DE2608516A1

DE2608516A1 - Chinoxalin-1,4-dioxid-ester und tierarznei- und wachstumsfoerderungsmittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2608516A1
Application number: DE19762608516
Authority: DE
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-04-02
Filing date: 1976-03-02
Publication date: 1976-10-07
Also published as: JPS51122082A; DK143676A; LU74696A1; NL160556C; NL160556B; US3966951A; JPS5526139B2; IE42399B1; FR2305984A1; IT1066071B; NL7603338A; FR2305984B1; BE840279A; GB1482896A

Description

Pfizer Ine.
New York, N.Y., V.St.A.

Chinoxalin-1,4-dioxid-ester und Tierarznei- und Wachsturos förderungsmittel, die diese Verbindungen enthalten

Die Erfindung betrifft Chinoxaliri-3,4-dioxid-ester der Strukturformel

CH₂-O-C-X

(D

worin X eine Einfachbindung, eine niedere n-Alkylengruppe oder die Gruppe -(CH₂) -CH=CH-(CH₂) - bedeutet, worin ρ und q ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten und die Summe von ρ + q höchstens 4 bedeutet; A ein Viasserstoff-, Fluor-, Chlor-,

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Brom-, oder Jodatom oder eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,Cyano- oder Trifluormethyigruppe darstellt; und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine niedere a-Hydroxyalkylgruppe darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Ester dar, die aus verschiedenen 3-(a-Hydroxymethyl)-chinoxalin-l,4-dioxiden und verschiedenen Säuren gebildet sind, die bestimmte Hydroxyphenylgruppen in UJ-Stellung enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als antibakterielle Mittel, z.B. als Antiseptika für die Harnwege, als systemische Antiinfektionsmittel, als Wachstumsförderungsmittel für Tiere und als Mittel zur Bekämpfung chronischer Erkrankungen der Atmungsorgane in Truthähnen und zur Verbesserung des Wirkungsgrades des Futters in Tieren. Sie sind besonders brauchbar zur Prophylaxe und Behandlung von PastureHose und Salmonellose und haben eine bemerkenswert und äußerst geringe Toxizität.

Die Verwendung von Chinoxalin-l,4-dioxiden als antibakterielle Mittel ist bekannt. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 344 022 eine Reihe von Verbindungen der Strukturformel

worin R^ ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine in ct-stellung durch eine Hydroxyl-, eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe, oder eine Pormylgruppe bedeutet; R₂ eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkanoylgruppe, eine niedere a-Hydroxyalkylgruppe,

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eine Formylgruppe oder eine in a-stellung durch eine niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt; und X^, X₂, X, und X ^ jeweils Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, die bei Geflügel während chronischer Erkrankungen der Atmungsorgane wirksam die Gewichtszunahme und die Putterleistung erhalten^und die bei der Bekämpfung chronischer Erkrankungen der Atmungsorgane und bei der Beschleunigung des Wachstums und der Verbesserung der Futterleistung von Tieren wirksam sind. Viele der Verbindungen der vorstehenden US-PS 3 344 022 können als Ausgangsverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden.

Die Verwendung von Estern verschiedener 3-Hydroxymethy1-chinoxalin-l,4-dioxide ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 639 400 eine Reihe von 2-Carboxamiden der Strukturformel

.CO-N

CC 0 OH

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe einer niederen aliphatischen Carbonsäure bedeutet; R₂ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe oder eine durch eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Carbalkoxy-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte aliphatische Gruppe bedeutet; R, ein Wasserstoffatom, eine aliphatische

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Gruppe oder eine durch eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Carbalkoxy-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte aliphatische Gruppe darstellt, oder R₂ und R, jeweils niedere Alkylgruppen bedeuten, die miteinander und mit dem Amidstickstoff unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes verbunden sind, oder Rp und R^ jeweils niedere Alkylgruppen bedeuten, die miteinander und mit dem Amid-Stickstoff unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der als zweites Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, verbunden sind; und R₁, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe bedeutet. Die US-PS 3 558 624 beschreibt ebenfalls eine Reihe von 2-Carboxamiden, von denen einige mit den vorstehend genannten Verbindungen strukturell isomer sind, die die folgende Strukturformel aufweisen

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die nicht substituiert oder durch eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann; R-, ein Wasserstoff atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die nicht substituiert

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oder durch eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann oder, falls R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet, eine Cyclohexylgruppe darstellen kann; oder R₂ und R-, zusammen mit dem Amid-Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, R₁^ eine Alkylgruppe, eine durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Obwohl diese Carboxamide aufgrund von in vitro Versuchen anscheinend wertvolle antibakterielle Mittel waren, wurde festgestellt, daß viele von ihnen in Testtieren gegenüber bestimmten Zielkrankheiten, insbesondere Pasturellose, Salmonellose und Schweine-Dysenterie, unwirksam sind oder nur mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden können. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sicherer und besitzen eine höhere in vivo Wirksamkeit gegenüber einer Anzahl schwerwiegender Tierkrankheiten. Daher sind die bisherigen Kenntnisse über 3-Carbonsäureester von Chinoxalindioxiden anscheinend von geringem Wert hinsichtlich der Zusammenhänge zwischen praktischer Struktur und Wirksamkeit in dieser Klasse von antibakteriellen Mitteln.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Chinoxalin- !,^-dioxid-ester der angegebenen Strukturformel (I) brauchbare antibakterielle Mittel und Wachstumsförderungsmittel sowie Mittel zur Förderung der Putterleistung in Tieren darstellen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen A der Formel ein Wasserstoffatom darstellt, solche, bei denen R der Formel ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt, solche, bei denen

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die Hydroxylgruppe in p-Stellung angeordnet ist, und solche, bei denen X der Formel die Gruppe -(CH₂)₂- oder eine aliphatische Bindung bedeutet. Verbindungen, die mehrere oder alle dieser Erfordernisse erfüllen, sind besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, bei der A ein Wasserstoff atom darstellt, die Hydroxylgruppe in p-Stellung ange„
-C-CH

ordnet ist, R die Gruppe „ und X die Gruppe -

bedeutet. Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe", "niedere Alkanoylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Bei Verabreichung in pharmazeutisch wirksamen Dosierungen stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare antibakterielle Mittel für die Gesundheitsfürsorge der Tiere dar. Sie haben sich beispielsv/eise als wirksam zur Verhinderung der Schweine-Dysenterie, der Salmonellose in Geflügel, Rindvieh und Schweinen und auch der Pasteurellose bei Kälbern erwiesen. Bei Verabreichung für therapeutische Zwecke werden orale Dosen von etwa 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht und parenterale Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Außerdem wirken die Verbindungen sicher zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterleistung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich als Zusatz zu einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Futter in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa I65 g/t Futter an die Tiere verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Strukturformel

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worin R die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, das als Bromwasserstoff-Fänger wirkt, bei etwa Raumtemperatur mit einer Verbindung der Strukturformel

(III)

worin X und A die vorstehend für die Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, in Berührung bringt, bis die Umsetzung unter Bildung des entsprechenden Esters praktisch vollständig abgelaufen ist. Als reaktionsinerte Lösungsmittel können solche Lösungsmittel verwendet werden, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen praktische keine schädlichen Wirkungen auf die Reaktionsteilnehmer und Produkte ausüben. Zu den geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln gehören z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril. Das Produkt wird gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, das eine ausreichende Menge Mineralsäure enthält, um die überschüssige Base praktisch zu neutralisieren und das gewünschte Produkt auszufällen. Das Produkt wird durch Saugfiltration oder andere geeignete Mittel gesammelt, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, umkristallisiert.

Die Verbindungen der Formel III sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht aus im Handel erhältlichen Stoffen nach bekannten Verfahren herstellen. Die Verbindungen der FormelH werden hergestellt, indem man die diesen Verbin-

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düngen analogen Methylverbindungen bromiert. Die Bromierung wird durchgeführt, indem man die analoge Methylverbindung mit einer praktisch äquimolaren Menge Brom in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei Raumtemperatur in Berührung bringt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist gewöhnlich ein Peststoff, der durch Filtration gesammelt, mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die den Verbindungen der Formel II analogen Methy!verbindungen und ihre Herstellung sind in der US-PS 3 3^4 022 beschrieben. Unter den dort, beschriebenen Verbindungen sind diejenigen besonders interessant, bei denen R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acetylgruppe ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber der Schweine-Salmonellose und der Schweine-Dysenterie auf, von der angenommen wird, daß sie durch Treponema hyodyseneriae verursacht wird. Sie werdea auch gut von Ratten toleriert, wie durch die Reaktion auf Corticosteron und durch die Histopathologie der Nebenniere gezeigt werden kann. Die Leistung von Küken und Schweinen bei einer Diät, die diese Verbindungen enthält, ist gegenüber derjenigen von nicht mit Medikamenten versehenen Kontrolldiäten überlegen.

Das breite Spektrum der antibakteriellen in vitro Wirksamkeiten dieser Verbindungen wird durch Bestimmung der minimalen hemmenden Konzentrationen (MHK) unter Anwendung der Wiederholungsvorrichtung für Impfmaterialien (Inocula Replicating Device) unter anaeroben Bedingungen erhalten im Gas Pac auf BHI-Agar erläutert. Die minimale hemmende Konzentration ist die minimale Konzentration des antibakteriellen Wirkstoffs in dem Wachstumsmedium, bei der der Mikroorganismus des Versuches nicht erscheint. Die minimalen hemmenden Konzentrationen gegenüber

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Treponema hyodysenteriae wurden durch Ausstreichen geeigneter Verdünnungen des Mikroorganismus auf einem Wachstumsmedium^ das etwa 5 % Rinderblut und etwa 3 % Tryptose-Agar enthielt ₃ bestimmt.

Den in vitro Ausleseversuchen wurden u.a. die folgenden Verbindungen unterworfen, bei denen R und X die angegebene Bedeutung haben₅ und A ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Zahlen in der Kolonne mit der Überschrift "OH" geben die Stellung der Hydroxylgruppe an.

Nr. OH R X Pp. (⁰C)

1.	4	4	O It -CCH,
2.	3	4	0 ti -CCH₃
		4	0
3.	4	4	-CCH,
4.	4	'4	-CH₂OH
5.	4	-CH₂OH
6.	-CH₂OH
7.	-CH₂OH
8.	H
9.	H
10.	0 Il -CCH,

185-186

183
-CH₂- 191-192

186-188

-(CH₂)₂ 137-139 -CH2- I87-I89

-CH=CH- 90-95
-(CHg)₂- I65-I66 -CH₂- 2O9-2IO

-(CH₂)₂ 137-140

In den in vitro Versuchen wurden die folgenden MHK-Spektren bestimmt:

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Primäre in vitro Wirksamkeit (MHK)

Staph.
aureüs'
01A106

E, Coil
• 51A266

' E. -Coil
51A218

Strep. .
pyogen
02C203

Strep,
equi
021001

Strep.,
zoo
02K001

SaI.. ·
typhim
58DO11

Sal. .
du'olin'
58UOO1

Sal.
cholsu

Asr.
hydro
72B001

Past,
ault

Past,
mult
• 59A006

Staph.
aureus
01A005

.1,56

50

3,12 ·

<lj 56

<1,5δ

50

50 ;

50

6,25·

•12_r5

25^

1,56.

6_f25

<100 ·

50

■ 25 ·

<1,56

<100 "

<100

<ιοο ·

<100 .

3,2

12,5

25 ^

12,5

l_fj56

12_f5 ·

' 12,5

•6,25

<1|56 -

<L ,56

50

. <lj56

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0_f78

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50

25

.12_/5

<o_r39

lsi
cn
CD
OO
cn

Für die Verbindung Nr. 10 wurde auch eine minimale hemmende Konzentration von 0,19 gegenüber Treponema hyodysenteriae gefunden.

Zur Auswertung der therapeutischen in vivo Wirksamkeit von Verbindung 10 wurden akute systemische Infektionen in Mäusen verwendet. Diese Infektionen wurden durch die intraperitoneale Injektion von Standardkulturen, die in Schweinemagen-Mucin suspendiert waren, eingeleitet. Die Behandlung wurde 0,5 Stunden nach der Beimpfung mit dem infizierenden Organismus eingeleitet, und es wurden sodann zwei weitere Dosen 4 Stunden und 24 Stunden nach der Beimpfung verabreicht. Die Wirksamkeit wurde in PD^_Q-Werten gemessen, wobei unter dem PD^-Wert die Dosis des Wirkstoffs in mg/kg verstanden wird, die erforderlich ist, um 50 % der behandelten Mäuse gegenüber sonst lethalen Infektionen zu schützen. Diese Werte wurden auf der Grundlage der Anzahl der Mäuse berechnet, die eine Dauer von 4 Tagen nach der Behandlung überlebten. Die Wirkstoffe wurden sowohl oral (po) als auch subkutan (se) verabreicht. Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Der angegebene Bereich bedeutet den 95 #igen Sicherheitsbereich für den PD_en-Wert.

po se

⁸^ * 3.2 6.9 ⁱ 3,1

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Versuche haben gezeigt, daß die Verbindung 10 in einer Konzentration von 250 ppm in Küken äußerst gut toleriert wird. Die gleichen Ergebnisse wurden in Schweinen in einer Konzentration von 150 ppm beobachtet. In der Prophylaxe von zwei eingeleiteten Krankheiten, nämlich der Schvreine-Dysenterie und -Salmonellose, wurden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten. Im Fall der Dysenterie wurde bei nicht mit Medikamenten versehenen Tieren ein 100 ^iger Krankheitsbefall und eine durchschnittliche Sterblichkeit von 36 % beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde bei Tieren, die mit einer Diät aus einem Futter mit einem Gehalt von 25 ppm oder 50 ppm der Verbindung 10 versorgt wurden, keine Todesfälle und kein Krankheitsbefall beobachtet. Im Fall der Salmonellose starben 20 % der nicht mit Medikamenten versehenen Tiere, und von den überlebenden Tieren gediehen 50 % nicht und waren unwirtschaftlich. Im Gegensatz dazu starb keines der Tiere, die mit einem Futter mit einem Gehalt von 50 ppm der Verbindung versorgt worden waren, und es wurden nur 30 % dieser Tiere als nicht gedeihend und unwirtschaftlich eingestuft. Weiterhin wurde beobachtet, daß durch einen Gehalt von 50 ppm der Verbindung 10 in einem Futter die Futterleistung von Schweinen um 3 % erhöht wurde, wobei eine pathalogische Untersuchung dieser Tiere keine der Verbindung 10 zuzuschreibenden schädlichen Wirkungen anzeigte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung für prophylaktische Zwecke werden die Verbindungen gewöhnlich in ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Futter in einer Menge von 1 bis 165 g/t eingemischt. Für eine orale Verabreichung für therapeutische Zwecke werden angemessen höhere Dosierungen angewendet. Die Anwendung einer Klasse vonChinoxalin-Dioxiden, nämlich der Schiff'sehen Basen, ist eingehend in den US-PSs 3 371 090 und 3 3^4 022 beschrieben. Abgesehen von Abweichungen,

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die sich durch Unterschiede in der Löslichkeit ergeben, wird die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt.

Typische nährstoffmäßig ausgeglichene Futteransätze für Schweine werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Das Vorstarter-Gemisch wird an Schweine mit einem ungefähren Gewicht von 4,5 bis 11,3 kg verfüttert, während das Starter-Gemisch an solche Schweine verfüttert wird, die ein Gewicht von etwa 11,3 bis 22,7 kg aufweisen.

Bestandteile	Vorstarter 340 kg Gemisch (kg)	Starter 680 kg Gemisch (kg)
gemahlener gelber Mais	128,44	392,60
Rohrzucker	17,03	-
Sojabohnenmehl (50 % Rohprotein)	79,68	133,10
Magermilchpulver	34,00	34,00
getrocknete Molke	17,00	68,00
dehydriertes Alfalfamehl (17 % Rohprotein)	-	17,00
stabilisiertes tierisches Fett	8,51	17,00
Kalkstein	.2,38	4,05
Dicalciumphosphat	4,27	7,47
jodhaltiges Kochsalz	1,70	3,40
Vitamin-Vorgemisch (1)	1,70	3,40
Delamix (2)	0,34	0,68

340,00

680,00

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(1) Vitamin-Vorgemisch: % des Vorgemisches

Vitamin A 10

Vitamin D, 10

Cholinchlorid (25 %) 35,25

Niacin O₃55

Calciumpantothenat (45/0 10

Riboflavin O_s39

Vitamin B₁₂ 0,2

(2) Delamix:

Mangan 12

Jod 0,24

Eisen 4,0

Kupfer 0,4

Zink 4,0

Kobalt 0,04

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in die vorstehenden Futteransätze in einer Konzentration von etwa 1 bis 165 g'der Verbindung pro Tonne Futter eingemischt, wobei dieses Verhältnis gewöhnlich etwa 22 g/t beträgt.

Ein typisches Futter für junges Geflügel, gewöhnlich Küken, ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Bestandteile: % des Gemisches

gemahlener gelber Mais 52,15

Sojabohnenmehl, 50 % Rohprotein 28,10

Fleischreste, 50 % Rohprotein 4,00

Fischreste (Fish solubles) (100-S), _{5 nn}

52 % Rohprotein ^,uu

Alfalfamehl, 17 % Rohprotein 2,00

stabilisiertes tierisches Fett 8,00

Dicalciumphosphat 2,00

Kalkstein (38 % Ca) 0,25

jodhaltiges Kochsalz 0,50

Vitamin-Vorgemisch 0,50

Cholinchlorid, 25 % 0,30

Vigofac 6 (1) 0,15

Delamix 0,05

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Vigofac 6 ist ein eingetragenes Warenzeichen der Pfizer Inc.für aus Streptomyces-Fermentationsquellen erhältliche, nicht näher identifizierte Wachstumsfaktoren für Geflügel und andere Haustiere.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch in diesem Putter in einer Konzentration von etwa 1 bis 165 g/t und gewöhnlich von etwa 22 g/t Putter eingesetzt. Das antibakterielle Mittel wird dem Putter auf Kosten von Maismehl zugesetzt.

Beispiel 1

2-Brommethyl-chinoxalin-l,4-dioxid

Eine dicke Aufschlämmung von 106 g (0,6 Mol) 2-Methylchinoxalin-l,4-dioxid in 400 ml Methanol wurde im Verlauf einer Stunde unter Rühren mit 96 g (0,6 Mol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der gesammelte gelbe Feststoff wurde mit 200 ml Äther gewaschen. Dieser Peststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei man 50 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C erhielt, was einer Ausbeute von 32 % entsprach.

Beispiel 2

2-Acetyl-3-brommethyl-chinoxalin-l,4-dioxid

Eine Suspension von 3^3 g (1»57 Mol) 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid in 3 1 Methanol wurde im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren mit 89 ml (1,74 Mol) Brom versetzt.

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Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Peststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 331 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C erhalten wurden, was einer Ausbeute von 71 % entsprach.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise ließen sich 3-Brommethylchinaxalin-l,4-dioxide herstellen, bei denen die Acetylgruppe in 2-Stellung durch die folgenden Gruppen ersetzt war:

It

-C(CH₂)₂H

ti

-C(CH₂)₃H ,

Il

-C(CH₂)

Il

oder -C(CH₂)₆H

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Beispiel 3

2-Hydroxymethyl-3-brommethyl-chinoxalin-l , 4-dioxid

CH OH
2

Biv

_CH MeoH 3.

Eine Suspension von 10,3 g (0,05 MoI) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxid in 100 ml Methanol wurde im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,5 ml (0,055 Mol) Brom versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Tage lang gerührt. Der erhaltene gelbe Peststoff wurde gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 8,9 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140⁰C erhalten wurden, was einer Ausbeute von 62 % entsprach.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise ließen sich 3-Brommethylchinoxalin-l,4-dioxide herstellen, bei denen die Hydroxymethylgruppe in 2-Stellung durch die folgenden Gruppen ersetzt war: .

-CHOHCH, ,

-CHOH(CH₂)₂H,

-CHOH(CH₂)jH,

-CHOH(CH₂)₄H, oder -CHOH(CH2)₅H.

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Beispiel 4

2-Acetyl-3-hydroxymethyl-chinoxalin-l » 4-dioxid-p-hydroxyphenyl-propionsäureester

Eine Suspension von 7I₅5 g (0,52 Mol) Kaliumcarbonat und p-Hydroxyphenylpropionsäure in 175 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren mit 38,6 g (0,13 Mol) 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid versetzt, die nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt worden waren. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene Lösung wurde nach und nach zu 2500 ml Wasser mit einem Gehalt von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gegossen. Den ausgefällten Feststoff ließ man 18 Stunden lang granulieren und filtrierte ihn dann ab. Der gesammelte Feststoff wurde aus 900 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 49,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 137 bis l40oc erhalten wurden, was einer Ausbeute von 63 % entsprach.

Unter Anwendung der 2-Acetylverbindung als Ausgangsmaterial wurden nach der vorstehenden Arbeitsweise die folgenden Verbindungen hergestelltj wobei die Zahl in der Kolonne mit der Überschrift "OH" die Stellung der Hydroxylgruppe angibt:

A OH X Fp (⁰C)

H	4	-	185-186
H	3	-	183
H	4	-CH₂-	191-192
H	2		165-I67

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'Weiterhin wurden nach der vorstehenden Arbeitsweise und unter Verwendung der Verbindungen von Beispiel 2 als Ausgangsmaterialien durch Veresterung eines 2-Alkanoyl-3-brommethyl-chinoxalin~l,4-dioxids mit der geeigneten Carbonsäure die folgenden Verbindungen hergestellt:

OH

H	2-Jod	2	-(CH₂J₂-
3-Methyl	2-Methoxy	4	-
H	4-Chlor	3	-(CH₂J₂-
2-Brom	3-Trifluormethyl	4	-CH₂-
H	3-Methoxy	2	-(CH=CHJ-
3-Methyl	2-Chlor	H	-(CH2)₂-
H	3-Chlor	3	-(CH=CH)-
3-Cyano	3-Pluor	4	-
H	4-Methoxy	4	-(CH=CH)-
4-Methyl	H	3	-(CH₂J₂-
H	2-Methoxy	2	-CH₂-
2-Cyano	4-Methoxy	4	-
H	4-Chlor	3	-CH2"
H	4	-(CH₂J₂-
4	-
2	-CH₂-
4	-(CH₂J₄-
4	-
4	-(CH=CH)-
4	-(CH₂J₃-
4	-CH2CH=CHCH2
2	-(CH₂J₂-
4	-CH=CH-CH2-
4	-CH₂-CH=CH-
2	-(CH₂J₅-
3	-
4	-(CHpJ^-

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OH

2-Trifluormethyl	2-Jod	4
2-Chlor	2-Cyano	2
4-Äthoxy	2-Brom	4
2-Äthoxy	4-Methyl	4
H	4-Cyano	4
2-Methyl	3-Brom	4
H	Beispiel 5	4
H		4
4
4
2
2
4

(CH2)-(CH₂J₂-

-(CH₂)₃-

(CH₂)₂-(CH₂)-

2-Hydroxymethyl-chinoxalin-l,4-dioxid-carbonsäureester

Nach der Arbeitsweise von Beispiel/mirde das in Beispiel 1 erhaltene 2-Brommethyl-chinoxalin-l,4-dioxid mit p-Hydroxypheny!essigsäure und p-Hydroxypheny!propionsäure umgesetzt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

A OH X Pp (⁰C)

H 4 -(CH₂J- 209-210

H 4 -(CH₂J₂- 165-166

Außerdem ließ sich nach der vorstehenden Arbeitsweise durch Umsetzung von 2-Brommethyl-chinoxalin-l,4-dioxid mit den Carbonsäuren des Beispiels 5 eine ähnliche Reihe von Verbindungen herstellen.

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Beispiel 6

2,3-Bishydroxymethyl-chinoxalin-l, 4-dioxid-carbonsäureester

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde 2-Hydroxymethyl-3-brommethyl-chinoxalin-l_s4-dioxid unter Umsetzung mit der geeigneten Carbonsäure zu den folgenden Verbindungen umgesetzt;

A OH X Pp (⁰C)

H	4	"(CH₂J₂-	186-188
H	4	-(CH=CH)-	137-139
H	4	-CH₂-	90-95
H	4	187-189

Weiterhin ließ sich nach der vorstehenden Arbeitsweise durch Umsetzung eines 2-ct'-Hydroxy-niederalkyl-3-bromniethylchinoxalin-l,4-dioxids mit den Carbonsäuren von Beispiel 4 eine ähnliche Reihe von Verbindungen herstellen.

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Claims

Patentansprüche

1/ Chinoxalin-l^-dioxid-ester der allgemeinen Strukturformel

CH-O-C-X

worin X eine Einfachbindung, eine n-Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -(CH₂J CH-(CHp) - bedeutet, worin ρ und q ganze Zahlen von 0 bis bedeuten und die Summe von ρ + q höchstens 4 bedeutet; A ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe darstellt; und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine niedere a-Hydroxyalky!gruppe darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Hydroxylgruppe sich in p-Stellung befindet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin η der Formel die Zahl 1 bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch ¹I, worin R der Formel die Gruppe -CH₂OH bedeutet.

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6. Verbindung nach Anspruch ¹J, worin R der Formel die Gruppe

-C-CH, bedeutet. ^ ,,
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin A der Formel ein Wasser stoff atom bedeutet, die Hydroxylgruppe sich in p-Stellung befindet und X der Formel die Gruppe -(C^)₂- darstellt.
8. Tierarznei- und Wachstümsförderungsmittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe oder ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Tierfutter.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-Acetyl-3"hydroxymethyl-chinoxalin-l,^ί^-dioxid-3-(p-hydroxyphenyl)-propionsäureester enthält.

Für: Pfizer Inc.

New York,, N.Y., V.St.A.

< N. Y.

Jl

Rechtsanwalt

609841/0967

ORIGINAL INSPECTED