(4-morpho- y llnyl)-oyolopentyl]-5-heptensäaremethy !ester '\
Man gab O986 g Tetrabutylammoniumfluorid zu einer Lösung von 0,8 g Produkt der Herstellung 105 in 20 ml trockenen Tetrahydrofuran und rührte die Reaktionsmisohung 3 Stunden bei 45°C. Die ;: Misohung wurde mit 50 ml wäßrigem Natrlumbioarbonat abgesotareokt| und mit dreimal 40 ml Methylenohlorid extrahiert. Die vereinig- · ten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewasohen, über MgSO^ getrocknet und eingeengt, na O1C g eines Öls zu ergeben. \
030012/0601 I
- 103 -
Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 4# Methanol in Äther gereinigt, um 0,41 g Titelver· ■bindung als farbloses öl zu ergeben.
IR (rein) 3440, 1738 cm*"1.
BSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,18 [Äther-Methanol (95:5)]. Beispiel 88
ria(Z).2ß.3a«5a]-(~)-7«[3~Hydroxy-5-6-methoxyäthoxy)-methoxy-2~ (4-morphci.inyl)-o7olopentyl]-5»heptensäuremethyleBter
Man stellte 0,85 g Titelverbindung aus 1,53 g Produkt der Herstellung 106 naoh dem für Beispiel 87 beschriebenen Verfahren her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Methanol (93:7) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 3450, 1735 cm"1.
Analyse: C21H37NO7 Ber.: C. 60,7 H 9,0 N 3,4 #
Gef.: C 60,4 H 9,3 N 3,3 $>
Beispiel 89 ria(Z).2ß.5a]-(-)-7-/2-(4-Morphollnvl)-5-rr(1.1t-blphenyl)-4-yl1- methoxyl-cyclopentylV-S-heptensäuremethylegter-hydrochlorid
Man alkylierte 1,35 g von Beispiel 35 mit 3,6 g Biphenylmethylbromld, wie für die Beispiele 48 bis 59 beschrieben. Die Tltelve bindung wurde aus Äthylacetat-Äther gereinigt (520 mg F.=99-1000 Analyse: C30H39NO^HCl Ber.: C 70,1 H 7,8 N 2,7 $
Gef.: C 70,2 H 8,2 N 2,7 1>
Beispiel 90
ria(Z).2ß.5a1-(-)-7-r2-(4-Morpholinyl)-5-(phenylmethoxy)-cvolo pentyl]-5-heptenBäuremethylester-hydrochlorid
Man alkylierte 2,6 g Produkt von Beispiel 35 mit 5,7 g Phenylmethylbromld wie für die Beispiele 48 bis 59 beschrieben. Die Titelverbindung wurde aus Äthylaoetat-lelohtem Petroleum gereinigt. (500 mg). F. = 94-960C. Analyse: C24H35NO^HCl Ber.: C 65,8 H 8,3 N 3,2 ?6
C 65,9 H 8,4 N 3,2 #
030012/0601
- 104 -
Beispiel 91
f 1a(Z).2fi.5ß1-»(-)-»7~r5~(4-Morpholinyl)~2-(phenvlmethory)-3-cvclo penten-1-yl1-5-heptensäuremethylester
Man rührte eine Lösung von 1,42 g Produkt von Beispiel 33 in 22 ml trockenem Dimethylformamid, das 3,15 g Benzylbromid enthielt, bei O0C während man 1,03 g Kalium-tert-butylat zugab. Das Kühlbad wurde nach ca. 5 Minuten entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in überschüssige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben, das durch eine kurze Siliumdioxidsäule in Äther filtriert wurde, um überschüssiges Benzylbromid zu entfernen. Man chromatographierte das verbliebene öl (1,2 g) an Siliciumdioxid in Äthylacetat, um 0,43g Titelverbindung als farbloses öl zu erhalten. IR (CHBr,) 1723 cm, Analyse: C24H33N04 Ber#: 72»15 H 8»5 N 3,5 %
Gef.: 72,1 H 8,4 N 3,6 %
Beispiel 92
ritt(Z).2ß.3tt.5tt1-(-)-7-{5-f[(1.1t-Blphenyl)-4-yl]-methoxy]-3" hydroxv-2-(1-piperidlnyl)-cyclopentyiV-5-heptensäuremeth?!ester
Man stellte 0,79 g Titelverbindung aus 2 g Produkt der Herstellung 98 (Tabelle IV) nach dem für die Beispiele 48 - 59 beschriebenen Verfahren (Tabelle VII) nach der Methode A.1. her. Die Chro matographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Methanol (19:1t ansteigend auf 17:3) ergab die Titelverbindung als orangefarbenes öl. IR (CHBr5) 3540, 1730 cm"1. DSC Siliciumdioxid; Äther-Methanol (95:5), Rf 0,32
Beispiele 93 blB 102
(1a,2ß,3a,5a)-(±)-2,3,5-tri8ubetituierte-Cyclopentanheptaneäuremethy!ester
Die Tabelle X gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach der folgenden Methode wieder:
Man hydrierte eine Lösung dee geeigneten Alkene In dem angegebenen Lösungsmittel über vorreduziertem io*-igen Palladium auf Aktivkohle bei Atmoephärendruck. Erforderlichenfalls wurde ein
030012/0601
saurer Katalysator verwendet)und dies ist in der Tabelle angegeben. Nach. Beendigung der Wasserst off auf nähme wurde die Mischung durch Hyflo filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erforderlichenfalls entweder an Silicagel mit dem angegebenen Lösungsmittel chromatographiert oder aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
030012/0601
-106-
Tabelle X
OR
HO'' Ψ1
Beisp.
Nr.		 Ausgangsinaterial Z lew.
(g) 		rodukt, vio
in Zi ver-		 Lösungs
mittel		 VcI
(ml")
R O- 1.85 chieden is·
93 -CH2Ph PhCH2 ·
CHf 		1.0 - Kthanol 75
94 -CH2Ph PhCH, .
C<		 1.0 -NHCH3 Sthyl-
acetat		 35
95 -CH3 PhCH2 -NHCH3 Methanol 20
df
Oh CH3nm 		0.37
96 -CH3 OH M-
PhOCH2CHCH^		 0.42 Methanol
+5N HCl
(0.25 ml		 20
97 -CH2Ph - Methanol 20
030012/0601
PdO /C
Gew. (g) 		-106a- Γ]] X (Forts.) - lusbeu-
,e (g)		 2927855 bsc(Sili-
Rf I 		0.23
1:2
ithylace-
tat-"etfca-
nol)
0.35 •
Tabelle		 45-6« aus
ÄtoAc-
PetrolSthei		 1.91 J 1 0.2 Me
thanol )
0.5 F. 106-8° aus
Sthylacetat		 0.4 IR (CHBr-
-1
cm 		0.3
'5ther
Bei
spiel
Nr.		 0.2 Chromato
graph! e-
system		 - 0.63 3440 \ 1740 0.45 I
ν to :*· ι
(Äther- 1
«ethaneI ^
93 0.073 — 0.25 3520,
1730
94 0.05 0.3 3500,
1728
I
95 — 3580.
3500,1728
96 Äther 3580,
1728
97 3:17
ljethanol-
Athylace-
tat
030012/0601
Tatelle 7. ' F-art ??'.r-.:r.r)
Bei
spiel
•Γ τ·		 AUF"*?: 1 I '·*** (ε) Froiukt, - ,Ssungs-
-ittel		 Vol.
(ml)
1 O 0.8 ist Methanol 50
98 -CH(Ph).
4 		O 1.66 ^'hsnol 60
99 -aij 13.5 - -^, 50
100 -CH-Ff1 3.5 !ethanol 90
101 ^CHLFSi 0.36
1 		Ethanol 25
102 -CHjFti
030012/0601
-106c-
Tabelle X (Forts.)
Bei 98 PdO /C Chroma L I US- I. DSC (Siliciuir
spiel Gew.(g) tographie
system		 b aus I
StoAc- 1		 eute IR(CHBr3) < i±. ox id)
Nr. 0.15 F- j Petrol- (g) Rf
Lösungsmittel)
109-10° äther 0.61 3530, 0.32 (95:5
33-34,5 1725 Äther-
99 Methano]^
68-9°aus
100 0.3 ÄtoAc-
Petrol-
Sther
1.63 3520, 0.11
101 1.4 1728 (Äther)
5.3 3320, 0.31 (1:1
102 0.3 94:6 3280,
3200,
1723		 Sther-
Methanol)
Kther-
Methanol		 2.6 3590, 0.17 (95:5
0.09 4:lKther-
Petrol-
•äther		 3520,
1728		 Kther-
Methanol
0.26 3540,
1730 		0.49 (95:5
Sther-
Methanoy
030012/0601
- 107 Beispiel 103
5-(phenylmethoxy)-cyclopentan-heptansäuremethy !ester
Man erhitzte eine Mischung von 1,1 g Produkt des Beispiels 94, ;; 2,1 g 2-Bromäthylme thy lather, 1,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat ' und 20 ml trockenem Acetonitril 4 1/2 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (10:1) als Eluierungsmittel ergab 0,9 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3450, 1735 cm"1. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,4 (Aceton
Beispiel 104 f
(1g.2ß.3a.5a)-(-)-3-Hydroxv-2-rK-(2-liydroxyheptyl)-N-methyl- |
amino]-S-methoxyoyclopentan-heptansäuremethy !ester ;-:
Man erhitzte eine Lösung von 0,59 g Produkt des Beispiels 95 un& 0,68 g 1,2-Epoxyheptan in 10 ml Methanol 12 Stunden unter Rück-f fluß. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Triäthylamin (100:1) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert wurde. Das Epimere A der Titelverbindung wurde als das am wenigsten polare Material (0,34 g) isoliert und das Epimere B als das am stärksten polare # (0,27 g). I
Epimeres A: IR (rein) 3420, 1740 cm"1 jf
Analyse: C22H^NO5 Ber.: C 65,80 H 10,79 N 3,49 # |
Gef.s C 65,23 H 10,22 N 3,53 1° %
Epimeres B: IR (rein) 3420, 1740 cm"1 £
Analyse: Gef.: C 65,01 H 10,67 N 3,47 % %
Beispiel 105 :
(ia.2ß.3tt.5tt)-(i)'-3-Hvdroyy-2-rN-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-N-methylamino]-5-methoxyoyclopentan-heptansäuremethy !ester $.
Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 104 unter Verwendung | von 574 mg Produkt von Beispiel 95 und 480 mg Styroloacid, wo- fi bei man 5 Stunden zum Rückfluß erhitzte, um 530 mg Titelver- >
030012/0601
- 108 -
■bindung als Öl zu erhalten. IR (rein) 340.0, 1740 cm . Analyse: C23H37NO5 Ber.:C67,78 H 9,15 N 3,44 £
Gef.: C 67,48 H 9,21 N 3,50 %
Beispiel 106
(1 α. 2ß. 3a. 5oO-(-)-3-Hydroxy-2~iN-methyl-N-r 2-hydroxy-3-l3-trifluormethvl^-phenoxyl-propyli-amino^-S-methoxyoyclopentan-heptansäure· methylester
Man wiederholte das Verfahren von Beispiel I04, wobei man eine Lösung von 287 mg Produkt des Beispiela 95 und 325 mg 1,2-Epoxy-3_(3-trifluormethyl)-phenoxypropan in 3 ml Methanol verwendete und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzte, um 371,3 mg litelverbindung als Öl zu erhalten. IR (rein) 34?0, 1740 cm .
Analyse: °25Η38Ρ3Ν06 Ber*! ° 59»39 H 7»58 N 2'77 *
Gef.: C 59,01 H 7,65 N 2,77 #
Beispiel 107
(1g.2ß.3g«5tt)-(-)-3.5-Dihydroxy-2-(4--morphollnyl)-oyolopentan heptansäuremethylester
Man hydrierte eine Lösung von 0,75 g Produkt des Beispiels 16 in 11 0 ml Methanol, das 2 ml 60#-ige Perchlorsäure enthielt, unter Atmosphärendruok bei Raumtemperatur Über 400 mg 10^-igem Palladium auf Aktivkohle. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator durch Filtrieren über Hyflo entfernt. Das Filtrat wurde in 150 ml ammoniakalisohe Natrlumohloridlösung gegossen und mit zweimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 987 mg öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kurzweg-Säulenchromatographie an 50 g Silioagel gereinigt. Die Eluierung mit 10$ Methanol-Äthylacetat ergab die Titelverbindung, die weiter duroh Molekül-Destillation gereinigt wurde (0,37 g). IR (rein) 3400, 1735 cm"1 Analyse: C17H31NO5 Ber.: C 62,0 H 9,5 N 4,3 #
Gef.: C 61,7 H 9,5 N 4,1 #
030012/0601
» t I
Beispiel 108
(1a.2ß.3a.5a)-(-)--3.5-Dlh7droxv-2-rN-meth7l~N~(2~T)tienvläth7l)· amino]-cvolopentan-heptaneäuremethylester
Man überführte 0,74 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 0,208 g Titelverbindung nach der Methode von Beispiel 107.
Analyse: C22H35NO4 Ber.: C 70,0 H 9,35 N 3,7 %
Gef.: C 70,4 H 9,3 N 3,7 ?6
Beispiel 109
(1 α.2ß,3«, 5tt)-(*)-3-H7drosy-2-rN-methyl-N-(2-phenyläthyl)-amlno1
S-Cphenylmethoxyj-oyclopentan-heptansauremethy!ester
Man stellte 1,38 g Titelverbindung aus 1,5 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 20 ml Äthanol nach der Methode der Beispiele 93 bis 102 (Tabelle X) her. Man destillierte einen Teil von 0,86 g bei 180°C/0,1 mm Hg, um 0,62 g Titelverbindung als blaßgelbes öl zu erhalten.
Analyse: O29H41NO4 Ber.: C 74,5 H 8,8 N 3,0 %
Gef.: C 74,4 H 8,9 N 3,0 #
Beispiel 110
(1tt.2ß.3g.5tt)-(-)-5-Acetoxy-3-h7dro3C7-2-(4-morpholin7l)-c7Clo pentan-heptansäuremethylester
Man überführte 0,9 g Produkt von Beispiel 22 in 0,71 g Titelverbindung nach der für die Beispiele 93 bis 102 beschriebenen Methode. Die Kristallisation aus Äther-Petroläther ergab weiße Nadeln, P. = 50,5-51,50C.
Analyse: C19H33NO6 Ber.: C 61,4 H 9,0 N 3,8 %
Gef.: C 60,5 H 8,8 N 3,9 %
Beispiel 111
(1cc.2ß.3g.5a)-(-)-3-Hydroxy-5- (1 -me thy läthoxv) -2- (4-morpholinvl) cyclopentan-heptansäuremethylester-hydrochlorld
Man stellte die Base der Titelverbindung aus 1 g Produkt von Beispiel 18 In 50 ml Methanol nach der für die Beispiele 93 bis 102 beschriebenen Methode (Tabelle X) her. Sie Base wurde in Äther mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behan-J delt. Sie Reinigung aus Äthylacetat ergab 0,54 g Tltelverblndungl F. = 131-1320C. I
030012/0601 I
■ I · * ■
Il · · «
11 · t ·
Analyse: C20K57NO^HCl Ber.: C 58,9 H 9,3 N 3,4 £
Gef.: C 59,2 H 9,3 N 3,4 $>
Beispiel 112
(ia,2a,5ß)-(-)-2~Hydroyy-5-(4-morpholiayl)-.oyclopentanheptan~ säuremethylester-hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung in Form der Base aus 1,9 g Produkt von Beispiel 33 in 100 ml Methanol nach der Methode der Beispiele 93 bis 102 (Tabelle X) her. Die Base wurde in Äther mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Reinigung aus Methanol-Äthylacetat ergab 1,6 g Titelverbindung. F. = 160-1630C.
Analyse: C17H51NO4^HCl Ber.: C 58,4 H 9,2 N 4,0 %
Gef.: C 58,3 H 9,6 N 4,0 £
Beispiel 113
(1g.2a.5ß)-(-)-5-(4-Morpholinyl)-2-(phenylmethoyy)-oyolopentanheptansäuremethylester-hydrochlorid-hemihydrat Man extrahierte eine Lösung von 1,55 g Produkt des Beispiels 112 in Natriumbicarbonatlösung mit Methylenchlorid. Man rührte die freie Base in 20 ml Dimethylformamid, das 3,03 g Benzylbromid enthielt,bei O0C, während man 0,993 g Kalium-tert-butylat zugab. Man entfernte das Kühlbad nach ca.5 Minuten und rührte die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in einen Überschuß einer Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch eine kurze Silicasäule in Äther filtriert wurde, um überschüssiges Benzylbromid zu entfernen. Das verbliebene öl wurde an Siliciumdioxid in Äthylacetat chromatographiert, um 1-00 mg eines farblosen Öls zu ergeben. Das öl wurde in trockenem Äther gelöst und mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, um 400 mg eines hautfarbenen Peststoffs zu ergeben. Die Reinigung aus Äthylacetat-Methanol ergab die Titelverbindung in Form von 260 mg eines weißlidien Peststoffs. P. = 118-1200C. Analyse: C24H57NO4. HCl.^2O Ber.: C 64,2 H 8,75 N 3,1 Ji
C 64,2 H 8,5 N 3,2 #
030012/0601
- 111 -
Beispiel 114
(1tt.2ß.3a.5a)-(-)-3-Hydroxy-2-|N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3-trlfluormethylphenoxy)-propyl]amlnol-5-methoxy-cyolopentanheptansäuremethy!ester
Man erhitzte eine Lösung von 287 mg Produkt von Beispiel 95 und 325 mg 1,2-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propan in 3 ml Methanol 3 Stunden zum Rückfluß. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein öl, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 371 mg Titelverbindung als farbloses öl. IR (rein) 3420, 1740 cm" . Analyse: C25H58P5NO6 Ber.: C 59,4 H 7,6 N 2,8 #
Gef.: C 59,0 H 7,65 N 2,8 <f>
Beispiel 115
(1a.2ß<3a.5a)-(i)-3-Hydroxy-5-methoxy-CN-(2-methoxyäthyl)-N-methylamlno]-oyclopeatanheptansäuremethy!ester
Man kochte eine Mischung von 1,5 g Produkt des Beispiels 95 (Tabelle X),3,0 g 2-Bromäthylmethylather, 1,5g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 ml trockenem Acetonitril 5 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Äther behandelt und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Piltrat ergab 1,75 g blaßorangefarbenes Öl. Die Molekül-Destillation (160°0/0,01 mm Hg) ergab 1,164 g Titelverbindung als farbloses öl. IR (rein) 3400 - 3600 1739 cm"1.
Analyse: C18H35NO5 Ber.: C 62,6 H 10,2 N 4,1 #
Gef.: C 61,4 H 10,1 N 3,9 %
Beispiel 116
(1a.2ß.3g.5a)-(-)-3-Hydroxy-2-(methylamino)-5-(phenylmethoxy)-oyclopentanheptansäuremethy !ester ;\
Man gab 1,0 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 20 ml Äthylacetat zu einer vorhydrierten Suspension von -\0$ PalladiumoxM ] auf Aktivkohle (0,5 g) in 15 ml Äthylacetat. Die Reaktionsmi- | schung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde ab- f filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um 0,64 g Peststoff zuf: ergeben. Die Reinigung aus Petroläther-Äthylacetat (10:1) ergab I die Titelverbindung in Form von 0,41 g plnkfarbenen Nadeln. f
030012/0601
F. = 45-460C.
Analyse: C21H33NO4 Ber.: C 69,4 H 9,15 N 3,85 f>
Gef.: C 69,7 H 9,2 N 3,8 $
Beispiel 117
amino) 1-5-(T3hen7lmethox7)-c7clopentan-heptansäuremethvlester
Man erhitzte eine Mischung von 1 g Produkt des Beispiels 116 und 20 ml einer 25^-igen Lösung von Äthylenoxid in Toluol 3 Tage in einem Autoklaven bei 900C. Überschüssiges Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um 1,2 g eines viakosen braunen Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Methanol als Eluierungsmittel ergab 0,86 g Titelverbindung als gelbes öl. IR (rein) 3400, 1735 cm"1. Analyse: C23H37NO5 Ber.: C 67,8 H 9,2 N 3,4 %
Gef.: C 67,4 H 9,1 N 3,4 *
Beispiel 118
(1tt<2ß.3g.5g)-(-)-3-H7drox7-5-(phenylnethox7)-2-(4-thlomorpho linyl)-C7clopentanheptansäuremethylester-S-dioxid-maleat
Man hydrierte eine Lösung von 1 g Produkt des Beispiels 4 (Tabelle Y) in 40 ml Methanol über 250 mg vorreduziertem 1O£ Palladiumoxid auf Aktivkohle 15 Minuten. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, um 1,0 g eines gummiartigen Materials zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther eluierte, un ein farbloses Öl zu erhalten. Das öl wurde in Äther gelöst und mit einem Überschuß einer ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Das ausgefallene gummiartige Material wurde mit Äther trituriert, uia 590 mg Titelverbindung zu ergeben. F.= 95-97°C. Analyse: C24H37SNO^C4H4O4 Ber.: C 57,6 H 7,0 N 2,4 %
Gef.: C 57,25 H 7,1 N 2,5 %
Beispiel 119
(1 g. 2ß. 3g. 5tt)-(i )»2-(Hexah7dro-1H-azepin7l)-3-hvdroxy-5-(Bhenvlmethoxy)— cyclopentanhept ansäuremethy !ester—hvdrochlorld Man gab 2,76 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 3,5 g Produkt des Beispiele 100 und 2,93 g 1,6-Dibromhexan in 30 ml trockenem Acetonitril und erhitzte die Mischung 8 Stunden zum Rückfluß. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat
030012/0601
eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man nit K$> Methanol in Äther eluierte, um 2 g Produkt in Form eines blaßorangefarbenen Öls zu erhalten. Man behandelte eine Probe von 600 ng in 15 ml Äther mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff. Das Produkt wurde aus ÄthyIacetat-Petrolather gereinigt, un die Titelverbindung in Form farblo3er Plattchen zu ergeben. F. = 75-760C. Analyst: C26H41HO^HCl Eer.: C 66,7 H 9,0 K 3,0 %
Gef.: C 66,6 H 9,1 H 3,0 *
Beispiel 120 (ig.26.3g.5g)-(-)-3-HydrorT-5-(phenylnethoxy)«>2-(1-pyrrolldlnyl) cyclopentanheiDtansänresethylester-hvdrochlorid
Kan gab 2,4 g wasserfreies Kaliuncarbonat zu einer Lösung von 4 g Produkt von Beispiel 100 m5 2,9a g 1,4-Dibrombutan in 30 ml trockenes Acetonitril und erhitzte die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 100 nl Ather verdünnt und cit 50 nl 8£-igen liatriumbicarbonat gewaschen. Die vESrige Phase wurde rit zveical 30 nl Äther zurücke xtrahlert. Eie vereinigten organischen Phasen wurden nit Salzlösung gewaschen. Über KgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung *it 10* Methanol in Äther gereinigt, um 2,51 g Produkt in Fora eines blaßorangefarbenen Öls zu ergeben, das bein Stehenlassen langsam fest wurde. F. = 34-35°C. Eine Probe von BOO eg in 20 d Äther wurde cit überschüssigen Utherischen Chlorwasserstoff behandelt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Petx-olfither gereinigt, ur die litelverbindung in Form von weißlichen Plättchen zu ergeben. F. = 88-89°C. Analyse: C24L7HO^HCl Ber.: C 65,5 H 8,6 H 3,2 £
Gef.: C 65,6 H 8,9 H 3,2 %
Beispiel 121
ria.2B(2~).3tt.5a1»(i)-2-rK»(2-Chloracetvloxvheptvl)-N-methvlanlno]-3-hydroxy-5-(phepvlmethoxv)-cvclopentanheTitansäuremethvl-
Kan behandelte 1,8 g Produkt von Herstellung 112 in 5 ml Methano mit 25 ml 5* konzentrierter Schwefelsäure in Methanol bei -100C. Nach 2,5 Stunden langem Rühren wurde die Lösung mit 8%-iger Na-
030012/0601
t · · t
• * I
- 114 -
triumbicarbonatlösung neutralisiert und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewasohen, über MgSO. getrocknet und eingeengt, um ein orangefarbenes viskoses Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Petroläther in Äther (2:5) ergab 1,2 g Titelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 3540, 3460, 1765 (sh), 1740 cm"1. Analyse: C50H48ClEO6 Ber.: C 65,0 H 8,7 N 2,5 %
Gef.: C 64,55 H 8,7 N 2,5 $>
Beispiel 122
(1a.2ß.3g.5tt)-(-)-2-rH-(2-Chloraoetyloxyäthyl)-IT-methylamino]~3-hydroxy-5-(T)henylmethoxy)-oyolopentanheptansäuremethy !ester Man säuerte eine kalte (O0C) Lösung von 1,87 g Produkt der Herstellung 110 in 10 ml Methanol mit ätherischem Chlorwasserstoff an und beließ 45 Minuten unter Rühren. Die lösung wurde mit 100 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 8#-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,6 g eines Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Äther als Eluierungsmittel ergab 0,60 g Titelverbindung als blaßgelbes öl. DSC (Siliciumdioxid) Rf 0,3 (Äther).
Analyse: C25H58ClNO6 Ber.: C 62,0 H 7,9 N 2,9 #
Gef.: C 61,6 H 7,8 N 2,8 $>
Beispiele 123 bis 137 7-(2.5-dlsubstituierte-3-0xocyclopentyl)-heptansäuremeth7leBter
Die Tabelle XI gibt die. Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden an:
A. Man gab Jones-Reagens (26,7 g Chromtrioxid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure, aufgefüllt auf 100 ml mit Wasser) tropfenweise zu dem geeigneten Alkohol in Aceton bei -5 bis O0C und rührte 0,5 bis 5 Stunden. Die Misohung wurde in kalte (O0C) 8^-ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Material
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- 115 -
wurde durch Chromatographie an Silloagel gereinigt.
B. Die Methode ist analog der Methode A mit Ausnahme dessen, daß Isopropanol zugegeben wird, um überschüssiges Jones-Reagens zu zerstören)und die Chxomrüokstande durch Filtration entfernt werden· Das Produkt wird aus dem Filtrat, wie "bei Methode A beschrieben, isoliert.
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• · «ic
• ■ · · t · a
-316-
Tabelle XI (i)
OR
OR
CO2CH3
spiel AusKangsmaterial Z R X ■ evc(g) Metho
de		 ceton
Vol.(ml)
Nr. -ο Ch2Ph CH=CH
(eis) 		1.2
-ο. CH2Ph CH2CH2 1.116 A 35
123 ^CH2CH2OCH. CH2Ph CH0CH0
2 2 		0.6 A 35
124 o CH3 CH=CH
(eis) 		1.5 B 15
125 CH2Ph CH=CH
(eis) 		1.0 A 50
126 -<c"3
xCH2CH2Ph 		CH2Ph CH2CH2 0.8 A 50
127 NCH2Ph CH3 CH=CH
.!(eis 		0.7 A 25
128 A ?5
129
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t t · ft»
• · · I
- il6a-
Tabelle XI (i) (Forts.) NACHQE
Beispiel Nr.
Jones Reagens Vol.(ml
Zeit (Std.)
I.PM. Vol»(ml)
Chrprnato-
graphie-
systern
Äther-Pe-
troläther Ausbeute
(g)
>R DSC (Si-
cm
"1
jösunes-
123 124 125 126 127 128 129
2.7
2.5
1.0
2.3
1.6
1.4
1.05
2.7
4.5
1.5
1:1
1:1
1:1
3:1
4:6
3:7
1:2 0.59
0.735
0.242
0.96
1730
1730
1730
1735
0.26
0.39
1730
1730
0.54
(Äther)
0.58
(Äther)
0.45
(Äther)
0.33
(Äther)
0.58 1730 0.7
(Äther)
0.7
|( Äther)
► .55
:Äther)
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* (I III! If
■ ι ' ι ι a ,
1 (I-!· ■
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1 > ■ ι . C Il
-117-
Tabelle XI (ii)
Bei- Ausgangsmaterial Z R X Gew. sthodsI Aceton
ifol.
(ml)
Spie? JL
Nr.		 /CH3
'NCH2CH20CH3 		CH3 CH2CH2 0.57 B ίο
130 -CH2Ph CH=CH 1.2
(eis)		 B 50
131 -O CH3 CH2CH2 l A 30
132 -o -CH2Ph CH2CH2 1.4 B 100
133 -CH2Ph CH2CH2 1.5 B 100
134 -CH2Ph CH=CH 0.92
(eis)		 A 10
135 -O<0" -CH2Ph CH2CH2 1.37 B 40
136 -O CH=CH 0.72
(eis) j		 B 15
137
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• ·
Tabelle XI (U) .(Forts_O
Bei
spiel
Nr.		 Jones
Reagens
VoI		 eit
Std. )		 I.P.A,
VoI
(ml)		 — 10
1		 Chroma-
graphie-
system
Äther-
'etrol-
äther		 Aus
beute
(g)		 I.K.
(CHBr.)/
-1
cm		 DSC (SiIiJ
eiumdioxiÄ
Rf
Lösungs
mittel)
130 2.0 3 2 2:1 0.47 1730 0.4
(Äther)
131 1.16 0.5 10 7:3 0.63 1730 0.47 (7:3
(Äther-
Petrol-
äther)
132 2.73 3 3:1 0.85 1730 0,42
(Äther)
133 1.9 2 10 3:2 0.36 1730 0.27(3:2
(Äther-
Petrol-
äther)
134 2.32 2 10 3:7 0.265 1730 0.23(3:7
(Äther-
Petrol-
äther)
135 1.26 1 4:1 0.42 3595,
1730		 0.54
(Äther)
136
137		 1.87
0.97		 0.7
2.5		 4:1
Äther
I 		0.81
0.32		 3590,
1730
1740		 F. 32-
34C! 0.46
(Äther)
0.5
(Äther)
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- 118 -
Beispiel 138
[itt(Z).2ß1~(~)-7«r2-(4-Morpliollnvl)-3-oxocyclopent~4~en-1-yl1-5-heptensäuremethy!ester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 3,0 g Produkt von Beispiel 22 in 100 ml Aceton "bei O0C 4,0 ml Jones-Reagens. Die Mischung wurde 3 Stunden "bei 0 "bis 50C gerührt, woraufhin 5 ml Isopropanol zugegeben wurden. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurden 100 ml 8$-ige wäßrige Natriumbioarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde in dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Das verbliebene öl wurde in 10 ml Pyridin gelöst und 18 Stunden stehengelassen. Überschüssiges Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Sillcagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel entfernt, um 1,3 g Titelverbindung als Öl zu ergeben. IR (rein) 1735, 1710 cm"1. Analyse: C17H25NO4 Ber.: C 66,4 H 8,2 N 4,6 *
Gef.: C 66,0 H 8,4 N 4,5 %
Beispiel 139 (ia«2ß)-(-)-2-[4-(Korpholinyl)]-3-o3cocyclopentanheptansäure methy!ester
■ Man hydrierte eine Lösung von 600 mg Produkt von Beispiel 138 in 100 ml Äthylacetat bei Atmosphärendruck über 50 tag vorreduziertem 10$ Palladiumoxid auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde
j abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft,
f um ein Öl zu ergeben, das
durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 502 mg Titelverbindung als öl erhielt, das sich langsam verfestigte.
P. = 31-320C. IR (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: C17H29NO4 Ber.: C 65,6 H 9,3 N 4,5 %
Gef.: C 66,1 H 9,6 N 4,6 %
Beispiel 140
Γ 1tt(Z). 2ß1-7-/2-rN-(2-Hvdroxvheptvl)-N-methylamlno1-5-oxo-3-oycl penten-1-vl)-5-heptenBäuremethy!ester
Man gab tropfenweise 0,43 ml 3m- Jones -Reagens eu einer gerührten Lösung von 0,69 g Produkt des Beispiels 27 in 25 uil Aceton bei O0C. Die Misohung wurde 2 Stunden bei O0C gerührt, mit 30 ml
.030012/0601
8^-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit dreimal 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Ol zu ergeben, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Xther ergab 0,245 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3460, | 1740, 1710 cm"1.
Analyse: C21H55KO4 Eer.: C 69,00 H 9,65 N 3,83 *
Gef.: C 68,71 H 9,67 H 3,81 £
Beispiel 141
ritt(Z).2Bi-(-)-7fr2-K-^leth7l-K-(phenylcethyl)-amino3-5-oxo-3-cyclopentenyiV —5-heptensSnrenethylester
Ilan stellte 0,73 g Titelverbindung aus 1,0 g Produkt von Beispiel 32 nach der für die Beispiele 123 bis 137 (Tabelle Xl) beschriebenen Methode (Kathode A) her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluierungsdttel ergab die Titelverbindung als farbloses öl. IR (CHBr,) 1723, 1700 c="1.
Analyse: C21H27IiO, £er.: C 73,9 H 8,0 K 4,1 £
Gef.: C 74.0 H 7,7C K 4,1 £
Beispiel 142
[ia(Z).2B.5g1-(-)-7-r2-(4-Korphollnyl)-3-oxo-5-(phenvlmethoxy)- cyclopentyl]-5-hepteng&nre
Kan gab zu einer kalten (O0C) Lösung von 3,3 g Produkt des Beispiels 30 in 150 nl Aceton 4,0 al 3z. -Jones Reagens und rührte die Mischung 1 1/2 Stunden. !lan gab 15 ml Isoprouanol zu und rührte weitere 30 Kinuten. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 8£-iger Katriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH durch Zugabe von 2 η-Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Die Suspension wurde mit viermal 50 ml Ilethylenchlorld extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei man 2,8 g eines öl erhielt, das einer Kurzveg-Säulenchromatographie an 90 g Silica-
?el (Kerck 7731) unterzogen wurde. Die Eluierung mit Äther ergab ,14 g Titelverbindung. IR (CHBr5) 3500, 1740,1703 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf 0,39 (Äther)
030012/0601
Beispiel
[({
morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl\-5-heptensäure . Man gab zu einer kalten (O0C) gerührten Lösung von 2,0 g Produkt des Beispiels 77 in 50 ml Aceton 2,34 ml Jones Reagens (3'm-Lösung) Nach 4 Stunden wurden 25 ml Isopropanol zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde mit 8$-iger Natrlumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert, in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und nit sechsmal 70 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (9:1) ergab 0,71 g Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte. P. = 68-700C. Analyse: C29H55NO5 Ber..: C 72,9 H 7,4 N 2,9 #
Gef.: C 72,6 H 7,5 N 2,9 #
Beispiel 144
Γ 1cc(Z),2ß. 5a]-(-)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(4-morphol3nyl)-3-oxo-cyclopentyl]-5-heOtensäure
Man gab zu einer gerührten kalten (O0C) Lösung von 1,6 g Produkt des Beispiels 80 in 50 ml analysenreinem Aceton tropfenweise 1,8 ml Jones Reagens. Nach 3 Stunden gab man 10 ml Isopropanol zu und rührte weitere 30 Minuten. Die grüne Suspension wurde durch 8^-ige Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert und dann in 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösuiig gegossen und mit fünfmal 75 ml Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO- getrocknet und eingedampft, um 1,51 g eines dunkelbraunen Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther ergab 0,735 g Titelverbindung als strohfarbenes viskoses Öl. IR (CHBr-) 3480, 1740, 1705 cm"1. Analyse: Ber.: C 72,0 H 8,6 N 2,9 # C29H41N05 Gef.: C 72,4 H 8,2 N 2,9 #
Beispiel 145 (1a,2ß,3g,5g)-(-)-5-»f[(1>1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]:-3-hydroxy-2- (4-morpholinyl)-cyolopentanheptensäuremethy !ester
Man hydrierte eine Lösung von 2 g Produkt des Beispiels 76 in
030012/0601
- 121 -
50 ml Äthylacetat über 0,5 g vorreduziertem Palladiumoxid auf Aktivkohle in 25 ml Äthylacetat. Die Wasserstoffaufnähme war nach 2 Stunden "beendet (Wasserstoffaufnahme 95 ml, theoretisch 91 ml). Die Mischung wurde über Hyflo filtriert und eingedampft, um 2,16 g Titelverbindung als viskoses öl zu ergeben. OSC (SiOg; 3$ Methanol in Äther), Rf. = 0,30; IR (rein) 3450, 1738 cm"1.
Beispiel 146
(1α.2β.3α.5α)-(-)-5- [(1.1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy -3-hydroxy- 2-(4-E)orpholinyl)-oyolopentanheptansäure
Man rührte eine Mischung von 2,0 g Produkt von Beispiel 145 und 0,45 g Kaiiumhydroxid in 10 ml Methanol und 10 ml Wasser 4 1/2 Stunden. Die Suspension wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst, mit 2ö Natriumhydrogensulfat auf pH 6,5 angesäuert und in dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden titer MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,7 g Titelverhindung als Schaum zu ergehen. IR (CHBr,) 3500, 1740,1710 cm"1' Analyse: C29H39NO5 Ber.: C 72,3 H 8,2 N 2,9 1»
Gef.: C 72,2 H 8,05 N 2,8 <f>
Beispiel 147 " 1
(1a.2ß<5a)-(i)-5-f[(1.1t-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxoo.vclopentanheptansäure ?
Man "behandelte eine kalte (O0C) Lösung von 1,6 g Produkt von Bei·!;1 spiel 146 in 50 ml*Aceton mit 1,5 ml Jones Reagens und ließ 30 | Minuten stehen. Man gab 10 ml Isopropanol zu und rührte weitere I; 15 Minuten. Die Mischung wurde mit 8#-iger Natriumbicarbonatlö- \ sung auf pH 6,5 gebracht, in 150 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver4 einigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,46 g grünen Peststoff zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit Äther als Eluierungsmittel ergab 0,904 g Titelverbindung als weißen kristallinen Peststoff. p P. =111,5 - 112,50C. I
Analyse: C29H37NO5 Ber.: C 72,6 H 7,8 N 2,9 # f
" Gef.: C 72,7 H 7,9 N 2,9 % \
030012/0601
Beispiele 148 bis 170 7~(2.5~disul3stitulerte-3-Oxocyolopentyl)-heptansäuremethylester
Die Tabelle XII gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach der folgenden Methode wieder:
Zu einer gerührten lösung des geeigneten Alkohols und von Dicyclohexylcarbodiimid in trookenem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur gab man Pyridiniumtrifluo-aoetat zu. Naoh der angegebenen Zeit wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid oder Äther extrahiert. Die weitere Aufarbeitung ist wie in Methode A von Tabelle XI beschrieben.
030012/0601
OR
-123-
Tabelle JII (j)
CO2Me
υ Ζ
Beispiel Nr.
Ausgangsrr.aterial
148 149 150 151 152 153 154
r N P
hN
-CH2Ph
-CH
2-Λ=/
-CH2Ph
CH2OCH3 Gew.
(g) I
DMSO
VoI
(ml)
OMe 2.4
0.87
0.56
0.77
0.72
0.4
0.7
50
15
15
14
10
DCC
Py.TFA
4.74
1.6
1.25
1.68
0.48
0.35
1.28 i0.45
1.38
0.89
1.41
0.48
0.42
0.5
030012/0601
-123a-
Tabelle XII (i) /Forts.)
927855
Beispiel
Nr.
Zeit
(Std.)
Chroinato-
graphie-
system
Kther-
Petro.!
äther
Ausbeute
(g)
IR (CHBr )
-1 ό
cm
DSC (Siliciumdioxid)
Rf
(Lösungsmittel)
148
149
150
151
0.75
152 1
153
154 1
7:3
7:3
Äther
7:3
7:3
9:1
Äther
1.81
0.61
0.31
0.5
0.54
0.19
0.34
1738
1738
1740
1735
1738
'
1736
0.28 (7:3
Petroläther)
.0.59 (Äther)
0.25 (Ktherj
°·44 (Kther)
0.54 (Äther)
0.36
0.37 (Äther)
030012/0601
nachgereichtI
Tabelle XII (Ii)
Bei
spiel
Mr. .		 Ausgangsmaterial Z R Gew.
(g)		 EMSO
VoI
(ml)		 DCC
Gew. (
(g)		 Py.TFA
3ew.
(g)
-O 0.88 15 1.65 0.58
155 -O -Si Me2 fcBu 1.32 20 2.47 0.87
156 -O -CHPh2 2.0 20 3.34 1.2
157 -ο -CH2CH2Ph 1.5 20 2.87 1.34
158 -ο -CHMe2 2.0 30 4.5 2.1
159 -ο -CH2-Q-OCH2Ph 0.6 7 0.94 0.34
160 -ο OMe 0.9 10 1.66 0.6
161 -ο -S3 · 0.4 7 0.67 0.24
162
030012/0601
-124a-
Tabelle XII (ii) (Forts.)
927855
Bei- . spiel Nr.
Zeit (Std.)
155 156 157 158 159 160 161 162
Chromato-
graphie-
system
Sther-
Petrol-
äther
Ausbeute (g)
IR (CHBr-)
cm
flther
55:45
3:1
6:4
4:1
4:1
4:1
3:2
0.55 0.83 1.4 1.1 1.67
2270, 1738
1735
1735
1735
1733
0.4 1735 0.7 1738 0.2
1738
DSC (Siliciumdioxid)
(Lösungsmittel)
0.37 (Äther)
°:·66 (Äther)
0.5 (Äther)
F.32.5-33.5°
aus Kther-Petroläther
0.35 (4:1 Kther
Petroläther)
0.31 (4:lXther-
Petroläther)
0.44 (4:lSther-
Petroläther)
D.38 (7:3 Kther" PetrolVtÜer)
030012/0601
II (iii)
Bei
spiel		 Auspa csr.aterial -CH(Me)Ph ex .(β) DMSO
VoI 		DCC
Gew.		 Py .TFA
Gew.
Nr. Z K 1.2 (ml) (g) (g)
163 0.5 10 2.03 0.73
164 1.15 5 0.96 0.34
165 "1O1 -CH2CH-CH2 0.9 10
1 		2.56 0.93
166 -O "0S11Ii 1.4 10 1.93 0.69
167 -<.e CH>ph · 1.0 35 2.52 1.18
168 -O 1.3 15 1.6? 0.59
169 -O 0.7 10 2.49 0.89
170 -O 10 1.3
030012/0601
-125a-
Tabelle XII (iii) (Forts.)
Beispiel
Nr.
Zeit.
(Std.)
Chromatographie^
system Äther-Petrol. äther
Ausbeute
(g) IR (CHBr3) cm
(Siliciumdioxid)
Lösungsmittel)
163
164 0.5
165
166
167
168
169
170
0.75
0.5
4:1
Äther
7:3
7:3
2:.
4:1
3:2
4:1
0.86 1735
0.25 1738
0.86 1740
0.62 1735
0.48 1730
0.47 1735
1.12 1738
0.62
1735 0.35 (4:lsther.
P»tröläther)
0.59 (95:5
Äther-Methanol)
0.29 (3:2 K
Petroläther)
0.31 (3:2 ÄtherJ Petrolather)
0.48 (2:3 Äther-Petroläther)
80-8]aus
Äth'er-Petrolätherl
0.39 (7s3 v
Äther-Petroläth'er^
0.38 (4:1 ,
Äther-Petroiather)
030012/0601
■ !■■ I ·
Beispiel 171
Γ 1α(Ε).2ß.5a1-(-)-7~r2-(4-Morphollnyl)-»3~oxo-5-(phenvlmetho3cy)- I cvolopentyli-S-heptensäuremethy!ester
Man gab zu einer kalten (50C) gerührten Lösung von 1,05 g Produkt des Beispiels 21 und 2,59 g Dioyclohexylcarbodiimid in 7 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml trockenem Dirnethoxyäthan 0,73 g | Pyridiniumtrifluoraoetat. Naoh 15 Hinuten wurde das Kühlbad ent-| fernt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie er- | haltene Suspension wurde gemäß der Methode von Beispiel 148 auf-H gearbeitet, um 0,81 g öl zu ergeben, das beim Stehenlassen | kristallisierte. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther | besaß die Titelverbindung einenP. = 51-520C. IR (CHBr3) 1735, f 970 cm"1.
Analyse: C24H33NO5 Ber.: C 69,4 H 8,0 N 3,4 1» -
Gef.: C 69,6 H 8,1 N 3,7 f>
Beispiel 172
ritt(E).2ß.5a1-(i)-7-r3-Oxo-5-(phenylmethoxy )-2- (1 -piper idlnyl)·
oyolopentyl]-5-heptenBäuremethy!ester (
Man stellte 0,365 g Titelverbindung aus 0,57 g Produkt von Beispiel 44 nach der Methode der Beispiele 148 bis 170 (Tabelle JH) her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (2:3) ergab die Titelverbindung als orangefarbenes öl. IR (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: C25H35NO4 Ber.: C 72,6 H 8,5 N 3,4 £
Gef.: C 72,2 H 8,7 N 3,4 %
Beispiel 173
(1 α. 2ß)-(-)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxooyclopent-4-en-iHW] -heptan
säuremethvlester
Man gab 803 mg Pyridiniumtrifluoraoetat zu 1,023 g Produkt von Beispiel 110 und 0,71 g Dioyclohexyloarbodiimid in 15 ml Dime thy lsulf oxid und rührte die Mischung 2 Stunden. Die Suspension wurde in 100 ml Wasser gegossen und in viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abfiltriert, um Dioyolohexy!harnstoff zu entfernen. Das Piltrat wurde mit 100 ml Wasser gewasohen und anschließend mit Salzlösung über MgSO, getrooknet und unter vermindertem Drupk eingedampft,
030012/0601
- 127 -
um 1,25 g eines Öls zu ergeben. Der Rückstand wurde in 20 ml Pyridin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Pyridin wurde unter Hochvakuum (1 mm Hg) entfernt, um ein halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand wurde einer Kurzweg.-Säulenchromatographie an 100 g Silicagel unterzogen. Die Eluierung mit Diäthylather ergab 0,552 g Titelverbindung als Öl. IR (CHBr5) 1725, 1705 cm"1. Analyse: C17H27NO4 Ber.: C 66,0 H 8,8 N 4,5 9δ
Gef.: C 65,6 H 9,1 N 4,4 %
Beispiel 174
ria(Z).2ß1-(±)-7-r2-U-Morpholinvl)-5-oxo-3-oyolopen-ten-1-yl]-5-heptensäuremethy!ester
Man gab zu einer Lösung von 0,8 g Produkt der Herstellung 113 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 1,56 g Tetrabutylammoniumfluorid. Man ließ die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, goß sie dann in 50 ml Salzlösung und extrahierte in 3 x 50 ml Äther. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden über MgSO* getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde zwei· mal durch Kurzweg-Säulenchromatographie anfänglich unter Verwendung von Äthylacetat und dann unter Verwendung von Äther-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,21 g Titelverbindung als öl. IR (CHBr,) 1728, I704 om*"1. Analyse: C17H25NO4 Ber.: C 66,4 H 8,2 N 4,6 $
Gef.i C 66,3, H 8,7 N 4,6 #
Beispiel 175
Πα(Ζ).2β.5αΊ-(>)-7-ί5-Γ [1.1 l-Biphenyl)-4-yl]-methoxv]-2-(4-Eor· phollnyl)-3-oxo-oyclopentyll:-5-heptensäuremethy !ester
Man gab au 1 g Produkt von Beispiel 76 und 1,67 g Dicyclohexyloarbodiimid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid 0,6 g Pyridinium trifluoracetat. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden filtriert (um Dicyclohexyl· harnstoff zu entfernen), nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, um 2,65 g halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther-Petrolather (1:1) trituriert, abfiltriert
030012/0601
- 128 -
und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch. Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (7:3) eluierte, um 0,7 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten. IR (CHBr,) 1735 cm. Analyse: C50H57NO5 Ber.:C73,3 H 7,6 W 2,9 #
Gef.:C 73,8 H 7,9 N 3,3 %
Beispiel 176
3-oxo-cyolopentyl_-5-heptensäuremethy!ester
Man gab zu 0,8 g Produkt von Beispiel 78 und 1,32 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Dimethylsulfoxid 474 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann in 50 ml Wasser gegossen und mit viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden filtriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene halbfeste Material wurde mit 20 ml Äther-Petroläther (1:1) trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (4:1) eluierte, um 0,62 g Titelverbindung als strohfarbenes Öl zu erhalten. IR (CHBr5) 1735 cm"1.
Analyse: C3OH43NO5 Ber.: C 72,4 H 8,7 N 2,8 #
Gef.: C 72,3 H 9,0 N 3,0 $
Beispiel 177
[ 1oc(Z).2ß. 5a].-(i)-7_f5-r 4-Dlmethv lamino-(phenv lmethoxv)1-2-U-morphollnyl)-3-oxocyclopentvll—5-heptensäuremethv!ester
Man gab zu 0,51 g Produkt von Beispiel 81 und 915 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid 546 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden abfiltriert, um Dicyclohexylharnetoff zu entfernen, zweimal mit 50 ml Wasser und anschließend mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das verbliebene halbfeste Material wurde mit 10 ml Äther-Petroläther (1:1) trituriert, filtriert
030012/0601
(/ und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wurcfeYGhromatograpliie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (4:1) eluierte, um 282 mg Titelverbindung als farbloses öl zu erhalten. IR (CHBr3) 1733 cm"1.
Analyse C26H40N2°5 Ber.: C 68,1 H 8,4· N 6,1 i»
Gef.: C 67,8 H 8,5 N 6,1 f»
Beispiel 178
ria(Z).2ß<5a]-(i)-7-{3[4-Azieo-(phenylmethoxy)1~2-(4-morpholiny3)-
3-oxocyolopentyl\-5-heptensäuremethyleeter
Man gab zu einer kalten (ca. 100C) Lösung von 2,68 g Produkt des Beispiels 82 und 4,70 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dimethylsulfoxid 1,65 g Pyridiniumtrifluoracetat. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden filtriert, mit 200 ml Yiasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Äther behandelt, um suspendierten Dicyclohexylharnstcff zu entfernen, wobei man 4,1 g eines gelben Öls erhielt, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 1,94 g Titelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 2110, 1740 cm"1.
Analyse: C24H32N4°5 Ber.: C 63,1 H 7,0 N 12,3 f>
Gef.: C 63,15 H 7,1 N 12,9 %
Beispiel 179
[ Ia(Z), 2ß.5cc1-(-)-7-^-[4-Amino-(pheny lmethoxy )]-2-(4-morpholin-
yl)-5-oxoo.vclopentylr-5-heptensäuremethylester
1,4 g frisch aktiviertes Zinkpulver wurde zu einer Mischung von 1,0 g Produkt von Beispiel 178, 10 ml Tetrahydrofuran und
ft gegeben.
10 ml 1m Zaliumäihydrogenphosphatlosung bei 00C/"Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 30 ml Natriumbicarbonatlöüung gegossen und filtriert. Die Extraktion des Filtrats mit 330 ml Äther ergab 936 mg öl, das an 30 g Siliciumdioxid (Merck 7729) chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 450 mg Titelverbindung als gelbes Öl. IR (CHBr5)3450, 3370, 1735 om"1.
030012/0601
- 130 -
Analyse: C27H34N2°5 Eer.: C 67,0 H 7,9 N 6,5
Gef.: C 66,7 H 8,1 N 6,6
Beispiel 180
yl]-5-heptensäuremethy!ester
Man ga"b zu 0,2 g Produkt von Beispiel 84 und 409 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3ml trockenem Dimethylsulfoxid 147 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Nach 1 Stunde wurde die Mischung in 30 ml Wasser gegossen und mit fünfmal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und einge- ( dampft, um 650 mg halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand '. wurde mit 10 ml Ä"ther-Petroläther (7:3) trituriert, filtriert und das Piltrat eingedampft. Das Rohprodukt wurde einer Chromatographie an Siliciumdioxid unterzogen, wobei man mit Äther-Pe- i troläther (7:3) eluierte, um 136 mg Titelverbindung als färb- : losen Feststoff zu erhalten, der aus Ä'ther-Petroläther gereinigt] wurde. Έ. = 78-790C IR (CHBr3) 1740 cm"1.
Beispiel 181
[ia(Z).2ß.5a]-(i)-7-r3-0xo-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-(phen7lmethoxy)-cyoloT3entyl1-5-heT3tensäuremethylester-maleat (1:1)
Man behandelte eine Lösung von 364 mg Produkt von Beispiel 3
(Tabelle V) und 0,70 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Dimethyl-p sulfoxid mit 0,163 ml Trifluoressigsäure unter Wasserbadkühlung.| Nach 2 Stunden gab man 0,53 ml Triäthylamin unter kräftigem Rühren und anschließend 10 ml V7asser zu und extrahierte in dreimal 15 ml Äther. Die vereinigten organischen Schiohten wurden filtriert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Äther-Petroläther behandelt und filtriert, um den suspendierten Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Piltrat wurde eingedampft, um 414 mg Öl zu ergeben, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde, wobei man mit Eisessig-Methanol-Äther (1:50:50) eluierte· Im Anschluß an die Eluierung des verbliebenen Dicyolohexylharnstoffs wurde die Eluierungspolarität zu Eisessig-Kethanol-Äther (1:75:25) erhöht. Die das Aoeta*aalz des Ketone enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lo-
030012/0601
sungsmittel abgedampft. Man gab 15 ml Natriumbicarbonatlösung zu und extrahierte das Keton in dreimal 15 ml Äther. Die vereinigte organischen Anteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, um 162 mg Öl zu ergeben. Man fügte eine gesättigte Lösung von Maleinsäure in Äther zu einer Lösung des Öls in Äther (3 ml ) zu, bis das Ausfallen des Maleatsalzes aufhörte. Die Mischung wurde filtriert und man reinigte die 186 mg Feststoff aus Äthylacetat-Äther zur Erzielung von 136 mg Titelverbindung als weißen Feststoff. F. = 102-1030C Analyse: C25H36N2°4*C4H4O4 Ber#: C 64f0 H 7'55 N 5»2 *
Gef.: C 63,6 H 7,1 N 5,2 $>.
Beispiel 182
(1tt,2ß,5oQ-(-)-3-Oxo-5-(phenylmethoxy)-2-(4-thiomorphollnyl)- cyclopentanheptansäuremethylester-S-dioxid
Man rührte eine Lösung von 1,8 g Produkt des Beispiels 118 und 4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur,während man auf einmal 1,12 g Pyridiniumtrifluoracetat zugab. Die Reaktionsmischung vmrde 5 Tage bei Rauntemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung vmrde in 300 ml V.'asser und 100 ml Äther gegossen und 10 Minuten gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wurde abfiltriert und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 1,4 g Feststoff, der aus Äthylacetat-Petroläther (40-600C) (1:1) gereinigt wurde, um 0,96 g Titelverbindung als weiße Prismen zu erhalten. F. = 81-830C. Analyse: C24H35SNO6 Ber.: C 61,9 H 7,6 N 3,0 *
Gef.: C 62,0 H 8,0 N 3,05 f>
Beispiel 183 rir.2f3.5a1-^V-2 - rN-(2-Chloracetyloxyäthyl)-N-methvlamino1-3-oxo-5- (phenylmethox.y)-oyoloT)entanheptansäuremethylester Man gab 1,07 g Pyridiniumtrifluoracetat zu einer Mischung von 1,78 g Produkt von Beispiel 122 und 3,03 g Dicyolohexyloarbodiimid in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die Mischung in 150 ml Wasser gegossen und in drei-
030012/0601
mal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden üher HgSO- getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2,6 g eines viskosen öle zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Sillcagel mit Petroläther-Äther (1:3) als Eluierungsmittel ergab 1,12 g Titelverbindung als gelbes öl. IR (CHBr5) 1730 cm"1. Analyse: C25H36ClKO6 Ber.: C 62,3 H 7,5 N 2,9 %
Gef.: C 61,8 H 7,7 N 3,1 #
Beispiel 184
(phenylffiethoxy)«-cvclopentanheptanBäuremethy !ester
Man gab 0,265 g Kaliumbicarbonat zu einer Lösung von 0,85 g des Produkts von Beispiel 183 in 10 nl wäßrigem Methanol. Nach 6 Stunden Rühren wurde die Mischung in eine gesättigte Lösung von 75 nl AcQonlunchlorid gegossen und In dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über HgSO. getrocknet, filtriert und eingedacpft, uc 0,73 g eines Öls zu ergeben. Die SimlenchronatogTaphie an Silicacel nit 10£ Methanol in Äther als Eluierunresittel ergab 0,64 g litelverbindung als gelbes öl. IR (CHIr3) 3^60, 3440 (tr), 1736 er"1. Analyse: C23H35KOc Ber.: C 68,1 H 8,7 K 3,4 %
Gef.: C 68,4 H 8,9 N 3,4 £
Beispiele 185 bis 198
7-(2 ^-disubstltulerte^-OxocvclopentylJ-heptansäuremethylester Die Tabelle XIII gitt cie Herstellung der iitelverbindungen nacli folgender Methode an:
Man gab zu einer kalten (-600C) Lösung von Acetylbroinid in trockenes Methylenchlorid unter Stickstoff Dimethylsulfoxid in Methylenchlorid. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung des geeigneten Alkohole in Methylenchlorid zu dem aktivierten Komplex zugegeben. Die Mischung wurde ca. die Hälfte der angegebenen Zeit gerührt, woraufhin man Triäthylamin zugab. Man HeB die Mischung Rauntemperatur erreichen, wonach man für die verbliebene angegebene Zeit weittirrührte. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Hethylenchlorid extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in der Methode A, Tabelle XI, beschrieben.
030012/0601
• · · t
-133-
Tabelle XIII (j)
0R OR
CO2CH3
Bei-
spie:
Ausgangsmaterial
ew. -
Cg)
DMSO Vol. (ml)
CH-COBr
Vol.
(ml)
CH2Cl2
Ges
VoI
(ml)
185 186 187 18D -I
-N
-O
189 190
-R
/CH3 CH2Ph
-CH*
-CH,
-CF,
-CR
Ph'
-CH2Ph
-(CH2)3Ph
0.4
0.51
0.9
0.5
1.5
0.68
0.23
0.213
0.37 0.46 0.35 0.6 0.41
0.39
0.41
0.36
0.6
0.34
10
25
28
25
25
25
030012/0601
-133a-Tabelle XIII (i) (Forts.)
927855
Bei-
sf.piel
Nr.		 t,N
Vt)I.
(ml)		 eit
Std.)		 Chromato-
graphie-
system
Äther-
Petrol-
äther		 usbeute
(g)		 IR (CHBr,)
-1
cm		 DSC (Silicium
dioxid)
Rf
(Lösungsmittel)
¥■■
185 1.2 2.5 9:1
Äther-
Methanol		 0.19 3530, 3410
1740, 1678		 0.53
186 1.5 1.25 1:1
Sther-
iMethanol_		 0.23 1740 0.35
187 3.9 1 3:2 0.64 1738 0.16 (p.^
47.5-48.5°
aus Äther- ·
PetrolätheiJ
188 1.45 1.5 4:1 0.39 1740 0.39
189 4.6 2.25 7:3 0.7 1730 0.32
190 3.2 1.25 3:2 0.4 1737 0.24
030012/0601
• · · «ο
· t
-134-Tabelle XIII Ui)
Beispiel
i al
Gew. (g)
DMSO
Vol.
(ml)
CH-COBr
Vol.
(ml)
CH2Cl2
}s . Vol.
(ml)
191 192 193 194 195 196 197 198
-N.
-ο
%CH3
-O -O.
CH3
-O -O
-CH2Ph
-CH2 PhO
-CH,-/ V OPh
-CH2Ph
-CH(Me)
-CH2CH2Ph 1.0
0.9
1.2
0.9
0.75
0.17
0.65
0.65
0.7
0.6
0.67
0.6
0.51
0.093
0.31
0.26
0.72
0.63
0.6
0.63
0.53
0.083
0.31
0.26
35
35
41
35
35
68
60
030012/0601
Tabelle XIII. (ii) (Forts.)
Beispiel
Nr.
191
192
193
194
195
196
L97
198
t-,Ν
Vol.
(ml)
2.9
2.5
5.6
2.5
2.1
Zeit Chromato-!Ausbeute
. I ' I g Λ
(Std.)
graphie-
system
Sther-
Petrol-
äther
(g) IR (CHBr,)
-1 ό cm
0.7S 1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
2.5
2.1
1.5
1.5
4:1
4:1
1:3
4:1
4:1
1:3
1:4
3:7
0.74
0.59
0.53
0.46
0.63
0.13
0.37
0.24 1738
1738
1735
1735
1735
1735
1730
1735
DSC (Siliciumdioxid) Rf (Lösungsmittel)
0.32
0.35
0.46
(Äther)
0.38
0.39
0.61 (95:5
Äther-Methanoy
0.14
0.27
* Das Lösungsmittel ist das gleiche wie es für die Säulenchromatographie beschrieben wurde.
030012/0601
- 135 -
Beispiel 199
Γ1 cc( Z). 2ß. 5oc]-(-)-7-«(5-[ 4-(1.1 -Dlmethyläthyl)--phenylmethoxy1-4-
(morphollnyl)-3-oxooyolopenty^i-5-heOtensäuremethy !ester Man gab zu 0,92 ml trockenem Dlmethylsulfoxid in 10 ml trockenem Methylenchlorid unter Stlokstoff eine -600C kalte Lösung von 0,96 ml Acetylbromid in 5 ml trockenem Methylenchlorid. Der erhaltene aktivierte/gelbe Komplex wurde 10 Minuten gerührt, woraufhin man langsam 1,3 g Produkt von Beispiel 83 in 10 ml ι trockenem Methylenchlorid einbrachte. Nach 40 Minuten wurden 3,8 ml Triäthylamin in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatux gerührt : und dann In 200 ml Wasser gegossen und in dreimal 100 ml Methyler chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO* ■ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,6 g öl zu ergeben. , Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit 20$ Petroläther in : Äther als Eluierungsmittel ergab 0,575 g Titelverbindung als I orangefarbenes öl. IR (CHBr,) 1737 cm . |
Analyse: C28H41WO5 Ber.: C 71,3 H 8,8 N 3,0
Gef.: C 71,1 H 9,0 N 3,0
Beispiel 200
ritt.2ß(2i).5«]-(-)-2-[N-(2-Chloraoetyloxyheptyl)-N-methylaminol-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-oyolopentanheiptanBäuremethy !ester ;+
0,75 ml DimethylsUlfoxid in 5 ml trookenem Methylen- | chlorid wurden tropfeweise zu eJner-70°C kalten Lösung von 0,69
p 7 g ,
Nach 15 Minuten gab man 2,33 g Produkt von Beispiel 121 in 5 ml |; trockenem Methylenchlorid tropfenweise zu der gelben Suspension | zu. Nach 40 Minuten gab man 5,8 ml Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid zu und rührte die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. ' Die Suspension wurde in 100 ml 8^-ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die j vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt, um ein dunkelrotes öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt; die Eluierung mit Petroläther in Äther (1:1) ergab | 1,47 g !Pltelverblndung als gelbes öl. IR (CHBp3) 3600, 3500(te\ 1730cm Analyse: O30H46ClNO6 Ber.t 0 65,3 H 8,4 N 2,5 £ |
Gef.: C 65,7 H 8,6 N 2,6 56 I
030012/0601 1
-136 Beispiel 201
ria.2ß(2-)]-(i)-2-rN-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamino]-3-oxocyclopent-4-en-heptansäuremethy!ester
Man gab 0,34 g Kaliumbicarbonat zu einer O0C kalten Lösung von 0,61 g Produkt des Beispiels 200 in 5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser. Die Mischung wurde 38 Stunden lang bei Raumtemperatur rasch gerührt, in 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und in dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen^ über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mit dem ; Material aus drei weiteren Reaktionen (780 mg) vereinigt und i einer Kurzweg-Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter- | zogen. Die Eluierung mit 3$ Methanol in Methylenchlorid ergab |; 340 mg Titelverbindung. Die Titelverbindung wurde weiter durch |, Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von I 15$ Petroläther (40-600C) in Äther als Eluierungsmittel gerei- * nigt und in Form von 182 mg gelben Öls erhalten. IR (rein) 3440 (br), 1740, 1710 cm~1.
Analyse: C21H37KO4 Ber.: C 68,6 H 10,2 N 3,8 ^
Gef.: C 68,2 H 10,4 N 3,8 £
Beispiel 202
rig.2ß(2i).5tt]-(-)-2-rN-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamlno1-.3-oxo- 5-(phenylmethoxy)-oyclopentanheptansäuremethylester
Man erhielt 110 mg Titelverbindung aus dem in Beispiel 201 beschriebenen Experiment durch weitere Eluierung der Kurzweg-Siliciumdioxidsäule mit 3$ Methanol in Methylenchlorid. IR (rein) 3450, 1740 cm"1.
Analyse: C28H45NO5 Ber.:C70,7 H 9,5 N 3,0 $>
. Gef.: C70,2 H 9,8 N 3,1 1»
Beispiele 203 bis 207
(1 α.2ß. 5a)-(-)-2,S-dlsubstltulerte^-Oxocyolopentanheptansäure- i
methy!ester %
Die Tabelle XIT gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach der folgenden Methode an:
Man hydrierte eine Lösung des geeigneten Alkene in Äthylaoetat
030012/0601
- 137 -
oder Methanol über vorreduziertem 10$ Palladium auf Aktivkohle "bei Atmosphärendruck. Als die Wasserstoffaufnahme nach der angegebenen Zeit aufhörte, wurde die Misohung durch Hyflo filtrier und eingedampft. Der Rückstand wurde erforderlichenfalls an Sllicagel mit dem angegebenen Lösungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
030012/0601
OR
ei- 203 R - -.ι Frc i :"-:*■ PdO
(g)		 VoV
(ml) 		MeOH
Vol.
(ml)
204 -CH2Ph R 0.1 - 25
205 -CH(Ph)2 0.5 -CH2Ph 0.1 - 50
206 -CH2CH2Ph 0.56! -CH(Ph)2 0.1 - 70
207 -CH(Me)2 0.52 -CK2CH2Ph 0.05 15 -
0.2 -CH(Me)2 0.43 15 0
0.86
030012/0601
-138a-Tabelle XIV (Forts.)
NACHG£RE!CHT]
Ee ispiel
K-.
eit
Std.)
Chromatographie
svstern
Ausbeute
(g) IR (CHBr3)
cm
DSC (Silicium dioxid)
RS. '
(Aihw)
203
204
0.5
205 0.5
206
0.5
207 0.25
4:1 Kther-Petroläther
3:2 Kther-Petrolather
•Sther
0.43 1735
0.37
0.5 1732
0.59 | 1735
: 0.195 1730
3450,3380
1738·
0.6
0.51
0.5 ( P. 39-40°)
0^48
0.2
(130012/0601
Beispiel 208
(ia.2ß.5<x)-(-)-5-<[(1.1f-Blphenyl)-4-yl]-methoxy7-2-(4-morpholln« yl)-3-oxocycloT>entanheptansäuremethy !ester
Man hydrierte eine lösung von 0,5 g Produkt von Beispiel 175 in 15 ml Äthylacetat über 200 mg vorreduziertem 10$ Palladiumoxid auf Aktivkohle in 5 ml Äthylacetat. Die Wasserstoffaufnähme war nach 1 Stunde vollständig (21,5 ml, theoretisch 26,9 ml). Die Mischung wurde filtriert und das Äthylacetat im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Peststoff (500 mg) wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äther eluierte, um 0,4 g Titelverbindung als weißen Peststoff zu erhalten. P. = 56-570C
Analyse: C30H39NO5 Ber.: C 73,0 H 7,9 N 2,8 £
Gef.: C 73,4 H 8,15 H 3,0 £
Beispiel 209
(1α.2Β.5α)-(±) r2-(2.6-cis-Dimethyl~4-morpholinyl)-3-oxo-5-
(phenylmethoxyl-cyclopentanheptansäurenethy!ester
Man behandelte eine Lösung von 0,55 g von Beispiel 193 (Tab.XIII) in 39 ml Äthanol gemäß der für Beispiele 203 bis 207 (Tabelle XIV) beschriebenen Methode. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (1:4) ergab 0,17 g Titelverbindung als Öl. IR (CHBr3) 1735 cm"1. Analyse: C26H39NO5 Ber.: C 70,1 H 8,8 N 3,15#
Gef.: C 69,7 H 9,15 N 3,15 #
Beispiel 210 |
[ia(Z).2ß.5tt]-(-)-7-r5-r4-Formyl-(phenvlmethoxy)1-2-(4-morpholin- r yl)-3-oxo-o.vclopentyl]-5-heptensäuremethy !ester
0,49 g Titelverbindung wurden aus 0,7 g des Produkte von Beispiel 50 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Duron Chromatographie an Silciumdioxid, Eluieren mit Äther erhielt man ein öl.| IR (rein) 1740, 1700 cm"1. |
Analyse: C25H33N06 Ber·: c 67»7 H 7'5 N 3,2 ?δ |
Gef.: C 67,5 H 7,6 N 3,6 £
030012/0601
Beispiel 211
4,9 g Titelverbindung wurden aus 5 g des Produkts der Herstel-' lung 100 und 14 g 2-Azidobenzylbromid gemäß der Methode A.1., welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben iot, hergestellt, Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (3:1) und dann (1:1) erhielt man das Produkt als öl. IR (rein) 3460, 2140, 1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,47 (4:1, Äther-Aceton)
BeIST)IeI 212
't\ 1,19 g Titelverbindung wurden aus 2,4 g des Produkts von Bei-
spiel 211 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele
" .. 185 "bis 198 (Tabelle XEII) beschriebenen Verfahrens. Durch
; Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petrol-
, äther (1:1) erhielt man das Produkt als orangefarbenes öl.
' IR (rein) 2115, 1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf 0,59 (Ither-Aceton, 2:1).
j Beispiel 213
llnyl)-3~oxocyclo^pentyl1~5-heΌtens^^reaethvl·ester
0,66 g Titelverbladung wurden aus 1,1 g des Produkts von Beispiel 212 hergestellt unter Verwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Ither-Petroläther (1:1) erhielt man das Produkt als gelbes öl. IR (rein) 3455, 3370, 1738 cm"1. Analyse: Hih^Z^ ***·* ° 67·0 H 7,9 IT 6,5*#
Gef.: C 66,5 H 8,2 N 6,7 *
030012/0601
• · t ·
Beispiel 214
Γ1 cc(Z). 2ß. 3a« 5g]"(i )-7-Γ 5-l"4-Amlno-(phenylmethoxy )1-3-hydroxv- 2-(4-morpholinyl)-oyolopentyl1-5-hepten8äuremethy !ester
3,95 g Titelverbindung wurden aus 4,4 g des Produkts von Beispiel 82 hergestellt unter Verwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens. IR (rein) 3450, 3360, 1738 cm . DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,45 (9:1, Äther-Methanol).
Beispiel 215
ria(Z).2ß.3tt.5«]-(-)-7-r3-Hydroyy-4-(morpholinyl)-5-r4-pyrrolldinyl-(phenylmetho3cy)]-cyolopentyl]-5-heptensäuremethy !ester
Eine Mischung von 15g des Produkts von Beispiel 214, 0,99 g 1,4-Dibrombutan und 0,72 g Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 850C erhitzt. Es wurden 100 ml 8#-ige Katriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung aufgearbeitet, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 1,86 g eines Öls. Das Chromatographieren an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Methanol (95:5) ergab die Titelverbindung als strohfarbenes Öl (1,2 g) IR (rein) 3450, 1740 cm""1.
Analyse: C28H42N2°5 Ber*: C 69»1 H 8»7 N 5>8 #
Gef.: C 69,1 H 9,15 N 5,6 #
Beispiel 216 ria(Z).2ß.5a1-(-)-7-r2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-r4-pyrrolldlnvl- (phenvlmethoxv)1-cyclopentyl1-5-heptensäuremethy!ester
0,3 g Titelverbindung wurde aus 0,55 g des Produkts des Beispiels 215 hergestellt unter Anwendung dea für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Duroh Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (2:1) erhielt man das Produkt als öl. IR (rein) 1740 cm"1.
Analyse: c 28H40H2°5 Ber·: ° 69»4 H 8»3 w 5»8 *
Gef.: C 69,05 H 8,5 H 5,7 $
030012/0601
Beispiel 217 Treopvlamino-Cphenvlmethoxv^cyclopentyli-S-heptenBäuremethyl-
Eine Mischung von 0,5 g des Produkts von Beispiel 214, 0,67 g Propanol und 0,22 g Natriumcyanoborhydrid in 4 ml Acetonitril und 1,8 ml Wasser wurde unter Rühren "bei O0C gekühlt, während 0,15 ml Eisessig während ca. 2 Minuten zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther verdünnt und mit 1-n-Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ergab ein Öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Äther-Methanol (98:2) erhielt man die Titelverbindung als strohfarbenes Öl (0,29 g). IR (rein) 3450, 1740 cm"1.
Analyse: C50H42N2O5 Ber.: C 69,7 H 9,4 N 5,4 %
Gef.: C 69,8 H 9,8 N 5,45 f«
Beispiel 218
ria(Z).2ß.5a]-(-)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-rdipropylamino-(phenylmetho3cy)1-oyclopentyl1-5-heptensäuremethy !ester
0,34 g Titelverbindung wurden aus 0,52 g des Produkts von Beispiel 217 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (2:1) erhielt man farbloses Öl. IR (rein) 1740 cm"1. Analyse: C5oH46N2O5 Ber.: C 70,0 H 9,0 N 5,4 f»
Gef.: C 69,6 H 9,0 N 5,5 #
Beispiel 219
(-)-5-[Γ(1.1l-Blphenyl)-4-yl]-methoxy>3-oxo-2-(i-
piperidlnyl)-oyclopentanheptanaäuremethy!ester 0,04 g der Titelverbindung wurden aus 0,18 g des Produkts von Beispiel 137 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 203 bis 207 (Tabelle XIV) beschriebenen Verfahrens. Durch Chro matographie an Silieiumdoxid, Eluieren mit Äther erhielt man das Produkt als farbloses öl. IR (rein) 1740 om . Analyse: C^1H41IiO4 Ber.: C 75,7 H 8,4 N 2,85 1»
Gef.: C 75,5 H 8,8 N 2,8 ?S
030012/0601
• I I
- 143 -
Beispiel 220
peridinvl)~3~r(tetrahydro~2H-pyran-2-yl)~oxyl-cvclopentyll~5-heptensäuremethy!ester
2,55 g Titelverbindung wurden aus 3,3 g des Produkts von Herstellung 98 und 10,4 g 4-Azidobenzylbromid nach der Methode B, welche für die Tabellen VII "bis IX beschrieben ist, hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther erhielt man ein dunkelorangefarbenes Öl. IR (rein) 2100, 1740cm DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,5 (Äther).
Beispiel 221
[itt(Z),2ß,3a,5g]-(i)-7-[5-[4-Azido-(phenylmethoxy)]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethy !ester 1,2 g der Titelverbindung wurden aus 2,0 g des Produkts von Beispiel 220 nach der Methode C.2. hergestellt, welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Methanol (95:5) erhielt man ein gelbes Öl. IR (rein) 3440, 2110, 1738 cm"1. Analyse: C25H36N4°4 Ber': c 65»8 H 8»° N 12»3 #
Gef.: C 65,5 H 7,6 K 12,0 <f°
fr
Iff
i't
Beispiel 222
ria(Z).2ß.5a]-(i)-7-r5-r4-Azido-(phenvlmethoxy)1-3-oxo-2-(1- piperidinyl)-oyolopentyl]-5-heptenBäuremethylester 0,79 g Titelverbindung wurden aus 1,21 g des Produkts von Beispiel 221 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:2) erhielt man ein Öl.. IR (rein) 2120, 1740 cm" DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,8 (Äther-Methanol, 95:5).
„-1
Beispiel 223
ria(Z).2ß.5g1-(-)-7-r5-r4-Amino-(phenylmethoxy)1-3-oxo-2-(1-pjperidinylKeyclopentyl]-5-heptensäuremethy!ester 0,25 g Titelverbindung wurden aus 0,39 g des Produkts von Beispiel 222 hergestellt unter Anwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther erhielt man das Produkt als ÖD..
030012/0601
- 144 -
-1
IR (rein) 2460, 2375, 1740 cm'
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,4 (Äther).
Beispiel 224
Ms(Z).2ß.3α.
(naphthalinylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethy!ester 1,6 g Titelverbindung wurden aus 2,06 g des Produkts von Herstellung 100, 5,3 g 1-Chlormethylnaphthalin und 3,1 g Natriumbromid nach der Methode A.1., welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist, hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Methanol (97:3) erhielt man das Produkt als Öl. IR (rein) 3450 (br), 1740 cm"1. DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,26 (Äther-Methanol, 97:3).
Beispiel 225
ria(Z).2ß.5a1-(i)-7-r2-(4-Morpholinyl)-5a-(1-naphthallnylmethoxy)-3-oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethy!ester
0,5 g Titelverbindung wurden aus 0,7 g des Produkts von Beispiel 224 hergestellt unter Anwendung des für die Eeispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (4:1) erhielt man ein Öl. IR (rein) 1740 cm"1. DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,4 (Äther-Petroläther, 4:1).
Beispiel 226
ria(Z)<2g.5g1-(i)-7-r2-rii-i:ethyl-K-(phenylmethyl)-amlno1-5-(phenylmethoxy)-3-oyolopenten-1-yl1-5-hepten8äuremethy!ester 0,52 g Titelverbindung wurden aus 0,8 g des Produkte von Beispiel 32 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode B hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:3), Äther (2:3) erhielt man ein Öl. IR (rein) 1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,55 (Äther-Petrol, Äther, 3:2)
Beispiel 227 Mtt(Z).2ß.3tt.!
heptensäuremethy!ester
0,55 g Titelverbindung wurden aus 1,44 g des Produkte der Herstellung 116 naoh dor für die Tabellen YII bis IX beschriebenen
030012/0601
Methode C.2. hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Ätfaer-Petroläther (1:1) und dann mit Äther erhielt man das Produkt ale Öl. IR (CKBr5) 3540, 1730 cm"1 Analyse: C30H41IiO5 Ber.: C 72,75 H 8,3 H 2,85 f>
Gef.: C 72,6 H 8,55 H 2,85 %
Beispiel 228
anino]->5«-(phenylpethox7)--CYclopentyll-5-heptensäuremethy !ester 0,48 g Titelverbindung wurden aus 1,37 g des Produkts der Herstellung 117 nach der für die Tabellen TII bis IX beschriebenen Methode C.2 hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren nit Äther-PetrolSther (1:1, und dann 2:1) erhielt can das Produkt als bernsteinfarbenes Öl. IR (CHBr3) 3540, 1730 cn"1. BSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,57 (Äther-!:ethanol, 9:1).
Beispiel 229
cethyIester
0,7 g Titelverbindung wurden aus 15g des Produkts der Herstellung 116 nach der für dieTatellen VII bis IX beschriebenen Kethode C.2 hergestellt. Durch Chromatographieren an Siliciumdioxid und Zluieren nit Eenzol-Athylacetat (3:1) und dann (1:1) erhielt =ar. de? Produkt al? hell-el be«? Cl. IR (CHBr3) 3540, 1730 cc"1.
Analyse: C,-il^l.^ ier.: C 7C,7 H 6,9 I." 2,8 £
Gef.: C 75,5 H 9,0 K 2,8 £
Beispiel 230
ritt(Z).2B.5ttl«-(-)-7-r2-rH-Hethyl-ii-[2-(phenylmethoxv)-äthyl1-amino3'-3-oxo-5-(phenylmethory)-cyclopentyl]-5-heptensSuremethy!ester
0,06 g der Titelverbindung wurde/raus 0,43 g des Produkts von Beispiel 227 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 185 bis 198 (Tabelle XIII) beschriebenen Verfahrens. Durch wiederholte Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (20:1) erhielt man das Produkt als hellgelbes Ul.
.030012/0601
-"146 -
Analyse: C30H54NO5 Bor.: C 73,0 H 7,9 N2.8T» ' ^
Gef.: C 72,8 H 8,2 N 2,9 J*
Beispiel
3-0X0-5- (Ohenylaethoxy )-oyclo-centyl1 -^-heutensauremsifaylest er
0,046 g Titelverbindung wurden aus 0,31 g des Produkts von Beispiel 228 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 185 "bis 198 (Tabelle XIII) "beschriebenen Verfahrens. Durch wie derholte Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (20:1) erhielt man das Produkt als farbloses öl. IR(rein) 1740 cm""1.
Analyse: C31H41NO5 lter.: C 73,35 H 8,1 N 2,75 #
Gef.: C 72,4 H 8,1 N 2,7 %
Beispiel 232
oxo-5-(phenylmethoxy)-cycloOentyl]-5-heOtensäureaethvlester 0,15 g Titelverbindung wurden aus 0,59 g des Produkts der Herstellung 229 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (25;1) erhielt man ein Öl. IR (rein) 1740 cm"1. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,3 (Benzol-Äthylacetat, 5:1)
Beispiel 233
[Ia-(Z),25, 5α]-(±)-7-Γ2-rN-(2-Hvdro3cyheTstyl)-.N-.Beth?laainoi-5-(Ohenylcethoxy)-5-cycloOenten-1-yl]-5-'ceT)tensäureaethvle3ter 0,1 g i'itelverbindung wurde aus 1,4 g des Produkts der Herstellung 121 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode A.1 hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (3:2) erhielt man das Produkt als Öl. IR (rein) 3450, 1740 cm"1. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,19 (Äther-Petroläther, 3:2).
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• · I
Pharmazeutische Beispiele
Tabletten:
Diese können durch direkte Kompression oder Naßgranulation hergestellt werden. Die Methode der direkten Kompression ist bevorzugt, muß jedoch nicht in allen Fällen geeignet Bein, da dies von der Dosis und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
A. Direkte Kompression mg/Tablette Aktiver Bestandteil 100,00 Mikrokristalline Cellulose B.P.C. 298,00 Magnesiumstearat 2.00
Kompressionsgewicht 400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250yum-Sieb gesiebt,mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln gepreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht geändert und angepaßte geeignete Stempel verwendet werden.
B. Naßgranulieren mg/Tablette Aktiver Bestandteil 100,00 Lactose B.P. 238,00 Stärke B.P. 40,00 Vorgelatinierte Maisstärke B.P. 20,00 Magnesiumstearat B.P. 2.00
Komp'ressionsgewicht 400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein25O «m-Sieb gesiebt und mit der Lactose-Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Die gemischten Pulver werden mit reinem Wasser angefeuchtet, Körnchen hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die geschmälzten Körnchen werden in Tabletten gepreßt, wie dies für die direkte Kompression angegeben ist.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyloelluloee, unter Verwendung von Standardtechniken mit einem Film überzogen werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zuoker überzogen werden.
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- 148 -
Kapseln:
Aktiver Bestandteil ♦STA-RX 1500
Magnesiumstearat B.P.
Füllgewicht
*eine Form von direkt verpreßbarer Stärke, geliefert von Coloroon Ltd., Orpington, Kent
mg/Kapsel OO
100, OO
99, OO
1.
200,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 /um-Sieb gesiebt und mit den anderen Bestandteilen vermischt. Die Mischung wird in Nr. 2 Hartgelatinekapseln unter Anwendung einer geeigneten Füllmaschine gefüllt. Andere Dosierungen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und falls notwendig, die Kapsel auf eine geeignete Größe geändert wird.
Sirup
Aktiver Bestandteil Sucrose B.P.
Glyzerin B.P.
Puffer
Aroma
Farbstoff
Konservierungsmittel destilliertes Wasser
mg/5 ml-Dosis 100,00 2750,00 500,00
wie erforderlich 5,00 ml
Der aktive Bestandteil, Puffer, Aroma, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas von dem Wasser gelöst und das Glyzerin dazugesetzt. Der Rest des Wassers wird auf 800C erhitzt und die Sucrose wird darin gelöst und gekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt,vdas Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtrieren geklärt.
Injektion zur intravenösen Verabreichung Aktiver Bestandteil Wasser für Injektionen B.P. auf
Ί» Gew./VoI,
0,50 100,00
Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Toacizität der Lösung einzustellen und der pH-Wert kann auf denjenigen maximaler Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung des aktiven
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Bestandteils unter Anwendung entweder verdünnter Säure oder Alkali eingestellt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Grosse gegeben, welche durch Schmelzen des Glases verschlossen werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung geeigneter Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen gefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatomosphäre konserviert werden.
Inhalationspatronen /Patrone
Aktiver Bestandteil (mikronisiert) 3 mg
Lactose B.P. auf 25 mg
Der aktive Bestandteil wird fein vermählen, so daß der größte Teil der Teilchen zwischen 1 nm und 5 /im in der längsten Dimension und keines größer als 10/um ist. Der aktive Bestandteil wird dann mit der Lactose vermischt und die Mischung in Nr. 3 Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
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Claims (12)

  1. Dr. F. Zumslein sen. - Dr. E. A'ospianfl -:Dr.*&. K^jnijgs Dipl.-Phys. R. Holzhauer - Dipl.-lng, S-VK-fingV^islen - br. JvZumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    BOOO München 2 ■ Br&uhau*stra8o 4 ■ Telefon Semmel-Nr. 23 5341 · Telegramme Zuinpat · Telex 529979
    Pr 16
    10/14/We GTjAX0 group LIMITED, London ' 2927855
    Patentansprüche
    I 1. CProstanoiäe der allgemeinen Formel (I)
    worin A "bedeutet
    CH2XR'
    OR*
    OR'
    CC
    OR5
    (c)
    (a)
    (d)
    (b)
    (e)
    OR4
    cc (f)
    OR4
    (e)
    oder
    OR5 W
    030012/0601
    -2-
    X = eis oder trans -CH=CH- oder -
    g2
    R1 = ein geradkettiges oder verzweigtes C1-7 Alkyl mit der Gruppe -COOR10 als endständigen Substituenten, wobei R10 ein Wasserstoffatom, C1-6 Alkyl oder C7-10 Aralkyl ist; Y bedeutet (i) den Rest -M2R5,wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Arakyl mit einem C1-7 Alkyl-Teil oder C1-10 Alkyl sind, wobei beide Alkyle gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten -OR' (worin R' ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyi-ieil ist) oder -NR8R^ (worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,: jeweils ein Wasserstoffatom oder C1 . Alkyl sind oder worin -MR' eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe wie weiter unten für Y definiert ist); wobei irgendeine Arylgruppe in R oder R·^ gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere C1-. Alkyl- oder Trifluormethylgruppen; immer vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe -NR2R5 die Zahl 15 nicht übersteigt;
    oder (ii) eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe mit
    dal/
    5 bis 8 Ringgliedern, dieygegebenenfalls im Ring -0-, -S-,
    -SO2-, -NR- (worin R ^ ein V/asser st of fatom, C1-7 Alkyl oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyl-Teil ist), >C(OH)R6 (worin R ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Phenyl oder Aralkyl mit einem C1-. Alkyl-Teil ist) enthält; und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-4^ Alkylgruppen substituiert ist; K* ist ein Wasser stof fatom, C1 ^ Alkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei Sauerstoffatome), C- g Alkenyl, C2* Alkanoyl, Aralkanoyl mit einem C2-. Alkanoyl-Teil, Aryl oder Aralkyl mit einem C1-5 Alkyl-Teil (der Aryl-Teil ist gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, C1-6 Alkyl-, C1-^ Alkoxy-, C1-^ Hydroxyalkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Phenyl-, Aryloxy-, Ce-7-Cycloalkyl-, Aralkoxy-, Dimethylaminomethyl-, Carboxamido-(-CONH9)-, Thiocarboxamido (-CSNH«)-, C1 . Alkanoyl- oder -NR R'-gruppen wie oben definiert);
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    Il MM · » I 11 ti
    • · t · ■, t I <
    -3-
    R-'i'wie oben für R^ definiert mit der Ausnahme von Aryl und mit der Maßgabe, daß R^ nicht Viasserstoff ist, wenn A die Gruppe (h)
    und die physiologisch annehmbaren Salze davon; mit der Maßgabe, daß.wenn A die Gruppe (a) ist, worin beide
    R4" und R5 Wasserstoff atome sind und Y die Gruppe -1IR2R3 .Ist, worin R2 ein Wasserstoffatom oder C1-4 Alkyl ist, R5 nicht eine Alkylgruppe ist, die nur durch eine Hydroxygruppe substituiert
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A die Gruppe (a), (c) oder (g) ist.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Gruppe -(CH2)- COOR10 ist, wobei R10 ein Wasserstoff atom oder eine C1 , Alkylgruppe ist.
  4. 4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern ist.
  5. 5.Verbindungen gemäß Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß . Y die Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Piperidino substituiert durch Hydroxy, Morpholino, Thiamorpholino, 1-Dioxothiamorpholino, Piperazino, Homomorpholino oder Hexamethylenimine ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C. * Alkylgruppen substituiert sind.
  6. 6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Morpholinogruppe ist,welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert ist.
  7. 7· Verbindungen gemäß eisen der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß A die Gruppe (o) 1st.
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    -4-
  8. 8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ir die Gruppe Cj_g Alkyl, C., g Alkyl unterbrochen durch 1 oder 2 Sauerstoffatome, Benzyl oder Phenäthyl ist, wobei diese Benzyl- oder Phenäthylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Halogenatome oder C.|_g Alkyl-, C^_g Alkoxy-, Irifluormethyl-, Cyano-, Phenyl-, Cj- η Cycloalkyl-, Amino-, Dialkylamino-, Carboxamido-, Thlocarboxamido-, DimethylatDinomethyl- oder Formylgruppen.
  9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    Y eine andere Bedeutung hat als eine gesättigte Aminogruppe mit 8 Ringgliedern und B7 eine andere Bedeutung hat als Aralkyl substituiert durch Dimethylaminomethyl, Carboxamido, Thiocarboxamido oder C, . Alkanoyl.
  10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    A die Gruppe (c) ist, 7. die Gruppe eis -CH=CH-,ist, R1 die Gruppe -(CH2),-COOCH, ist, Y Morpholino darstellt und R die Bedeutung von 4-Pbenylbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, 4-Cyclohexylbenzyl, 4-Aminobenzyl oder 4-tert.-Butylbenzyl hat; oder daß A die Gruppe (c) ist, X die Gruppe eis -(CH=CH)- ist, R1 die Gruppe -(CH^)-COOH ist, Y die Gruppe Morpholino ist und R die Bedeutung von 4-Phenylbenzyl oder 4-Cyclohexylbenzyl
    oder daß A die Gruppe (e) ist, X die Gruppe -(CHg)2- ist,
    Y Morpholino ist, R die Bedeutung von 4-Phenylbenzyl hat und R1 die Gruppe -(CHg)3COOCH3 oder -(CH2J3COOH ist.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einen oder mehrere pharmazeutische Träger.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
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    -5-
    (a) zur Herstellung einet* Verbindung der Formel (II)
    II
    (worin R1a wie in Anspruch 1 für R1 definiert ist, wobei R1 eine endständige -COOH-Gruppe trägt und Y und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind) ein Lactol der Formel (III) oder das Aldehydisomere davon
    III
    (worin Y wie oben definiert und -0R^a wie oben für -OR^" definiert ist oder eine geschützte Hydroxylgruppe 1st) mit einem Phosphoran der Formel rI P=CHR oder einem Salz davon (worin R1a wie oben definiert ist und R11 C1-6 Alkyl oder Aryl bedeutet) umgesetzt wird und daß anschließend, falls R^ Wasserstoff ist, die Schutzgruppe-R^ entfernt wird, wobei irgendwelche Hydroxy- oder Aminogruppen, welche in Y vorhanden sind, während der Reaktion gesohützt werden; oder daß
    (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII)
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    -6-
    VIII
    1a
    (worin R1a wie oben definiert ist, Y0 wie in Anspruch 1 für Y definiert ist, außer Amino und R wie in Anspruch 1 definiert ist) eine Verbindung der Formel (IX)
    IX
    (worin Y0 wie oben definiert ist und -OR^a wie in Anspruch für tObP definiert ist oder eine geschützte hydroe ist) mit einem Phosphoran der formel Rl P=CHR (wie oben definiert) oder einem Salz davon dann umgesetzt wird; wobei irgend· eine vorhandene Hydroxygruppe in Y* während der Reaktion geschützt ist; odar daß
    (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (HI)
    030012/0601
    XII
    2327855
    -7-
    (worin R*, R^ und I wie in Anspruch 1 definiert sind und R wie oben definiert ist) eine Verbindung der Formel (XIII)
    α:
    mi
    or
    reduziert wird cder daß
    (d) rar Herstellung einer Verbindung der Formel (XYII)
    (worin R Ä wie oben definiert ist und T wie in Anspruch 1 definiert ist) eine Verbindung der Forael(XVIII)
    dir
    XVIII H
    ■it eines Phosphoran der Formel kV P=CHR1 ä (wie oben definiert) oder einem Salz davon behandelt wird, wobei irgendeine vorhandene Hydroxy- oder Aoinogruppe in T während der Reaktion geschützt wird; oder daß
    (a) zur Herstellung einer Verbindung, worin R endständig
    030012/0601
    · · III
    -8-
    durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist, die entsprechende Carbonsäure verestert wird; oder daß
    (f) zur Herstellung einer Verbindung, worin R endständig durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, ein entsprechender Ester verseift wird; oder daß
    (g) zur Herstellung einer Verbindung, worin X die Gruppe trans- -CH=CH-ist, die entsprechende eis-Verbindung isomerisiert wird; oder daß
    (h) zur Herstellung einer Verbindung, worin X die Gruppe -(CHg)2- ist, eine entsprechende Verbindung, worin X die Gruppe -CH=CH- ist,katalytisch hydriert wird; oder daß
    (i) zur Herstellung einer Verbindung, worin B7 oder R* die Bedeutung von Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl hat, die entsprechende Hydroxyverbindung veräthert wird; oder daß
    (j) zur Herstellung einer Verbindung, worin R4" oder R^ die Bedeutung von Alkanoyl oder Aralkanoyl hat, die entsprechende Eydroxyverbindung verestert wird; oder daß
    (k) zur Herstellung einer Verbindung, worin R oder R5 ein Wasserstoffatom ist, die Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe entfernt wird; oder daß
    (1) zur Herstellung einer Verbindung mit einer Oxogruppe in 9- oder 11-Stellung die entsprechende Hydroxyverbindung oxidiert wird; oder daß
    (m) zur Herstellung einer Verbindung, worin A die Gruppe (d) oder (b) ist, die Gruppe R4-8OH oder R?aOH aus der entsprechenden Verbindung, worin A die Gruppe (c) oder (h) ist, entfernt
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    » · III I I
    -9-
    wird, wobei R^a und Bra wie oben definiert sind; oder daß
    (n) zur Herstellung einer Verbindung, worin A die Gruppe (e) oder (f) ist, die entsprechende Verbindung,, worin A die Gruppe (d) oder (g) ist, katalytisch hydriert wird; oder daß
    (o) zur Herstellung einer Verbindung, worin Y eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe ist, ein entsprechendes primäres oder sekundäres Amin modifiziert wird, oder daß
    (p) zur Herstellung einer Verbindung, worin R^ Aralkyl substituiert durch Amino ist, das entsprechende Azid reduziert wird; oder daß
    (q) zur Herstellung einer Verbindung, worin R^ Aralkyl substituiert durch -CH2IT(CH5)2 ist, die entsprechende Pormylverblndung mit Dimethylauin in Gegenwart eines reduzierenden Mittels umgesetzt wird; oder daß
    (r) zur Herstellung einer Verbindung, worin R^" Aralkyl substituiert durch -CONHp oder -CSNH2 ist, di3 entsprechende Cyanoverbindung hydrolysiert oder hydrosulfidiert wird; oder daß
    (s) zur Herstellung eines Salzes eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer Säure behandelt oder eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Base behandelt wird.
    030012/0601
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