DE1543673C3

DE1543673C3 - Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1543673C3
Application number: DE19661543673
Authority: DE
Inventors: Graham Alwyn Knebeworth Fothergill; John Mervyn Hatfield Osbond; James Charles St. Albans Wickens
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-12-15
Filing date: 1966-11-16
Publication date: 1975-05-28
Also published as: NO120231B; MY6900390A; GB1106059A; BE690934A; FR1504310A; IL26795A; DK123772B; FR6045M; NL6616724A; DE1543673A1; ES334476A1; SE346105B; FI47660C; CH477432A; BR6685348D0; FI47660B; DE1543673B2

Description

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Chlor- oder Bromatom in der 5- und/oder 7-Stellung, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2 - (2 - Isopropylamino - 1 - hydroxy - äthyl)-5-methyl-7-brombenzofuran und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel

CH-CH₂-NH-R (I) OH

30

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Chlor- oder Bromatom in der 5- und/oder 7-Stellung, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

CH-CH₂X OH

(H)

35

40

45

in der R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel

(III)

R-NH,

(IV)

55

in der R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

65

4. Arzneimittel mit einem Gehalt an basisch substituierten Benzofuranderivaten oder ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

x\_

jxAo^f-

R₁ OH

OHt NH

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Chlor- oder Bromatom in der 5- und/ oder 7-Stellung und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke /i-adrenergische Blockerwirkung besitzen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar. In Vergleichsversuchen wurde ihre Wirkung gegenüber einer bekannten analogen Verbindung,die auf dem gleichen Gebiet wirksam ist, geprüft.

Hierzu wurde untersucht, wie wirksam die durch Isoprenalin induzierte Tachykardie bei Mäusen durch die zu prüfenden Substanzen verhütet werden kann.

Da in diesem Test der elektrokardiographische Nachweis des Herzschlages verwendet wird, ist es notwendig, die als Versuchstiere verwendeten Mäuse zu anästhesieren, um ungewünschte elektrische Änderungen infolge von Muskelaktivität zu verhindern. Die Mäuse werden mit Pentobarbital (70 mg/kg intraperitoneal) anästhesiert. Wenn sämtliche Bewegungen aufgehört haben, werden sie auf eine warme Unterlage gelegt, um Unterkühlung zu vermeiden. Hierauf werden EKG-Anschlüsse in Form zweier durch die Haut gehackter Nadeln angebracht, eine über dem Herzen und die andere etwas weiter. Der verwendete Elektrokardiograph liefert eine kontinuierliche Angabe der Herzfrequenz in Schlägen pro Minute sowie eine Angabe bezüglich der Herzschläge während einer Standardperiode von 2 oder 3 Minuten. Nach dem Aufzeichnen der Herzaktivität während einer Kontrollperiode wird Isoprenalin i.v. injiziert und die Herzaktivität nochmals während der gleichen Zeitspanne aufgezeichnet. Es erfolgt hierbei, innerhalb weniger Minuten, eine rasche Steigerung der Herzfrequenz von der normalen Höhe von etwa 400 Schlägen pro Minute bis zu einer Spitze von etwa 600 bis 800 Schlägen pro Minute, welche dann wiederum innerhalb weniger Minuten wieder abfällt. Die verabreichte Dosis Isoprenalin ist ausreichend um die Zahl der Herzschläge nach 2 Minuten nach der Injektion um 480 ¹ bis 600 über die normale Anzahl zu erhöhen und beträgt gewöhnlich 0,5 mg/kg. Der Apparat kann für

jeweils 4 Mäuse eingesetzt werden, und die Versuche werden so lange wiederholt, bis genügend Werte erhalten wurden. Gewöhnlich sind Gruppen von 8 Mäusen ausreichend, um brauchbare Mittelwerte zu liefern. Die Testsubstanzen werden i.p. in geeigneten Intervallen (gewöhnlich 30 Minuten) vor der Behandlung

mit Isoprenalin injiziert. Die Testsubstanzen werden zunächst bei 10 mg/kg getestet, worauf dann die Dosis konstant herabgesetzt wird, wenn die Wirkung des Isoprenalins um mehr als die Hälfte reduziert wurde. Die erhaltenen Resultate sind in PD₅₀-Werten angegeben und in der Tabelle zusammengestellt. ■:.

CH — CH₂NH — R
OH

R	R,	R₂	H	Il	Salz	LD₅₀	Antitachykardie PD50
						(mg/kg/i.p.)	(Mäuse)
Isopropyl(bekannt
aus der belgischen
Patentschrift _:			5-Methyl
663 926	H			HCl	75	inaktiv bei
						10 mg/kg, i.p.
		7-Äthyl				(starke Tachykardie)
Isopropyl
(Beispiel 3) ·..'.	7-Br		1	HCl	150	aktiv:
		6,7-Dimethyl				2,5 mg/kg, i.p.
Isopropyl
(Beispiel 5)	5-Br	1	HCl	150	aktiv:
					10 mg/kg, i.p.
Isopropyl
(Beispiel 1)	5-Br	• 2	HCl	150	aktiv:
					10 mg/kg, i.p.

Interessante Verbindungen sind insbesondere solche, in denen R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet sowie solche, in denen R₁ ein Bromatom darstellt. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Halogenhydrine der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, daß man ein Halogenketon der allgemeinen Formel

(R_?)„

45

CH,-X

CH-CH₇X

(Π)

in der R₁ und R₂ und η die obige Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel

55

(III)

60

in der R₁ und R₂ und η die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R-NH₇

(IV)

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch vertrauliches Säureadditionssalz überführt.

65 in der R₁, R₂, π und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert. ... ·

Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 20⁰C oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 20° C und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Äthanol oder von wäßrigem Dioxan durchgeführt. Die Reduktion mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Epoxyde der Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II in üblicher Weise erhalten werden.

Die Halogenketone der allgemeinen Formel V wiederum können beispielsweise durch Chlorierung oder Bromierung eines entsprechend substituierten Phenols, Umwandlung des Chlorierungs- oder Bromierungsproduktes in den entsprechenden substi-

tuierten Salicylaldehyd, überführung des substituierteriSalicylaldehyds in ein Älkalimetallsalz, Umsetzung dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des erhaltenen substituierten 2-Acetylbenzofürans erhalten werden. , . ^;.

Die durchzuführende Umsetzung eines Halogenhydrine der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Vorzugsweise wird das Halogenhydrin mit mindestens einem ;Mol des¹'betref-¹ fenden Amins in Gegenwart' des säurebindenden Mittels erhitzt, und zwar zweckmäßigerweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 100° C. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder vorzugsweise ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel IV.

Die Umsetzung eines Epoxyds der allgemeinen Formel III mit einem Amin der ι allgemeinen Formel IV kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf beispielsweise 50 bis 100° C erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei ein Überschuß des Amins verwendet. Diese Umsetzung kann auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat durchgeführt werden;

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomeren Racemats erhalten. Dieses Racemat kann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Für die Herstellung der Säureadditionssalze eignen sich pharmazeutisch verträgliche Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Toluolsulfonsäure.'

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder als Salben oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Für diese Anwendungsformen eignet sich als organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline. Gegebenenfalls können diese Präparate Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmo'tischen Druckes oder mit Pufferwirkung enthalten. ' " ·/ ' ^:

ν·. J :. ■ B e i s pi e 1 1 τ _;

'^:'^:i'Eine- Lösung von 27,27 g (0,09 Mol) 2-(2-Chlor-1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 6,7 - dimethyl -benzofuran und /47 ml (0,54 Mol) Isopropylamin in 180 ml Isopropariol wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wird in einem Überschuß an wäßriger 2n-Natriumcarbonatlösung geschüttelt Und filtriert. Der Filterrückstand wird noch 2mal mit Wasser geschüttelt und jedesmal filtriert, dann trocken gesaugt und aus Äthanol kristallisiert, wobei man 16,6 g^: 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135 bis 138" C erhält. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 193 bis 195"C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-1 -hydroxy-äthyl)-5-brom-6,7-dirhethylbenzofuran ist wie folgt erhalten worden: ■

Ein Gemisch von 50,25 g (0,25 Mol) 4-Bröm-2,3-climethylphenol, 18,75 g Paraformaldehyd und 18,75 g Hexamethylentetramin wird zum Schmelzen erhitzt und zu einer Paste verrührt. Diesem Gemisch werden unter weiterem Rühren 75 ml Eisessig im Laufe einer Stunde zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 100° C (Badtemperatur 125° C) gehalten wird. Dann werden im Verlaufe von 2 Stunden

■■ 20,4 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 118 bis 120°C (Badtemperatur 140° C) gehalten wird. Nach Beendigung der Schwefelsäurezugabe wird das Gemisch noch 15 Minuten bei einer Temperatur von 118''C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in heißes Wasser gegossen und dampfdestilliert. Das wäßrige Destillat wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen und übh Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck verbleiben 43 g eines gelben Feststoffes. Dieses Rohmaterial wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 35,2 g 5 - Brom - 3,4 - dimethylsalicylaldehyd vom Schmelzpunkt 73 bis 74° C erhält.

22.9 g (0,1 Mol) des erhaltenen 5-Brom-3,4-dimethyl-salicylaldehyds werden in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf der erhaltenen Suspension eine Lösung von 6,1 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol . tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt wird. Hierbei löst sich anfänglich der S-Brom-S^-dimethyl-salicylaldehyd, fällt aber dann in Form des Kaliumsalzes wieder aus. Hierauf werden 8,5 ml (0,1 Mol + 5%) Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 42° C ansteigt. Es wird dann noch 2 Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Abdampfrückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden lmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird' filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 16 g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 139,5° C erhält. Einer Lösung von 13,36 g (0,05 Mol) des erhaltenen 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofurans in 75 ml Chloroform werden tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten '4,3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dähh langsam im Verlaufe ^l/₂ Stunde zum Sieden gebracht und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird das Gemisch gekühlt, in ein. Eis-Wasser-Gemisch gegossen und 3 ml mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit 2n-Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird aus Äthanol/Methanol umkristallisiert, wobei man 9,2 g ^-Chloracetyl-S-brom-oJ-dimethylbenzofuran vom Schmelzpunkt 135 bis 14O⁰C erhält.

Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g dieser Substanz mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 144⁰G.''--'-. ^: ' ■'■■■ ■'··■■·-.■ ■

42,2 g (0;143 Mol) des oben hergestellten 2-Chlor-

acetyl - 5 - brom - 6,7 - dimethylbenzofurans werden in einem Gemisch von 210 ml Dioxan und 35 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt. Hierauf werden dieser Suspension 3,99 g Natriumborhydrid bei einer Temperatur, von 0 bis 5° C portionsweise und. im Verlaufe von einer ¹I₂ Stunde zugesetzt, und das Gemisch wird "'dann bei 20⁰C 3 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit Wasser behandelt und 3mal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.' Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man einen gelblichen Feststoff erhält, welcher nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther 35,3 g 2-(2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102⁰C liefert.

Beispiel 2

Etwa 0,05 Mol 2 - (2 - Chlor -1 - hydroxy - äthyl)-5-brom-7-methyl-benzofuran und 0,2 Mol (12 g) Isopropylamin werden in 50 ml Äthanol 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck verbleibende feste Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die wäßrig-saure Phase wird mit Äther gewaschen, durch Zusatz von verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, welcher nach UmkristalHsation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80⁰C) 9 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von bräunlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 130⁰C liefert.

Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach UmkristalHsation aus Äthanol/Äther bei 158 bis 159° C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2 - (2 - Chlor - 1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 7 - methylbenzofuran ist wie folgt hergestellt worden:

Einer Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 5-Brom-3-methyl-salicylaldehyd in 100 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren, bei Raumtemperatur, im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 3,1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 4,8 g Chloraceton tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wird hierauf bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, dann in 500 ml Wasser gegossen und 2mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,3 g 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123° C erhält.

Einer Lösung von 7,6 g (0,03 Mol) des erhaltenen 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofurans in 30ml Chloroform werden tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten 4,9 g (0,03 Mol + 20%) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, mit 2n-Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über' Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Losung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eindampfrückstand, wird aus Äthanol, umkristallisiert, wobei man 7,1 g 2-Chloracetyl-5-brom-7-methylbenzofuran in Form von feinen weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 137° C erhalt. ^:

14,4g (0,025 Mol) des. erhaltenen 2-Chlqracetyl-

5-brom-7-methyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst, . und die erhaltene Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt.

Hierauf werden portionsweise im Verlaufe einer V₂ Stunde 1,2 g (0,025 Mol ,4- 20%) Natriumbor-

hydrid zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und 2mal

■ mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man rohes 2 - (2 - Chlor -1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 7 - methylbenzofuran in Form eines schwachgelben Öles. Dieses wurde, ohne gereinigt zu werden, als Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet.

B e i s ρ i e 1 3

In Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2-(2-Chlor-

1 -hydroxy-äthyl)-5-methyl-7-brom-benzofuran mit Isopropylamin das 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-5-methyl-7-brom-benzofuran, welches nach der Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) bei 107° C schmilzt.

Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 136 bis 138° C.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete

2 - (2 - Chlor -1 - hydroxy - äthyl) - 5 - methyl - 7 - brombenzofuran ist in Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Methode durch Umsetzung von 3-Brom-5-methyl-salicylaldehyd mit Chloraceton zum 2-Acetyl - 7 - brom - 5 - methyl - benzofuran (Schmelzpunkt 85° C), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2 - Chloracetyl - 7 - brom - 5 - methyl - benzofuran (Schmelzpunkt 131 bis 133° C nach Umkristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten worden.

Beispiel 4

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode wird durch Umsetzung von 2-(2-Chlor-l-hydroxyäthyl) - 4 - methyl - 5,7 - dibrom - benzofuran mit Isopropylamin das 2 - (2 - Isopropylamino -1 - hydroxyäthyl) - 4 - methyl - 5,7 - dibrom - benzofuran in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125° C erhalten.

Das Hydrochlorid dieser Base, welches in Form von weißen Kristallen anfällt, schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 200 bis 20 Γ C. Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-1 -hydroxy-üthyl)-4-methyl-5,7-dibrombenzofuran ist in Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Methode durch Umsetzung von 3,5-Dibrom-6-mcthyl-salicylaldehyd mit Chloraceton zum

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2-Acetyl-4-methyl-5,7-dibrom-benzofuran (Schmelzpunkt 162 bis 163° C nach Umkristallisation aus Äthanol), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2 - Chloracetyl - 5,7 - dibrom - 4 - methyl - benzofuran (Schmelzpunkt 187 bis 188⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten worden.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 2 - (2 - Chlor - 1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 7 - äthylbenzofuran mit Isopropylamin das 2-(2-Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 7 - äthyl - benzofuran erhalten. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach der Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 102 bis 104⁰C.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2 - (2 - Chlor - 1 - hydroxy - äthyl) - 5 - brom - 7 - äthylbenzofuran ist in Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Methode durch Umsetzung von 3-ÄthyI-S-brom-salicylaWehy&smit; Chloraceton zum 2-Acetyl-5-brom-7-äihyf-benzofuran (Schmelzpunkt 68 bis 70° C), Chlorierung des letzteren unter Bildung von 2-Chloracetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran (Schmelzpunkt 108 bis 110⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol) und Reduktion des letzteren erhalten worden.

Beispiel 6

ίο Tabletten wurden in üblicher Weise dadurch hergestellt, daß man 10 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl) - 5 - methyl - 7 - brom - benzofuran - hydrochlorid mit 10 g Milchzucker vermischt, das Gemisch unter Verwendung von 0,5 g 10%iger wäßriger Gelatine granuliert, das Granulat mit 2,5 g Maisstärke vermischt. Hierauf werden dem Gemisch 0,25 g Stearinsäure zugesetzt und dieses in bekannter Weise zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.

Claims

Patentansprüche:

. 1. Basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

CH-CH₂-NH-R OH

(D

IO