DE2909646B1

DE2909646B1 - N-Alkenylmoranolinderivate

Info

Publication number: DE2909646B1
Application number: DE2909646A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Hiroshi Nagaokagyo Enomoto; Kohei Ohmihachiman Kura; Shingo Kyoto Matsumura; Ichiro Kyoto Shirahase; Masahiro Kusatsu Yagi; Yoshiaki Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1980-01-10
Also published as: JPS5943946B2; JPS54144380A; SE7903336L; IT7948802A0; DK172479A; AT371438B; FR2424258B1; DE2909646C3; BE875799A; IT1116869B; FR2424258A1; DK149750B; NL179053C; DE2909646A1; CH639373A5; GB2019843A; ATA310779A; GB2019843B; SE420311B; NL7903017A

Description

— CH₂CH=C-CH₂ \ H-Gruppe

CH₃ /„ (wobei η eine ganze Zahl von I bis 3 ist) oder die Phytylgruppe

fCH₃CH(CH,)_JCH(CH,)₃CH(CH,)₃C = C

I "I "I "I

CH₃ CH₃ CH, CH₃ ist, sowie ihre Süureadditionssalze.

(D

Die natürlich vorkommende Substanz der Formel II wurde aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex erstmals isoliert und ist unter dem Namen »Moranolin« in der Literatur bekannt (vgl. M. Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi 50,571 [1976]). Moranolin ist ein Arzneimittel, welches den Blutzuckeranstieg bei zuckerbeladenen Lebewesen unterdrückt (Japan. Pat.-Anm.Sho-52-83951). Weiterführende Untersuchungen ;' verschiedenen Moranolinderivaten haben gezeigt, da- die N-Alkenylderivate des Moranolins der allgemeinen Formel 1 Substanzen sind, die das Moranolin in seiner Wirkung übertreffen.

OH HO OH

CH₃OH ID

wobei R eine

CH₂CH-C CH, CH₁

H-Gruppe

(wobei /i eine ganze Zahl von I bis 3 ist) oder die Phytylpruppe

(. 11,CH(CH, I₃CH(CH₂I₃CH(C I I_:),C CIK H₂

CH, CII, CH₃ CH,

OH HO ι OH

"•N Il CH₂OH

So wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral in einer Dosis von 10 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Sucrose an Ratten verabreicht, und nach einer Stunde wurde die prozentuale Unterdrückung des Blutzuckerspiegels gemessen. Wie in Tabelle 1 zusammengestellt ist, hat sich gezeigt, daß jede Verbindung nach der Erfindung eine weit bessere Unterdrückungswirkung als Moranolin selbst hat

Tabelle 1 Verbindung

(I)*) η = 1
(I)*) n = 2
(l)*\rr = 3

(Π)

Unterdrückung

104%

76%

108%

28%

CH₂CH = C" CH₂ Il

CH.,

(Beispiel I) >5000

CH₂CH-CCH₂V H (Beispiel 3) >5000

Π «.ι h
CH₂CH = C-CH₂\ H (Beispiel 4) >MXX)

Phytyl

(Beispiel 5) >3000

·) R = / CH₂CH = C —CH,\ H

CHj

Wie vorstehend erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung als Moranolin, so daß sie bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, die auf hyp-rglykämische Symptome und Hyperglykämie zurückzuführen sind, prophylaktisch <i--d therapeutisch ausgezeichnet wirksam sind.

Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen extrem niedrige Toxizitätswerte, wie aus der Tabelle 2 hervorgeht:

Tabelle 2

Akute Toxizität (LD_5n) an Mäusen nach oraler Verabreichung

LI),,, (mg/kg)

Von den Substanzen der allgemeinen Formel I sind die, bei denen η eine ganze Zahl von 4 oder größer ist, d. h. die mit einer höheren Alkenylgruppe, ebenso neu wie die Substanzen nach der Erfindung, und ihre physiologische Wirksamkeit ist ähnlich. Jedoch sind die meisten dieser Verbindungen mit Ausnahme derer, btii denen R die Phytylgruppe ist, als Arzneimittel von geringem praktischem Wert, weil sie außerordentlich schwierig zu synthetisieren und zu reinigen sind und weil sie instabil sind.

Das gebräuchlichste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Alkenylierung von Moranolin. Hierzu wird Moranolin mit einem aktiven Alkenylreagens, wie einem Alkenylhalo^enid oder Alkenylsulfonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einen Alkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, das aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, besteht, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart is eines säureneutralisierenden Mittels, wie Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, umgesetzt Wenn die Reaktion in einem suspendierenden Medium ausgeführt wird, ist die Ausbeute bei Zusatz eines Phasenübertragungskatalysators, wie eines kationisehen grenzflächenaktiven Mittels, manchmal besser.

Man kann auch so vorgehen, daß die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen und das geschützte Moranolin alkenyliert wird, wonach die Schutzgruppe wieder entfernt wird. Außerdem kann die Synthese beispielsweise durch die sog. reduktive Alkylierung von Moranolin mit einem Alkenaldehyd oder durch Umwandlung von Moranolin in ein Alkencarbonsäureamid und anschließende Reduktion zur Gewinnung eines p.-Alkenylproduktes erfolgen.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert

Beispiel 1

In 20 ml Dimethylformamid werden 5,0 g Tetra-O-benzylmoranolin (Hydrochlorid, Fp. 185-189° C, [α] ί,'=27,5° [Äthanol]), gelöst, wonach 5,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,4 g Isoprer.ylbromid zugesetzt werden und das Gemisch bei 60 bis 70^c C Λ Stunden lang gerührt wird. Nach Abkühlung, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Benzol wird der Extrakt der Silikagelsäulenchromatographie mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (1 :1) zur Reinigung unterzogen. Es werden 5,4 g einer blaßgelben, öligen Substanz erhalten. Diese wird zusammen mit 50 ml 47%iger HBr bei 80 bis 85° C unter Rühren 2 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Lösung mit Hexan gewaschen. Die Methanolschicht wird unter

V) vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine lonenaustauschersäule geschickt (OH). Das Eluat wird durch eine Ionenaustauschersäule (H) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wird die adsorbierte

γ-, Substanz mit 4°/oigem wäßrigem Ammoniak cluiert. Eindampfen des Eluats bis zur Trockne ergibt ein blaßgelbes, öliges Produkt. Dieyes wird in einer Silikagelsäure chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3 : I) gereinigt. Die so erhal-

M> tene kristalline Substanz wird aus Aceton umkristallisiert. Fp. 14O-I42°C, [«]'„'·= -28,7° (Methanol), Ausbeute 0,84 g.

Beispiel 2
(Alternativverfahren, n= I)

In 10 ml Dimethylsulfoxid werden 1,0 g Moranolin gelöst und 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,0 g

Isoprenylbromid zugesetzt, wonach das Gemisch bei 60 bis 65° C unier Rühren 6 Stunden lang erwärmt w;rd. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch durch eine Ionenaustauschersäule geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser und dann mit Methanol wird die adsorbierte Substanz mit l%igem wäßrigem Ammoniak eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird zum Eliminieren von unlöslichen Stoffen mit heißem Aceton behandelt und die aus der Acetonlösung erhaltene kristalline Substanz aus Aceton umkristallisiert. Fp. 140-142"C₁ [λ]?=-28,7° (Methanol), Ausbeute 0,26 g.

Beispiel 3

(77=2)

In 30 ml 50%igem wäßrigem Methanol werden 5,0 g Moranolin gelöst und dann 17 g Kaliumcarbonat und 15 g Geranylchlorid zugesetzt und bei 55 bis 60⁰C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird. Danach wird die basische Substanz mit Butanol extrahiert Das erhaltene blaßgelbe, ölige Reaktionsprodukt (5,4 g) wird mit 2,9 g p-Toluolsulfonsäure versetzt um es in ein Salz umzuwandeln, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 133-135°C, [λ]"= -0,5° (Methanol), Ausbeute 4,3 g.

Beispiel 4

(n-3)

In 50 ml Dimethylformamid werden 3,26 g Moranolin gelöst und dann 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10,5 g Farnesylbromid zugesetzt wonach bei 55 bis 65°C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan

ίο gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird und mit Butanol extrahiert wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in einer Silikagelsäule chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3:1) gereinigt Ausbeute 0,87 g. Kristallisierung ist schwierig. Farblose. ·■ kose, ölige Substanz. Leichtlöslich in Methanol und Äthanol, schwerlöslich in Äther, Chloroform und Wasser, unlöslich in Benzol und Hexan. /?/-=0,5(Silikagel/Ch!oroform-MethanoI (3:1). p-Toluolsulfonsäuresalz: farbloses Pulver, Kristallisation schwierig.[α]''= -3,0^c (Methv.-ol).

Beispiel 5
(R = Phytylgruppe)

Auf die in Beispiel 4 angegebene Weise, jedoch mit Phytylbrornid anstelle von Farnesylbromid. wird das entsprechende N-Phytylderivat erhalten. Dies erscheint als farblose, viskose Substanz, die in Wasser unlöslich und in Äthanol löslich ist. /?<=C57 (Silikagel/Chloro-

jo form-Methanol 3 :1).

Elementaranalyse fürC2tH_5!NOä:

Berechnet: C = 70,70%, H = 11,64Vo, N = 3,17%; gefunden: C = 70.34%, H = !1,87%. N = 2,98%.

Claims

Patentanspruch: N-Alkenylmoranolinderivate der allgemeinen Fonnel I

OH HO I OH

CH,OH

in der R eine