DE2501875A1

DE2501875A1 - Alkylsulfonylmethyl- und alkylsulfinylmethylchinoxalin-1,4-dioxide

Info

Publication number: DE2501875A1
Application number: DE19752501875
Authority: DE
Inventors: James William Mcfarland
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-01-23
Filing date: 1975-01-16
Publication date: 1975-07-24
Also published as: IL46385A0; DK19375A; FI750144A; NO750196L; NL7500627A; JPS50101371A; FR2311546A1; GB1462496A; FR2311546B1; IE40561L; ES434045A1; RO72516A; IT1056097B; DD116233A5; AU7708675A; IE40561B1; BE824583A; SE7416332L; US3931174A; ZA7599B

Description

1 BERLIN 33 Auguite-Viktoria-StraBe Pat.-Anw. Dr. Ing. Ruschke Pat.-Anw. DIpl.-lng. Olaf Rutchke

Telefon: 030/ 32844 Talegramm-Adress·:

Quadratur Berlin TELEX: 18378«

Dr. RUSCHKE &. PARTNER PATENTANWÄLTE

BERLIN - MÖNCHEN

8 MÜNCHEN PianzanauentraB· 2 Pat.-Anw. Dipl.-lng. Hans E. Rusohk« TTfOn: ON/*«»

Telegramm-Adrat··: Qudadratur München TELEX: 522767

Pfizer Inc., New York, State of New York, USA

P. 830

Alkylsulfonylmethyl- xmd AlkylsulfinylinethylcMnoxalin-1,4-d.ioxide

Die Erfindung bezieht sich auf neue Ghinoxalin-1,4-dioxide, die als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachs-j turns von Tieren geeignet sind, sowie auf ein Verfahren zur Her- \ stellung dieser Verbindungen. Im spezielleren entsprechen die Ver-^! bindungen der Erfindung der Formel I

OH₂-S(O)_n-Y

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worin R aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl "besteht,

ή O, 1 oder 2 ist und

Y niederes Alkyl ist.

Die Suche nach Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit als Mittel zur Förderung des Wachstums und als antibakterielle Mittel hat zu der Herstellung und Untersuchung vieler Chinoxalin-1,4-dioxide geführt. Die am 21. Februar 1973 veröffentlichte britische Patentschrift 1 293 850 beschreibt antibakterielle Mittel der Formel II

II,

worin X ein Substituent in 6- (oder 7-) Stellung ist und u.a. Wasserstoff, Methyl, Sulfonamido, N-Methyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfonamido ist, R. Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und Rp -S-(O) -R., ist, worin η 0, 1 oder 2 ist, und R~ Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Benzyl ist.

Die US-Patentschrift 3 644 360 (Patent erteilt am 22. Februar 1972) beschreibt Verbindungen der Formel II, worin X z.B. Wasserstoff oder Methyl ist, R^ -CONR¹R" ist, worin R» Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und R" u.a. R¹, Hydroxy (niedrigere s-alkyl), Amino (niedrigeres-alkyl), Mono- oder Di(niedrigeres-alkyl)-amino ist und Rp - CH₂Z ist, worin.Z niedrigeres-Alkylthio, niedrigeres-Alkylsulfinyl oder niedrigeres-Alkylsulfonyl ist.

Die.am 28. Februar 1973 veröffentlichte britische Patentschrift 1 308 370 beschreibt Verbindungen der Formel II, worin X die Bedeutung hat, wie sie oben bezüglich der britischen Patentschrift

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1 293 850 angegeben ist, R.. niedrigeres Alkyl oder Phenyl ist 'und R₂ -(CHp)_1n-SO₅H ist, worin m O oder 1 ist. Diese Patentschrift beschreibt auch Verbindungen, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, R. Carbo-(niedrigeres-alkoxy) ist und R„ -CH₂-SH oder -CHp-S-(niedrigeres-alkyl) ist.

Es ist nun gefunden worden, daß Chinoxalin-1,4-dioxide der Formel I außerordentlich wirksam sind gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo, und eine relativ geringe akute Toxizität im Vergleich mit den in der britischen Patentschrift 1 293 850 beschriebenen bekannten Verbindungen der Formel II aufweisen. Außerdem sind die neuen Verbindungen wirksame Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, ' insbesondere von Schweinen, Rindern und Geflügel.

Die hier benutzten Ausdrücke "niedrigeres Alkyl" und "niedrigeres Alkoxy" erfassen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, weil die Reaktionsteilnehmer mit solchen Gruppen leicht erhältlich sind.

Von besonderem Interesse von den Verbindungen der Erfindung sind wegen ihres breiten Spektrums, ihrer hohen Wirksamkeit und ihrer relativ geringen akuten loxizität Verbindungen der Formel I, worin Y niedrigeres Alkyl ist und R Wasserstoff oder Methyl ist.

Die Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen .durch Umsetzen von 3-Halogenmethylverbindungen der Formel

CH₂-X

III,

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worin X Halogen ist und R₁ Wasserstoff, Methyl oder Carbo(niedriger es-alkoxy) ist, mit einem Mercaptan der Formel HS-T, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls über das als Zwischenprodukt auftretende tertiäre Ammoniumsalz, und Oxidieren der gebildeten TM ome thy !verbindungen zu den entsprechenden Sulfinylmethyl- und SuIfonylmethylverbindungen und Hydrolysieren der gebildeten Garbo-(niedrigeres-alkoxy)-derivate und dann Decarboxylieren derselben durch Wärme unter Bildung der Verbindungen der Formel I, worin R Methyl ist, hergestellt.

DieVerbindungen der Erfindung, worin R und Y die oben angegebene Bedeutung haben und η O ist, werden aus den entsprechenden Methylverbindungen durch eine Reaktionsfolge hergestellt, die (1) ein Bromieren (oder Chlorieren) unter Bildung der entsprechenden Brom-(oder Chlor-)methylderivate, (2) ein Umsetzen des Brom- (oder Chlor-)methylderivats mit einem geeigneten niedrigeren-Alkylmercaptan (HS-CHpY) in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden niedrigeren Alkylthiomethylderivats enthält. Die entsprechenden niedrigeren-Alkylsulfinylmethyl- und 3-niedrigeren-Alkylsulfonylmethylderivate werden durch Oxidation der 3-niedrigeren-Alkylthiomethylderivate hergestellt.

Ein alternativer Yerfahrensweg enthält das Behandeln des Brom-(oder Chlor-)derivats mit Trimethylamin (oder einem anderen tertiären Amin, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin) unter Bildung der entsprechenden Trimethylammoniumverbindung und dann den Ersatz der Trimethylammoniumgruppe durch eine geeignete niedrigere-Alkylthiogruppe oder substituierte-niedrigere-Alkylthiogruppe.

Ein weiteres Verfahren enthält die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Carbo-(niedrigeres-alkoxy) ist (britische Patentschrift 1 308 370), nach einem der oben beschriebenen Verfahrenswege und anschließende Hydrolyse der Estergruppe und Decarboxylierung der so gebildeten Carboxygruppe durch Wärme. Die 3-Brom- (oder -Chlor-)

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methyl-2-R-substituierten-chinoxalin-i,4-dioxidvorläufer der Verbindungen der Formel I werden leicht durch direktes Halogenieren der entsprechenden 3-Methyl-2-R-substituierten-chinoxalin-1,4-dioxide hergestellt. Molekulares Brom oder Ohlor sind besonders "bequeme Mittel für eine Anwendung. Nach einem Verfahren werden ein-Ms zweimolare Anteile von dem 3-Methylchinoxalin-2-R-substituierten-1,4-dioxid und dem Halogenierungsmittel in Chloroform oder einem anderen chlorierten lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol, vermischt. Außerdem können Lösungsmittel, wie z.B. Ameisensäure, Schwefelsäure und Essigsäure und Ν,Ν-Dimethylformamid, ebenfalls angewendet werden. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120⁰O und vorzugsweise von etwa 60 bis etwa 100⁰O innerhalb einer Zeitspanne von etwa einer Stunde bis etwa 4 Stunden durchgeführt.

Die Trimethylammoniumderivate werden dann durch Behandeln des geeigneten 3-Brom- (oder -Chlor-)methylchinoxalin-2-R-substituierten-1,4-dioxids mit Trimethylamin hergestellt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. E,N-Dimethylformamid, Äthanol, Benzol, Xylol, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100⁰C und vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60⁰C durchgeführt. Trimethylamin wird in ein Gemisch von dem Verdünnungsmittel und dem geeigneten 3-Brom- (oder -Chlor-)methylchinoxalin-2-R-substltuierten-1,4-dioxid unter Rühren des Gemische eingeblasen, bis das Gemisch gesättigt ist. Das exotherme Reaktionsgemisch wird etwa eine halbe Stunde bis etwa 4 Stunden gerührt, und das Produkt wird durch Filtrieren oder Verdampfen des Verdünnungsmittels isoliert.

Das Ersetzen der Trimethylammoniumgruppe'durch niedrigeres-Alkyl- ." thio wird durch Umsetzen mit einem geeigneten niedrigeren-Alkyimercaptan und wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid erreicht. Ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, wird dann zugegeben, und dann wird das (/^3-(R-substituierte)Chinoxalin-2-yl/-methyl) trimethylammoniumbromid- (oder -chlorid)-1,4-dioxid zugegeben. · Das Gemisch wird etwa 1 bis 4 Stunden gründlich gerührt, die Or-

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ganische Lösungsmittelphase wird abgetrennt, und das 3-niedrigeres AlkyltMomethylchinoxalin-2-R-suTDstituierte-1,4-dioxid wird dann durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnen.

Die 3-niedrigeren-Alkylthiomethylehinoxalin-i,4-dioxide sind außer ihrer Verwendbarkeit als antibakterielle Mittel Zwischenprodukte für die·Herstellung der entsprechenden 3-niedrigeres-Alkylsulfinylmethyl- und 3-niedrigeres-Alkylsulfonylmethylc±Linoxalin-2-R-substituierten-1,4-dioxide durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie z.B. Peressigsäure, Perphthalsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Die zuletzt genannte Persäure ist besonders geeignet, weil die als Nebenprodukt anfallende m-Chlorbenzoesäure leicht entfernt werden kann. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform" oder Methylenchlorid, bei etwa O bis etwa 3O⁰C durchgeführt, bis ein Äquivalent oder zwei Äquivalente (je nachdem, ob das Sulfinyl--oder SuIfonylderivat gebildet werden soll) verbraucht ist bzw. sind. Es ist vorteilhaft, zur Herstellung der SulJÖigrlderivate äquimolare Anteile von den Reaktionsteilnehmern anzuwenden, um eine weitere Oxidation zu vermeiden oder auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Die Oxidation zu der-Sulfinylstufe mit Wasserstoffperoxid schreitet etwas langsam voran. Eine größere als äquimolare Menge Wasserstoffperoxid und relativ kurze Reaktionszeitspannen, z.B. bis herauf zu einer Stunde, können daher angewendet werden, ohne daß das SuIfonylderivat gebildet wird.

Die Oxidation zu der SuIfonylstufe kann auch durch Behandeln des geeigneten Thioderivats in wäßrigem Medium mit Natriumwolframat und Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100⁰C erreicht werden. Die Metallverbindung wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,0005 bis etwa 0,2 Mol und vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,02 Mol je Mol Thioderivat angewendet. . Ein Überschuß von Wasserstoffperoxid wird im allgemeinen angewendet, um eine Umwandlung des Wolframats in Perwolframat sicherzustellen.

Das Brom- (oder Chlor-)methylderivat kann mit dem geeigneten nie-

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drigeren Alkylmercaptan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Äthanol, Propanol, in Gegenwart einer Base timgesetzt werden, typische Basen sind sekundäre und tertiäre Amine, wie z.B. Di(niedrigere-alkyl)amine, Tri(niedrigere-alkyl)amine, Pyridin, und anorganische Basen, wie z.B. Kalium- und Natriumhydroxide oder -acetate. Eine erwünschte Eigenschaft der gewählten Base ist, daß sie in dem angewendeten reaktionsinerten Lösungsmittel löslich ist, um die Umsetzung zu beschleunigen. Die Base und das Mercaptan werden im allgemeinen in molaren Anteilen von etwa 1 : 1 "bis etwa 1,5 : 1,0 angewendet. Die Umsetzung wird normalerweise "bei Raumtemperatur Ms etwa 5O⁰G durchgeführt. Temperaturen außerhalb dieses Bereichs können angewendet werden, "bieten jedoch keine Vorteile "bei dem Verfahren. -

Die Produkte der Erfindung sind in bemerkenswerter Weise zur Behandlung einer großen Vielfalt-pathogener Mikroorganismen geeignet und sind daher als industrielle antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Wasserbehandlung, Schlammbekämpfung, 3?arbenkonservierung und Holzkonservierung sowie als Desinfektionsmittel zur örtlichen Anwendung brauchbar.

Für eine in-vitro-Anwendung, z.B. für die örtliche Applikation, ist es häufig bequem, das gewählte Produkt mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff, wie z.B. einem pflanzlichen Öl oder einem Mineralöl oder einer weich machenden Creme, zu vermischen. In ähnlicher Weise können die Produkte gelöst oder dispergiert . werden in flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkohol, Glykolen oder Gemischen davon oder anderen pharmazeutisch geeigneten inerten Mitteln, d.h. Mitteln, die keinen nachteiligen Effekt auf den wirksamen Bestandteil ausüben. Mir solche Zwecke ist es im allgemeinen geeignet, Konzentrationen von aktiven Bestandteilen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Masse, anzuwenden.

Die hier beschriebenen Verbindungen zeigen im Gegensatz zu der üblichen gramnegativen Wirksamkeit von Chinoxalin-1,4-dioxiden

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eine "breit gestreute Wirksamkeit gegenüber sowohl gramnegativen als auch grampositiven Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, Pasteurella multocida und Shigella sonnei.

Die neuen Verbindungen können "bei einer in-vivo-Anwendung für solche Zwecke oral oder parenteral, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, in einer Dosierung von etwa 1 bis etwa 100 mg/ kg Körpergewicht angewendet werden. Pur die parenterale Injektion geeignete Trägerstoffe können entweder wäßrige sein, wie z.B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer's Lösung, oder nichtwäßrige Trägerstoffe sein, die die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinträchtigen und in dem angewendeten Volumen oder der angewendeten Menge nichttoxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können mit Yorteil Zubereitungen hergestellt werden, die für eine extemporierte Herstellung von Lösungen vor dem Verabreichen geeignet sind. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffer, Hyaluronidase, lokale Anästhetika und anorganische Salze enthalten, um erwünschte pharmakologische Eigenschaften zu ergeben. Die Verbindungen der Erfindung können auch mit zahlreichen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägerstoffen kombiniert werden, zu denen feste Verdünnungsmittel, wäßrige Trägerstoffe, nichttoxische organische Lösungsmittel gehören, und zwar in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, kleinen runden Tabletten, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen in zahlreichen Dosierungsformen mit Konzentrationen in dem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der gesamten Zubereitung angewendet. Zu anderen Methoden gehören das Vermischen mit Tierfuttermitteln, die Herstellung von Futterkonzentraten und Futterzusätzen und die Herstellung von verdünnten Lösungen oder Suspensionen, z.B. einer 0,1 %igen Lösung, für Trinkzwecke.

Außerdem führt ein geringer Gehalt an einer oder mehreraider hier

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— Q _

"beschriebenen Verbindungen der Formel I in der Nahrung von gesunden Tieren, sowohl Wiederkäuern als auch Nichtwiederkäuern, so daß diese Tiere das Produkt für eine längere Zeitspanne in einer Dosierung von etwa 1 "bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht je Tag aufnehmen, insbesondere in dem Hauptabschnitt der aktiven Wachstumsperiode der Tiere, zu einer Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und einer Verbesserung der Futterverwertung (Anzahl der Pfunde des Futters, die erforderlichlsind, um zu einer Gewichtszunahme von einem Pfund zu führen). Zu diesen beiden Tierklassen gehören Geflügel (Hühner, Enten, Puten), Rinder, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Mink bzw. Nerz und so weiter. Die vorteilhaften Effekte auf die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterverwertung liegen über denjenigen, die normalerweise mit ernährungsmäßig vollwertigen Nahrungsmitteln erzielt werden, d.h. mit Nahrungsmitteln, die alle Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und andere Faktoren enthalten, die für das größtmögliche gesunde Wachstum dieser Tiere er-". forderlich sind. Die Tiere erreichen auf diese Weise schneller und mit weniger Futter die auf dem Markt gewünschte Größe.

Es ist gefunden worden, daß die hier beschriebenen FutterZubereitungen besonders wertvoll und überlegen bei Schweinen sind. In einigen Fällen kann der Grad des Ansprechens mit dem Geschlecht der Tiere wechseln. Diß Produkte können natürlich in einem Bestandteil des Futters verabreicht werden oder können gleichmäßig in ein Mischfutter eingemischt werden und können andererseits auch, wie oben angegeben ist, in einer äquivalenten Menge über die Wasserration der Tiere verabreicht werden. Viele Futterbestandteile können in einem ernährungsmäßig ausgeglichenen Futter von · _ Nutzen sein. Irgendein Tierfutt_S2?gemisch .kann hergestellt werden, ■■ das im üblichen Gleichgewicht Energie spendende Nahrungsmittel,¹. Proteine, Mineralien und Vitamine zusammen mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Chinoxalin-1,4-dioxide enthält. Einige der · verschiedenen Futterbestandteile sind gewöhnlich Körner, wie z.B. vermahlenes Korn und Kornnebenprodukte, Substanzen mit tierischem Protein, wie'z.B. Fleisch- und Fischneb.enprodukte, vitaminhaltige

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- ίο -

Gemische, z.B. Vitamin. A- und Vitamin D-Gemische, Riboflavinzu-. sätze und andere Vitamin B-Komplexe, und Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Verbindungen, die die Mineralien zur Verfügung stellen.

Die Verbindungen der Erfindung werden vorteilhafterweise in sol-' chen relativen Anteilen mit eßbaren Trägerstoffen kombiniert, daß Vorgemische oder Konzentrate gebildet werden, die mit normalem ernährungsmäßig ausgeglichenem Futter leicht vermischt oder als solche als Beigabe zur normalen Fütterung gegeben werden können.

'Zur Herstellung von Konzentraten kann eine Vielfalt von Trägerstoffen angewendet werden, wie z.B. Sojabohnenöl, Weizenglutenmehl, Baumwollkuchenmehl bzw. Baumwollsamenöl, Sonnenblumensamenmehl, Leinsamenmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmehl, um ein gleichmäßiges Verteilen der wirksamen Materialien in dem fertigen Putter zu erleichtern, mit dem das Konzentrat vermischt wird. Das Konzentrat kann gewünsentenfalls auf der Oberfläche mit verschiedenen proteinhaltigen Materialien aus eßbaren· Wachsen, wie z.B. Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs und dergl. überzogen werden, um einen Schutzfilm zu bilden, der die wirksamen Bestandteile abschließt. Die Anteile der Drogenzubereitung in aolchen Konzentraten können stark variiert werden, weil die Menge von wirksamen Materialien in dem endgültigen Futter durch Mischen der geeigneten Menge von dem Konzentrat mit dem Putter so eingestellt werden kann, daß der gewünschte Gehalt an dem Zusatz erzielt wird. Zur Herstellung von hochwirksamen Konzentraten, d.h. Vorgemisehen, die zum Vermischen durch den Futterhersteller zur Bildung der endgültigen !"utter oder Konzentrate geringerer Wirkungsstärke geeignet sind, kann der Drogengehalt in dem Bereich von etwa 0,1 bis 50 g je 454 g Konzentrat liegen. Die hochwirksamen Konzentrate können von dem Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägerstoffen, wie z.B. Sojabohnenkuchenmehl, unter Bildung konzentrierter Zusätze vermischt werden, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. Der Drogenanteil in diesen Zusätzen kann innerhalb des"Bereichs von 0,1 bis 10 g je 454 g Zusatz liegen. Ein besonders

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"brauchbares Konzentrat wird durch "Vermischen von 2 g 'Droge mit 454 g Kalk oder 454 g Kalk-Sojabohnenkuchenmehl (1 : 1) hergestellt. Andere Nahrungsmittelzusätze, wie Vitamine, Mineralien usw., können in geeigneten Fällen den Konzentraten zugegeben werden.

Dip beschriebenen Konzentrate können außerdem Tierfutter zugegeben werden, um ein ernährungsmäßig ausgeglichenes fertiges Futter herzustellen, das etwa 5 bis etwa 125 g der hier beschriebenen Verbindungen je Tonne fertiges Futter enthält.

In dem Fall von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Protein, Fett, Fasermaterial, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralien ent-halten, und zwar jeweils in einer Menge, die den Ernährungserfordernissen des Tieres, für welches das Futter vorgesehen ist, genügt. In dem Fall von Nichtwiederkäuern, wie z.B. Hunden, kann ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 % Getreidekörner, 3 bis 10 % tierisches Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4 % Mineralien zusammen mit ergänzenden vitaminhaltigen Materialien enthalten.

Die in-vitro-Wirksamkeiten werden unter aeroben Bedingungen auf folgende Weise bestimmt. Geeignete serienmäßige Zweifachverdünnungen der Verbindungen werden mit Gehirn-Herz^Infusionsschmelzagar in sterilen Petrischalen vermischt, und es wird ermöglicht, daß sich diese Gemische verfestigen. ■ -

Die Bakterienzellen (annähernd 10 bis 10 Zellen) werden auf die obere Fläche der Agarplatte mit einer gekrümmten Auftragsvorrichtung nach Steers aufgetragen. Die Platten werden bei 37⁰C unter anaeroben Bedingungen, die durch einen Gas Pak (BBL, Cockeysville, Ind.) geschaffen wurden, bebrütet. Die M.I.C. (kleinste Hemmkonzentration) wird als die unterste Konzentration der Droge · genommen, die ein Bakterienwachstum vollständig hemmt.

Die in-vitro- und in-vivo-Aktivitäten von Verbindungen nach der

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Erfindung der Formel

-S(O)_nY ist und η und Y die oben angegebene Bedeutung

worin Y haben, gegenüber Streptococcus werden nachfolgend angegeben.

pyogenes und Escherichia coli

(a)

	Y¹	IN YITRO	E.	IN VIYO	25 mg/kg
	S-CH₅		coli	Überlebender (SC)-	E.
	S-CH₂CH₂CH₅		1,562	Yerabreichungsweg	coli
	SO-CH₅		50	50 mg/kg	7/10 (b)
	SO-CH₂CH₅		<O,391	Strep.	6/10
R	SO-CH₂CH₂CH₅	MIC (mäg/ml)	3,125	pyogenes	10/10 (b)
H	SO₂-CH₅	Strep.	6,25	5/10 (b)	9/10
H	SO₂-CH₂CH₅	pyogenes	<O,391	0/10	5/10
H	SO₂-CH(CH₅)₂	1,562	-cO,391	3/10 (b)	10/10
H	SO₂-CH₂CH₂OH₅	50	0,781	2/10	10/10
H	SO-CH₅	^0,391	25	6/10	9/10
H	SO₂-CH₅	0,781	200	9/10	9/10
H	SC - subkutaner	1,562	3,125	10/10	1/10
H	100 mg/kg	<:O,391		10/10	7/10
H	<-O,391		9/10
CH₅	1,562	2/10
CH₅	3,125	1/10
(a)	25 >
0>)	1,562

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Beispiel 1 2-Methylthiomethylchinoxalin-i,4-di oxide

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (600 mg, 0,015 Mol) in Wasser (40 ml), überschichtet mit Chloroform (40 ml), "wurde unter Rühren Mercaptan (0,72 g, 0,015 Mol) gegeben. /^2-Chinoxalinyl)methyl7 trimethylammoniumlDromid-1,4-dioxid (5g» 0,015 Mol) -wurde zu der Methylmercaptanlösung in kleinen Anteilen innerhaLb von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt, und die Ghloroformphase wurde abgetrennt. Frisches Chloroform (40 ml) wurde dem wäßrigen Reaktionsgemisch zugegeben, das danach für eine halbe Stunde gerührt wurde, und die Ohloroformphase wurde dann abgetrennt, und diese Operation wurde noch einmal wiederholt. Die vereinigten Chloroformphasen wurden unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und mit Hexan (30 ml) verrieben. Die nach dem Filtrieren und Trocknen erhaltene feste Substanz bestand aus '2,.86 g (75 i&Lge Ausbeute) von der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung (F. 118 - 119°0, unter Zers.).

Das /.( 2-Chinoxalinyl )methyl7trimethylammonlumbromid-1,4-dioxid wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu einer Lösung von 2-Methylchinoxalin-1,4-dioxid (213 g, 1,2 Mol) in Essigsäure (700 ml) wurde unter Rühren bei 85 - 90⁰C eine Lösung von Brom (bromide) (195 g, 1,2 Mol) in Essigsäure innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt und bei 85 - 90⁰C für eine weitere halbe Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die feste Substanz wurde durch Abfiltrieren isoliert und dann in Chloroform (1,5 Liter) aufgeschlämmt. Gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde nach und nach zu der Aufschlämmung unter gutem Rühren, bis sich die feste Substanz ge- ·· löst hatte, gegeben. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Trimethylamin (1,5 Mol) wurde dann für eine Stunde bei Umgebungstemperatur in die Chloroformlösung geblasen, und die entstandene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert, mit Chloroform gewaschen (3" χ 600 ml) und. getrocknet. Ausbeute 215 g (68 %), F. 223°"C.

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Die verwandte Verbindung, (3-Methyl-2-cMnoxalinyl)met]iyltrimethylammoniumbromid, wurde folgendermaßen.hergestellt: Zu einer Lösung von 2,3-Dimethylchinoxalin-1,4-dioxid (570 g, 3,0 Mol) in Dichlormethan (3000 ml) "bei Umgebungstemperatur wurde tropfenweise eine lösung von Brom (160 g, 1,0 Mol) in Dichlormethan (1000 ml) innerhalb von 90 Minuten gegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtr-at wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das" Filtrat wurde dann auf -5°C abgekühlt, und wasserfreies Trimethylamingas (75 g) wurde durchgeleitet. Die erhaltene Lösung 'wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde stehengelassen. Die Lösung wurde dann bis zum Siedepunkt erwärmt und heiß filtriert, wobei die oben angegebene Verbindung erhalten wurde; i¹. 198 - 199°C, Ausbeute 193 g (58,9 % der Theorie, bezogen auf das angewendete Brom). Die Verbindung wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt; F. 209 - 212⁰C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden· nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Anwendung des geeigneten Mercaptanreaktionsteilnehmers (HS-Y) anstelle von Methylmercaptan hergestellt.

GH₂-S-Y

CH₂GH₃

(⁰C)

139 - 140
117 - 119

Ausbeute

70 30

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Beispiel 2 - 15 - ·

2-Methyl- 3-methylthi omethylchinoxalin-1,4-di oxi ä

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde (3-Methyl-2-chinoxalinyl) methyl trimethylanmoniumbromid-1,4-dioxid in die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung "umgewandelt (Ausbeute 36,1 %, F. 95 - 96°G).

Das ( 3-Methyl-2-chinoxalinyl )methyltrimethylammönitim'bromid-1,4-dioxid wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu einer Lösung von 2,3-Dimethylchinoxalin-1,4-äioxid (570 g, 3,0 Mol) in Dichlormethan (3000 ml) "bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (16O g, 1,0 Mol) in Dichlormethan (1000 ml) innerhalb von 90 Minuten gegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde dann auf -5°G abgekühlt, und wasserfreies Trimethylamingas (75 g) wur.de durchgeleitet. Die erhaltene Lösung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann bis zum Siedepunkt erwärmt und heiß filtriert, wobei die oben angegebene Verbindung erhalten wurde. £&. 198 - 199°C, Ausbeute 193 g (58,9 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Brom)/. Die Verbindung wurde durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt; F. 209 - 212⁰C.

Beispiel 3

2-Methylsulfinylmethylchinoxalin-1₁4-dioxid

Eine Lösung von 2-Methylthiomethylchinoxalin-i,4-dioxid (2,0 g, 0,009 Mol) in Essigsäure (14 ml) wurde auf 15°0 abgekühlt, während Wasserstoffperoxid (4 ml von 30 %igem Wasserstoffperoxid) tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde für 35 Minuten gerührt und dann in Wasser (80 ml) gegossen- . Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO^) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Durch Verreiben des Öls mit Hexan (15 ml) „

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wurden 860 mg (23 %ige Ausbeute) des Produkts erhalten; F. 167 168⁰C.

In gleicher Weise wurde 2-Methyl-3-methylthiomethylchinoxalin-1,4-dioxid in 2-Methyl-3-methylsulfinylmethylchinoxalin-1,4-dioxid umgewandelt; F. 135 - 136⁰G, 13,1 %ige Ausbeute.

Beispiel 4 2-Äthylsulfinylmethylchinoxalin-i,4-dioxid

Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (9,4 g, 0,0465 Mol von 85 %igem Material) in Chloroform (75 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Äthylthiomethylchinoxalin-1,4-dioxid (10,98 g, 0,0465 Mol) in Chloroform (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt und dann tropfenweise unter Rühren zu Diäthyläther (1,1 Liter) gegeben. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther (50 ml) und dann mit Hexan (100 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 8,8 g, 75 %ige Ausbeute; F. 145 - 147⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wurde 2-n-Propylthiomethylchinoxalin-1,4-dioxid in 73 %iger Ausbeute in 2-n-Propylsulfinylmethylchinoxalin-1,4-dioxid umgewandelt, P. 137 - 139⁰O.

Beispiel 5 2-Methylsulfony!methylchinoxalin-1,4-dioxid

Wasserstoffperoxid (25 ml von 30 %igem Wasserstoffperoxid) wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 2-Methylthiomethylchinoxalin-1,4-dioxid (13 g, 0,005 Mol) in Essigsäure (100 ml), die auf 15⁰C abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Piltrat wurde tropfenweise zu Diäthyläther (500 ml) gegeben, und die erhaltene feste Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 15 g des Produkts (57 %±ge Ausbeute); P. 225⁰C.

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Beispiel 6 2-Ä'thylsulf onylmethylchinoxalin-i, 4-clioxid

Zu einer lösung von Natriumwolframatdihydrat (250 mg) in Wasser- _λ (800 ml) wurde 2-(Äthylthiomethyl)chinoxalin-1,4-dioxid (53,65 g» 0,2 Mol) gegeben. Wasserstoffperoxid (75 ml von 30 %igem Wasserstoffperoxid) wurde tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu der Aufschlämmung gegeben. Das Reaktionsgemisch wandelte sich allmählich in eine rötliche lösung um, und die Temperatur erhöhte sich auf 35⁰C. Die Lösung wurde dann auf 70⁰G (Innentemperatur) für 1,5 Stunden erwärmt und dann abgekühlt. Die gebildete feste Substanz wurde abfiltriert und getrocknet: 33,0 g (55 %ige Ausbeute); E. 204 - 205⁰C

Beispiel 7

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Thioverbindungen nach den Verfahren der Beispiele 4, 5 und 6 hergestellt:

CH₂-SO₂-T

H
H
CH,

CH(CH₃)₂
GHp CHp CH·

CH₂CH₅
CH₂CH₂GH₅

(⁰C) % Ausbeute Verfahren

177
156
210
169
128

178 159 212 170 130

13

45 72,4 36 20

4. 4 5 . 6 6

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Beispiel 8 2-Me tliyl thi ometIiyl--3--car "borne thoxych.inoxalin-1,4-dioxid

Triäthylamin (123 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Brommethyl-3-carbomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (254 g, 0,81 Mol) in Chloroform (1 liter) "bei Raumtemperatur gegeben. Methylmercaptan wurde langsam durch das Gemisch für eine Stunde geblasen. Die temperatur stieg auf 48⁰G. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal nacheinander mit Salzsäure (250 ml von 2-normaler HOl), Natriumbicarbonatlösung (3 x 250 ml einer 5 %igen Lösung) und Wasser (2 χ 250 ml) gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl eingedampft, das sich beim Stehen über Nacht verfestigte (124 g, 55 %ige Ausbeute, ]?. 84 88⁰C).

Der Brommethylester-Reaktionsteilnehmer wurde durch· Zugabe von Brom (64 ml, 128 Mol) zu. einer dicken Aufschlämmung von 2-Methyl-3-carbomethoxychinoxalin-1,4-^ioxid (300 g, 128 Mol) in N,N-Dimethylformamid (473 ml) innerhalb von 2 Stunden· hergestellt. Das Gemisch wurde während der Zugabe und für 3 Tage danach bei Umgebungstemperatur gerührt. Eiswasser (10 Liter) wurde zu dem Gemisch , gegeben, und das .Produkt wurde mit Chloroform (1 Liter) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und zu einem dicken Öl konzentriert. Das Öl wurde in Diäthyläther (3 Liter) gegossen, und die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Ausbeute 282 g (70 %); Έ. 122 - 124⁰C (unter Zers.).

In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung von A'thylm'ercaptan und n- Propylmercaptan anstelle von Methylmercaptan hergestellt:

2-Äthylthiomethyl-3-carbömethoxychinoxalin-1,4-dioxid (71,75 %ige Ausbeute) als braunes Öl;

2-n-Propylthiomethyl-3-carbomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (^ 100 %ige Ausbeute) als braunes Öl.

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Beispiel 9 2-Methylsulf inylmethyl^-carbomethoxychinoxalin-i,4-dioxid

Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (9,4 g, 0,0465 Mol von 85 %igem Material) in Chloroform (75 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Methylthiomethyl-3-car"bomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (13,0 g, 0,0465 Mol) in Chloroform (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt und dann tropfenweise unter Rühren zu Diäthyläther (1,1 Liter) gegeben. Die ausgefallene gelbe feste Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther (50 ml) und dann mit Hexan (100 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 13,4 g, 97 % des Produkts; F. 141 - 142⁰C.

Beispiel 10 2-Methylsulf onylmethyl-3-carbomethoxychinoxalin-i ₁4-diaxid

Zu einer Lösung von Z-Methylthiomethyl^-carbomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (124 g, 0,443 Mol) in Chloroform (1000 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (196 g, 0,973 Mol von 85 %igem Material) in kleinen Anteilen innerhalb von 2 Stunden gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war. Die- gebildete feste Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther (800 ml) gewaschen und getrocknet und ergab 65,6 g von bei 202 - 203⁰C schmelzender fester Substanz. Das Filtrat des Reaktionsgemische wurde bis zu einem kleinen Tolumen konzentriert, und das Konzentrat wurde in Diäthyläther (800 ml) aufgeschlämmt. Die erhaltene feste Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 56,9 gj P. 190 - 193⁰C, Gesamtausbeute 122,5 g (89 %).

Die übrigen Produkte des Beispiels 8 wurden in gleicher Weise oxidiert und ergaben 2-Ä^hylsulfonylmethyl-3-carbomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (35,7 %ige Ausbeute); P. 169 - 170⁰C und 2-n-Propylsulfonylmethyl-3-carbomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (20 %±ge Ausbeute); P. 128 - 130⁰C.

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Beispiel 11

Nach, dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt;

	H- 0	Γ
R	. η	H-C₄H₉
H	0
H	1	A- 9
H	2
	0	/ Q
	1	H-C₄H₉ CH₃ CH₃
COOC₂H₅ COOCn-C₄H₉) COOCn-C₄H₉) COOCn-C₄H₉)	2 0 0 1 2	C₂I₅ H-C₄H₉
CH₃ COOCH₃	0 2	H-G₄H₉
COOCn-C₄H₉) C00(n-C₄H_g)	0 1	G₂H₅ ⁹
CH₃	1
	Beispiel 12
2-Methylsulfonylmethylchinoxalin-1₁4-dioxid

Eine Aufschlämmung von 2-Ä^;hylsulfonylmethyl-3-car"bomethoxychinoxalin-1,4-dioxid (28,2 g, 0,087 Mol) und 0,5 normalem Natriumhydroxid (280 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Re-

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aktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde mit
6-normaler Salzsäure "bis zum pH-Wert von 3 angesäuert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Ölbad (Badtemperatur 120⁰C) für 30 Minuten erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde von dem Ölbad entfernt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die feste Substanz wurde abfiltriert. Es wurden 22,2 g (95 %ige Ausbeute) erhalten;
F. 216⁰C.

In gleicher Weise wurde das 3-Carbo(niedrigeres-alkoxy)chinoxalin-1,4-dioxid der Beispiele 8 - 11 in die entsprechenden decarboxylierten Derivate umgewandelt.

Pat entansprüche

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Claims

Patentansprüche :

Verbindung der Formel

CH₂-S(O)_n-Y

worin R Wasserstoff oder Methyl ist,

Y niedrigeres Alkyl.ist und η 0, 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch-gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
3. - Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y Äthyl ist.

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8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y Methyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y Ithyl ist.
10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Methyl ist.
11. Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der -vorhergehenden Ansprüche und einen geeigneten Trägerstoff enthält.

P 830
Dr.Ve/Di

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