DE2354252A1

DE2354252A1 - Neue derivate des chinoxalin-n hoch 1, n hoch 4 -dioxids und diese enthaltende physiologisch und pharmakologisch wirksame mittel

Info

Publication number: DE2354252A1
Application number: DE19732354252
Authority: DE
Inventors: James William Mcfarland
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1972-11-03
Filing date: 1973-10-30
Publication date: 1974-05-16
Also published as: JPS4993383A; GB1445465A; CA995674A; FR2205325B1; US3926992A; FR2205325A1

Description

Neue Derivate des Chinoxalin-N ,N -dioxids und diese enthaltende physiologisch und pharmako.logisch wirksame Mittel. · ·

Vorliegende Erfindung betrifft neue Aldolprodukte von 2-Chinoxalin-carboxaldehyd-ij^-dioxiden, die als antibakterielle Mittel und als Wachsturnsförderer brauchbar sind.

Die nicht nachlassende Suche nach antibakteriellen Mitteln führte zu der Herstellung von organischen Verbindungen der unterschiedlichsten Struktur, unter anderem auch zu vielen Chinoxalin^lj^-dioxicL-Derivaten", Im Zusammenhang mit der Untersuchung von Verbindungen auf eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Bakterien und Protozooen "wurde in J. Chem. Soc, 1956, S. 2052 die Herstellung von verschiedenen Derivaten der 2-Methyl- und 2i3~Dimethylchinoxalin-l,4-dioxide beschrieben.

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In der BE-PS 697 976 wurde die Herstellung verschiedener N-substituierter Derivate von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l^-dioxid, wobei der N-Substituent eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Dodecyl- oder Sthylgruppe ist, beschrieben. Ebenfalls offenbart wurden cyclische Amide, z.B. das Pyrrolidid und Piperidid. Sie wurden als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Vegetationsschutzmitteln und pharmazeutischen Mitteln bezeichnet. Die BE-PSs 721. 724, 721 725, 721 726 und 721 728 beschreiben eine Vielzahl von N-substituierten 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,ⁱfdioxid-Derivaten, worin der N-Substituent eine Hydroxyalkyl-, niedrig-Alkoxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-_a Monoalkylaminoalkyl- oder Di(alkyl)-aminoalkylgruppe ist, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind.

In der US-PS 3 344 022 wird eine Reihe von 2- und/oder 3-a-hydroxyalkylsubstituierten Chinoxalin-l^-dioxiden. beschrieben, welche für die Behandlung bei Erkrankungen der Atemwege von Geflügel und für die Förderung des Tierwachstums brauchbar sind.

Es wurde nun gefunden, daß eine neue Reihe von Aldolprodukten des 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxids als antibakterielle Mittel, als Wachstumsförderer für Tiere und zur Verbesserung der Fufcterleistung bei Tieren brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

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„, "Z _

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe_Ä X eine der Gruppen -CN₉ -COCH₃₅ -CONR₁R₂₅ -CONHiCH^-R und -COORDS Y ein Wasserstoffatom oder" der Substituents

X sind» wobei R₁₅ B. und R^ jeweils Wasserstoff atome, Methyl- oder Äthylgruppen, R, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -N(CH,)₂ und η "2 oder 3 sind., und worin Z₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom_s eine der Gruppen -CH , -OCH ₅ -SO₂NH₂₅ - SO₂NH(CH₃) oder SO₂N(CH₃)₂ in 6- oder 7-Stellung und Z₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Gruppe -CH, in?- oder 6-Stellung darstellen» wobeij falls Z₂ ein Chloratom oder eine CH,-Gruppe ist₉auch Z₁ ein Chloratom oder,eine CH,-Gruppe ist, . und_s falls X und/oder Y eine -COOH-Gruppe ist_s die nicht-toxischen Alkalimetall-^. Ammonium-; und · Aminsalze sowie, falls R_ -N(CH-)₂ ist» die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.

Unter "nicht-toxischen" Salzen werden solche Salze verstanden., die bei Tieren_a denen sie verabreicht wurden₉ keine toxische Reaktion hervorrufen. Die bevorzugten Anlagerungssalze sind das Hydrochlorid_s Hexafluorophosphat, Citratj Tartrat und l,l^!~Methylen-bis-2-hydroxy~ 3-naphthoat (Pamoat). Die Metall- und Aminsalze von besonderem Interesse sind die Natrium-, Kalium- und Piperidinsalze.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man das entsprechende 2-Chinoxalincarboxaldehyd-lj^-dioxid - die Carbonylkomponente - mit einer, eine aktive Methylengruppe aufweisenden nucleophilen Verbindung in einer Ko^ensation vom Knoevenagel-Typ, jedoch ohne Entfernung des Wassers aus dem Kondensationsprodukt, um .setzt. Unter einer nueleophilen Verbindung

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mit einer aktiven Methylengruppe wird eine Verbindung verstanden, die eine relativ saure Methylengruppe aufweist, d.h. eine Methylengruppe, die an eine, vorzugsweise jedoch zwei elektronenanziehende Gruppen, wie z.B. die Gruppen -CN, -COCH ,-CONR₁R₂, -CONH-(CH₂)_n~R und -COOR₂., worin η ,R., Rp, R_ und R^. die vorgenannte Bedeutung besitzen, gebunden ist.

Die Kondensation wird in der Regel iri Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt, d.h. eines Lösungsmittels, daß während der Reaktion nicht verändert wird, obwohl es an der Reaktion in der Rolle eines Katalysators teilnehmen kann, oder mit einem Reaktionsteilnehmer oder dem Reaktionsprodukt ein Salz bilden kann.

Die Kondensation kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, obwohl' es in den meisten Fällen vorteilhaft ist, ein reaktionsinertes Lösungsmittel zu benutzen, um das Rühren, die Temperatursteuerung und die Gewinnung des Produktes zu erleichtern.

Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol und n-Hexanol; chlorierte Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Pyridin; aromatische Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Benzol, Toluol,Xylol; Hexan; Nitromethan oder Äthylacetat. Andere Lösungsmittel können durch einfache Experimente gefunden werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid, insbesondere wenn Triäthylamin als Katalysator benutzt wird, aufgrund der Leichtigkeit der Abtrennung und der

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Reinheit der Produkte. Ein Lösungsmittelsystem aus Piperidin:und Pyridin - die Doebrier-Mödifikätiori der Knoevenagel-Kondensation - ist bevorzugt, Weil die Umsetzung hierin leicht stattfindet, und befriedigende Ausbeuten erzielt werden.

Oftmals';wird ein Katalysator verwendet, um die Kondensation zu erleichtern, auch wenn die nwcleophilen Verbindungen 2 aktivierende Gruppen besitzen, wie es bei den Derivaten der Malonsäure der Fall ist. Geeignete Katalysatoren sind Ammoniak, primäre,,sekundäre und tertiäre Amine, wie z.B. n-Butylamin, Diäthylamin, Triäthylamin,Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin, ferner Alkalimetallfluoride, Zinn-II-Fluarid-und basische Ionenaustauscherharze vom Amintyp, z.B. ein schwachtoasisches Polystyrol mit PoIyamingruppen (Amberlite IR-^5, Handelsprodukt der Rohm & Haas Company) und ein Polystyrolharz mit Diäthylaminogruppen (De-Acidite G, Handelsprodukt der Permutit Co., Ltd., London).

Die Menge des benutzten Katalysators ist nicht kritisch, und kann über einen weiten Bereich sehwanken, d.h. von etwa 0,1 bis etwa 100 Gew.-^, bezogen, auf das 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid. Der bevorzugte Katalysator- . Bereich beträgt etwa 10 bis etwa JO Gew.-%, bezogen auf das 2-Ghinoxalincarboxäldehyd-l_>4-diόxid. -

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis etwa 50°C und in der Regel bei etwa -Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von etwa l/k Stünde bis zu 5 Stunden durchgeführt. Die Produkte scheiden sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch- als Feststoffe ab und

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werden abfiltriert. Die Produkte, welche sich nicht als Feststoffe abscheiden, werden durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Eingießen in eine großes ~* Volumen eines Nicht-Lösungsmittels für das Produkt erhalten.

Die Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze der Verbindungen, bei denen X und/oder Y eine -CÖOH-Gruppe sind, werden durch Neutralisation des Säurederivates mit dem entsprechenden Alkalimetallhydroxid, -bicarbonat oder -carbonat, dem entsprechenden Amin oder mit Ammoniumhydroxid erhalten. Die Umsetzung wird gewöhnlich in Wasser durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, die bei der Herstellung der Aminsalze häufig vorteilhaft sind. Die Alkalimetallsalze werden auch durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Alkalxmetallalkanolat in einem alkoholischen Lösungsmittel hergestellt.

Die Säureanlagerungssalze werden leicht erhalten, indem man die entsprechende Verbindung, in der IU eine Gruppe -N(CH,)2 ist, mit der gewünschten Säure in einem geeigneten, nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Äthanol, Isopropanol oder Diäthylather, behandelt.

Die erforderlichen 2-Chinoxalincarboxaldehyd-lj^-dioxide, worin R ein Wasserstoffatom ist, werden durch Umsetzung des entsprechenden Benzofuroxans mit einem Dialkylacetal -des Methylglyoxals, vorzugsweise mit dem Dimethylacetal des .Methylglyoxals, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (Acetonitril) in Gegenwart einer Base,wie z.B. Pyrrolidin, gemäß dem Verfahren der GB-PS 1-215 815 hergestellt.

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.. - τ -■ ■■

Die erforderlichen ^-Methyl^-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxide werden aus den entsprechenden 2-Hydroxymethyl-J-methyl-chinoxalin-lj^-dioxiden gemäß nachfolgenden Reaktionsstufen hergestellt:

(a) Umsetzung mit Bromwasserstoff zur Bildung von 2-Bromäthyl-3-methylchinoxalin-l,¹l-dioxid und

(b) Oxidation der Brom-Derivate mit Dimethylsulfoxid zur Herstellung der gewünschten 2-Carboxaldehyd-Verbindung. Die 2-Hydroxymethyl-3-methylen-chinoxalin-l,ⁱJ-dioxide werden hergestellt, indem man gemäß dem Verfahren der GB-PS 1 215 815 das entsprechende Benzofuroxan mit ^-Hydroxy-2-butanon in einem reaktionsinert.en Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid,in Gegenwart von Pyrrolidin umsetzt. .

Die wertvollen Produkte gemäß der Erfindung zeigen eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Behandlung von verschiedensten patfaogenen Mikroorganismen. Infolgedessen sind sie als industrielle antimikrobielle Mittel, z.B. für die Behandlung von Wasser und Schlamm (slimecontrol), Konservierung von Farben und liolz sowie für

topische Anwendungszwecke.als Desinfektionsmittel, brauchbar. "

Zur.Verwendung in vitro, z.B. für topische Anwendung, ist es zweckmäßig, die ausgewählten Produkte mit einem, nicht-toxischen Träger, wie z.B. einem pflanzlichen öl oder Mineralöl.oder einer Emollentien-Creme zu vermischen. Die Produkte können auch /flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkohol, Glycolen oder deren Gemischen oder in anderen nicht-toxischen inerten Medien, d.h. Medien, die keine chemische Wirkung auf den Wirkstoff ausüben, gelöst oder dispergiert werden. Für

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derartige Zwecke, ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an Wirkstoff von etxva 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zu verwenden.

Weiterhin zeigen viele der Verbindungen eine Breitspektrumswirksamkeit, d.h., eine Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-negativeη als auch gram-positiven Bakterien, wie z.B. Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Pasteurella multocida. Dies steht im Gegensatz zu der üblichen gram-negativen Wirksamkeit von Chinoxalin-di-N-oxiden. Zudem sind viele der Produkte in vivo aktiv und sind insbesondere brauchbar als Wachstumsförderer für Tiere, insbesondere für Schweine und Geflügel. Bei der Verwendung in vivo für derartige Zwecke, können die neuen Verbindungen oral öder parenteral, d.h. in Form einer subkutanen oder intramuskulären Injektion,in einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verwendet werden. Geeignete Streckmittel zur parenteralen Injektion können sowohl wässrig-; z.B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig sein, wie z.B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs·(Baumwollsaatöl, Ernußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Streckmittel, die die therapeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung nicht stören und die in dem verwendeten Volumen oder in der verwendeten Menge nichttoxisch sind.(Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Ferner können vorteilhafterweise Zusammensetzungen hergestellt werden, die zur Zubereitung von Losungen vor Verabreichung an Ort und Stelle geeignet sind. Derartige Zusammen-

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Setzungen können flüssige Streckmittel, beispielsweise Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit etc.; Puffer, Hyaluronidase, Localanästhetica sowie anorganische Salze unifassen, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu erhalten. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern.wie z.B. festen Streckmitteln, wässrigen Streckmitteln, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln, zur Bildung von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Plätzchen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. In der Regel werden die Verbindungen in.verschiedenen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-Ji, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, verwendet.

Andere Verfahren umfassen das Vermischen mit Tierfutter, die Zubereitung von Futterkonzentraten und Futterergänzungen sowie verdünnte. Losungen oder Suspensionen, z.B. eine 0,1 %-ige Lösung zu Tränkungszwecken., Die Zugäbe einer geringen Menge von einem oder mehreren der zuvor beschriebenen Chinoxarin-lity-dioxide zu der Nahrung gesunder Tiere, sowohl Wiederkäuer als auch Nicht-Wiederkäuer,in einer solchen Weise, daß diese Tiere das Produkt,über einen längeren Zeitraum In einer Menge von etwa i mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhalten:, insbesondere über den Haupteil ihrer aktiven Wachstümsperiode, führt zu einer Beschleunigung der Wächstümsgeschwindigkeit und verbessert die Nährungsleistung (die Anzahl kg des Futters, welche zum Erreichen einer Gewichtszunahme von einem kg erforderlich ist)*. , Unter die vorgenannten beiden Tierklassen fallen Geflügel (Hühner, Enten und Truthähne)^ Rindvieh, Schafe,

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Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen und Nerze. Die vorteilhaften Wirkungen· bezüglich der Wachstumsgeschwindigkeit und Futterleistung liegen über denjenigen, die normalerweise mit einer vollständigen Mastnahrung, welche alle Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und andere, Paktoren, die für ein maximales, gesundes Wachstum derartiger Tiere erforderlich sind, erhalten werden. Die Tiere erhalten so schneller und mit weniger Futter Marktgröße.

Die zuvor beschriebenen Futterzusammensetzungen erwiesen sich insbesondere wertvoll und hervorragend im Falle von Schweinen. In manchen Fällen kann der Grad des Ansprechens der Tiere auf die Zusammensetzung von ihrem Geschlecht abhängen. Die Produkte können selbstverständlich in einer Komponente des Futters verabreicht werden, sie können aber auch einheitlich in das ganze Mischfutter eingemischt werden. Wie weiter oben erwähnt, können die Produkte jedoch auch in einer ausreichenden Menge über die Viasserration des Tieres verabreicht werden. In nahrungsmäßig ausgewogenem Futter können die verschiedensten Futterkomponenten verwendet werden. Jede Tierfutterzusammensetzung kann so hergestellt werden, daß der übliche Nahrungsausgleich bezüglich Energie, Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusammen mit einem oder mehreren der Chinoxalin-1,¹I-dioxide erreicht wird.

ige.
Im allgemeinen sind ein/ der verschiedenen Komponenten Getreide, wie z.B. gemahlenes Getreide und Getreidenebenprodukte; tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, wie z.B. Gemische von Vitamin A und D, Zusätze an Riboflavin oder

anderen Vitamin B-Komplexen, Knochenmehl, Kalk und van

andere^organische Verbindungen zur Lieferung der er-

forderlichen Mineralstoffe. A09820/1U7

Die relativen Mengen der vorliegenden Verbindungen im Futter und-den Futterkonzentraten können etwas schwanken, und zwar in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, dem Futter, mit dem diese zusammen verwendet werden, und der Art des Tieres, welches dasselbe verzehrt. Vorteilhafterweise sind diese Substanzen in solchen relativen Mengen mit freßbare.n Trägerstoffen kombiniert, um Vorgemische oder .Konzentrate zu ergeben, die leicht mit nahrungsmäßig ausgewogenem Standard-Futter vermischt werden können, oder die selbst als Zusatz zum normalen Futter'verwendet werden können.

Bei der Herstellung von Konzentraten können verschiedene Trägerstoffe, einschließlich folgende, verwendet werden: Soj abohnenölmehl, Mais glut enme hl', BaumwollsamenÖlmehl, Sonnenblumenkornmehl, Leinsamenölmehl, Madanehl, Kalkstein und Maiskolbenmehl. Die Träger erleichtern eine einheitliche Verteilung der Wirkstoffe im Fertigfutter, mit dem das Konzentrat vermischt wird. Gewünschtenfalls kann das Konzentrat oberflächenbeschichtet sein, und zwar mit verschiedenen Proteinstoffen oder genießbaren Wachsen, wie z.B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs und dergl., um einen Schutzfilm zu erhalten, der die Wirkstoffe einschließt. Die. Mengen der Arzneimittelzubereitung in derartigen Konzentraten können in weiten Bereichen schwanken, da die Menge an Wirkstoffen im Fertigfutter durch Vermischen der geeigneten Konzentratmengen mit dem Futter eingestellt werden können, um den gewünschten Ergänzungsgrad zu erhalten..Bei der Herstellung von Konzentraten hoher Wirksamkeit, d.h. Vorgemischen, die zum Vermischen durch die Futtermittelhersteller geeignet sind, um Fertigfuttermittel oder -konzentrate geringerer Wirksamkeit herzustellen, kann der Arzneimittelanteil im Bereich von etwa 0,22 bis 110 g/kg Konzentrat schwanken.

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Die Konzentrate hoher Wirksamkeit können durch den Futtermittelhersteller mit proteinhaltigen Trägerstoffen, wie z.B. Sojabohnenölrnehl, vermischt werden, um konzentrierte Zusätze zu erhalten, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. In diesen Zusätzen schwankt die Menge des Arzneimittels von etwa 0,22 bis 22 g/kg des Zusatzes. Ein besonders brauchbares Konzentrat wird erhalten, wenn man 2 g des Arzneimittels mit *!5*f g Kalkstein oder 45^ g eines Gemisches von Kalkstein und Sojabohnenölmehl (1:1) vermischt. Andere Nahrungsmittelzusätze, wie z.B. Vitamine, Mineralstoffe und dergl. können je nach Bedarf zum Konzentrat zugesetzt werden.

Die zuvor beschriebenen Konzentrate können auch zum Tierfutter zugesetzt werden, um ein nahrungsmäßig ausgewogenes Fertigprodukt zu erhalten, welches etwa 5 bis etwa 200 g der zuvor beschriebenen Verbindungen pro Tonne Fertigprodukt enthält. Im Falle von Wiederkäuern, sollte das Fertigfutter Protein, Fettsehnen, Kohlenwasserstoffe, Vitamine und Mineralien jeweils in einer Menge enthalten, welche den Nahrungserfordernissen des Tieres, für welches das Futter vorgesehen ist, entspricht. Die meisten dieser Substanzen liegen in natürlich vorkommenden Futterstoffen vor, wie z.B. in Luzernenheu oder -mehl, Maisschrot, ganzem Hafer, Sojabohnenölmehl, Silomais,-vermahlenen Maiskolben, Weizenkleie oder getrockneten Molassen. Knochenmehl,- Kalkstein, Jodsalze und Spurenmineralien werden oft hinzugefügt, um die erforderlichen Mineralien und den erforderlichen Harnstoff als zusätzlicher Stickstoff zu liefern.

Bekannterweise schwanken die Nahrungsmittelarten außerordentlich, je nach Zweck, Art der Verfütterung , Gattung

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und dergleichen. Spezielle Nahrungsmittel für verschiedene Zwecke, sind im Anhang zur Monographie Morrison "Feeds and Feeding"* Morrison Publishing Company, Clinton* Iowa, 1959.·angeführt.

Im Falle von Nicht-Wiederkäuern," wie z.B. Schweinen, kann ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 % Getreide, 3 bis 10 tierisches" Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4 % Mineralien zusammen mit ergänzenden Vitaminquellen enthalten. ' .

Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro verschiedener Verbindungen der Erfindung gegenüber verschiedenen'Organismen sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen wurden unter Verwendung eines Agar-Ägar-Eihverleibungsverfahrens?und unter anaeroben Bedingungen, welche durch die "Gas Pak"-Vorschrift (Baltimore Biological Laboratories, Baltimore) erreicht wurden, getestet.

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Tabelle I

Antibakterielle Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmungskonzentration (jmcg/ml)

S. S. pyo- E. Salmonella Klebsieila Pasteurella Clostridium R aureus genes öoli typhosa" pneumoniae multocida perfringes

	CONH₂	(a)	CONH₂	CH	100	100	50	25	50	50	< 0,391	K)
CD CJD	CONH₂	CONH₂	H	50	6,25	3,125	25	50	12,5 .	1,562	cn
OO K)	CONH₂	H	H	3,125	12,5	3,125	6,25	3,125	6₃25	,6,25	NJ CJl
CD	CONH(CH,)	COOH^^a)	CH₃	100	>200	> 200	> 200	> 200	■ > 200	12,5
	COCH₃	CQCH₃	CH₃	100	25 .	25	100	100	100	25
	COOC₂H₅	COOC₂H₅	CH₃	100	12,5	25	100	200	100	12,5
-α	COCH₃	COCH₃	H	50	25	25	50	12,5 '	25	50
	CONH₂	COOC₂H₅ .	H	25	25	12,5	25	25	50	25
	CONH₂	COCH₃	CH₃	100	25	25	50	6,25	25	6,25
	CONH₂	OOCH₃	H	25	25	6,25	25	100	50	1,562
	CONHCH₃	CONHCH₃	H	25	50	3,125	6,25	100	50	12,5
	CONH(CH₂)₂	OH CONH(CHp)₂OH	H	100	50	5P	50	200	200	200
	COOC₂H₅	COOH	H.	—	200	—	. --	—	200	--
	COOH	Pyridinsalz	H	> 200	200	100	200		> 200 '	50

(b) unter aeroben Bedingungen

Daten für die antibakterielle Wirksamkeit in vivo nach oraler (p.o.) und subkutaner (sk.) Verabreichung sind für verscheidene erfindungsgemäße Verbindungen in nachfolgender Tabelle Il zusammengestellt. Das Verfahren umfaßt die Herstellung einer akuten experimentellen Kultur von E. coli 266, welche in 5 % Schweinemagenmucin suspendiert ist. Die Testverbindungen werden den infizierten Mäusen.nach einer Vielfach-DosierungsVorschrift. verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach Inokulierung gegeben und nach H, 24 und 48 Stunden wiederholt wird.

Die Mäuse, welche nach der letzten Behandlung überlebten, wurden ¹J Tage lang gehalten, und der Prozentsatz an überlebenden Tieren wurde sodann bestimmt. Auf diese. Weise wurden folgende Werte erhalten:

Tabelle· Il Wirksamkeit in vivo

	Prozent ι	R	iberlebender	Tiere	Streptococcus pyogenes O2C2O3	-	70 !	Sk.
		H	E. coli		Dosis .(mg/kg) p.o.		40	8p
X .	Y	H	Dosis (mg/kg)p.ö.	sk	100	30	50
CONH₂	CONH₂ .	H	100 .-■—	0	50	20	HO
CONH₂	CONH₂	H			25	10	30
CONH₂	CONH₂ .	H			12,5	0	10
CONH₂	CONH₂ ■	CH			6,25		0
CONH₂ '-	CONH₂	H			100
CONH₂	CONH₂	H 98		80
CONHCH₃	CONHCH₃	. .100 50	80
CONHCH₃	CONHCH₃ 4 0	50 ^ *Ό 20/1Ϊ47	'50

- ϊβ

	Tabelle :	Y	) Pyridinsalz ) intravenös 409	R	Ή	E. coli	.0.	Tiere	Streptococcus pyogenes O2C2O3	p.o.	I	80	•	sk.
	π	CONHCH₃		H	Dosis (mg/kg)p	20		Dosis (mg/kg)					- ; -— -
		CONHCH₃	H	25	10	sk.
	Wirksamkeit in vivo	CONHCH₃	H	12,5	0	30
χ	Prozent überlebender	CONHCH₃	H	6,25	0	20
CONHCH₃		H / „ \	CH₃	3,12	—	20		60	50
CONHCH₃	\3l) COOH	CH₃	100	—	20	100	■20	20
CONHCH₃	COCH₃	CH₃	100	—	10	100	10	0
CONHCH₃	COCH₃	CH₃	100	—	0	100
CONH₂	COCH	CH₃	50	—	90
CONHCH₃	COOC₂Hk	CH₃	25	.-—	20		0	0
COCH₃		"H	100	—	0	100	• 0	0
COCH₃		H	• 100	—	10	100	0	0
COCH-		H	100	—	40	100	10	0
COOC₂H₅		H	100	—	0	100	50	50
CONH₂		H	100	—	30	100
COOC₂H		H	50	—	80
COCH		H	25	—	50
CONH		H	12,5	—	10
CONH₂		820	6,25 ·	—	0		80
CONH₂		100		' 0	100
CONHp	H	/ 1 U 7		70
CONH₂	COCH
	COCH-,
	COOC₀H.-
	COQC₀H-. ^ά 0
COOC₅Hr-
COOC ^Hj-
COOC₂H₅ ^
CONH ( CH ₂)₂0Η 'CQNH(CHg)₂QH
(a (b

Beispiel 1

1 " 4 RS-2-(..a-Hydroxy-2-o.hinoxalinylifietJiyl)—inaionamid-N ,N-

dioxide

Ein Gemisch von 500 ml Methanol, 0,1 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und 0,1 Mol Malonsäureamid wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und mit 6 ml Piperidin versetzt. Das Erwärmen wurde:unterbrochen, und das dicke Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden gerührt. Der hell-gelbe, kristalline gebildete Peststoff wurde abfiltriert und .mit Methanol gewaschen. Er wurde sodann in Methanol aufgeschlämmt, der Schlamm wurde filtriert, und der Feststoff getrocknet. Die Ausbeute betrug 77 %· Nach Umkristallisierung des Feststoffes aus einem Gemisch von 2-Methoxyäthanol und Wasser (1:1.) wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 213 - 214 ⁰C auf. ■ .

Analyse: berechnet für C ^. „^^0·. -

C 49,31; H 4,l4; N 19,71&; gefunden: C 49,30; H 4 ,-22; N l8,2O#.

Beispiel 2 ' -

Äthy 1-Gi-(RS )-ace ty 1-ß-(RS)-hy droxy-2-chinoxalinpropionat-

1 4 ■ N ,N -dioxid . ."

0,01 Mol Äthylacetoacetat und 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid wurden zu 20 ml, auf 0 bis 5°C gekühltem Pyridin zugegeben. Das Gemisch war de etwa 1/2 Stunde lang gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gekühlt und sodann eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. Nach Zugabe eines.Gemisches von 20 ml Chloroform und

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Methylacetat (1:1) wurde die Lösung während 5 Tagen in einem Kühlschrank gelagert. Nach Filtration wurde das hell-gelbe, kristalline Produkt in einer Ausbeute von 46 % erhalten, es wies einen Schmelzpunkt von 127 - 130⁰C auf.

Analyse: berechnet für C c^-jgNpOg:

C 56,25; H 5,04; N 8,752; gefunden: C 5&,6l; H 5,04; N 8,78g.

Beispiel 3

3-(tt-RS-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-2,4-pentandion-N^N^-dioxid

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 20 ml Pyridin bei einer Temperatur von 0 bis 5°C mit O,Ol Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und 0,01 Mol 2,4-Pentandion versetzt. Das Gemisch wurde 25 Minuten gerührt, wonach eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde für 2 Stunden bei 0 bis 5 C gekühlt, und der gelbe, kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 87 %; Schmelzpunkt : l62 163°C.

Analyse: berechnet für C₁-H ^N O₁-:

C 57,93; H 4,86; N 9,652; gefunden: C 57,99; H 4,85; N 9,682-

Beispiel 4

RS-2-(a-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-malonaiaat-N ,N dioxid " .

Ein gerührtes Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid, 0,01 Mol Malonsäureraonoamid (malonamic

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acid) und-,21,5 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 0,215 ml -Piperidin versetzt.~ Eine Temperaturerhöhung von 2°C wurde festgestellt und nach etwa 10 minutigern Rühren wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde weitere 1,.75 Stunden gerührt und danach in 100 ml Äther gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus 55 ml eines Gemisches aus Äthanol und Äthylacetat (3:1) umkristallisisert. Die Ausbeute betrug 6l,5 %_y der Schmelzpunkt lag bei 142 - 143⁰C. Das Infrarot-Spektrum zeigte, daß sowohl Amid- als auch Säurecarbonylgruppen vorlagen.

Beispiel 5

1 4
RS-ß-Hydro.xy-2-chinoxaIinpropionamid-N ,N -dioxid

Durch Umkristallisieren aus heißem Nitromethan wurde das Produkt des Beispiels ¹I (1,8 g) decarboxyliert. Das decarboxylierte Produkt kristallisi_erte nach Abkühlen der Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 54,8 %; Schmelzpunkt: 217 -2l8°C.

Analyse: berechnet für ^^^χι^-κ⁰^'·

C 53,01; H 4,50; N 16,86^; gefunden: C 52,56; H 4,54; N 16,83%.

Beispiel 6 - . · -

a-(RS)-Acetyl-ß-(RS)-hydroxy-2-chinoxalinpropionamid-

N¹,N^2t-dioxid - __

Ein Gemisch von 50 ml Methylenchlorid, 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und 0,01 Mol Acetpacetamid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit IjO ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fast

A09820/1U7

augenblicklich dick, und nach Rühren während 15"Minuten wurde das Produkt durch Filtration erhalten. Ausbeute: 86 35; Schmelzpunkt: l6l - l62°C.

Analyse: berechnet für ^.,,Η.ρΝ,Ο^:

C 53,79; H 4,17; N 14,482; gefunden: C 53,80; H 4,71; N l4,53#.

Beispiel 7 ' ■ . ^v

RS-2- (a-Hydroxy-3-*methyl-2-chinoxalinylmethyl )malonamid-

l 4
N · ,N -dioxid-monohydrat

Ein Geraisch von 0,05 Mol 3~Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxid, 0,05 Mol Malonamid, 108 ml Pyridin und 1,08 ml Piperidin wurde unter Rühren auf 65⁰- 70°C während 1 Stunde erwärmt, wonach ein gelber Peststoff auszufällen begann. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert, und der Peststoff wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei 5»17 g erhalten wurden. Der Peststoff wurde aus 175 ml heißem Wasser umkristallisisert, wobei das Hydrat in einer Ausbeute von 12,5 %» Schmelzpunkt: 215° - 217°C,erhalten wurde.

Analyse: berechnet für C^ELjjNjjO .H₂O:

C 48,14; H 4,97; N 17,28*; gefunden: C 47,72; H 4,43; N l8,542.

Beispiel 8

RS-ß-Hydroxy-3-methyl-2-chinoxalinpropionamid-N ,N dioxid

Ein Gemisch von 21,5 ml Pyridin, 0,01 Mol Malonsäuremonoamid (malonamic acid) und 0,01 Mol 3~Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxid wurde bei Raumtempera-

409820/1 H7

tür während 5 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von etwasAusgangsmaterial filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und sodann in
Methanol aufgenommen. Das Methanol, welches etwas suspendiertes Material enthielt, wurde, filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand.wurde mit Äther gewaschen und mit 250 ml Wasser gewaschen. Das wässrige Gemisch wurde filtriert, und ^λ das FiItrat 2 mal mit je 30 ml Chloroform gewaschen und dann gefriergetrocknet, wobei 1,7 g (58,7 % Ausbeute) -■ des Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde
durch Umkristallisiseren aus einem heißen Gemisch von
Äthanol und Hexan (1:1)*gereinigt und wies danach einen Schmelzpunkt von 195 - 197°C auf.

Analyse: berechnet für C.-,Η.^Ν^Ο : .

C 53,99; H 3,84; N l4,53£; ■ gefunden:-C 53,58; H 4,96; N 1.5,62*.. ■'

Beispiel 9 '

RS-2-(cx-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)r-malonsäüre-N ,N -

dioxid

21,5 ml Pyridin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0° bis 5^PC mit 0,01 Malonsäure und 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-1,.^-dioxid versetzt. Das Gemisch wurde
5 Stunden bei 0° - 5°C gerührt, filtriert,und der Filterkuchen wurde zunächst mit Pyridin und dann mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde 3 mal mit je 350 ml
Äthylacetat aufgeschlämmt. Ausbeute: 54,4 %; Schmelzpunkt: 128 - 129⁰C. Das Produkt wurde weiter .durch Umkristallisieren aus" einem Gemisch von Äthylenchlorid und Methanol (1:1) gereinigt und wies sodann einen Schmelzpunkt von 132 - 133⁰C auf.

+) und getrocknet

409820/1U7

Analyse: berechnet für ^c ₁₂ ^Hio^N2°7^:

C 49,00; H 3,41; N 9,52%;. gefunden: C 48,21; H 3,73; N 9,12%.

Beispiel 10

RS-2-C £X-Hydroxy-3-methyl-2-chirioxaliny !methyl Jmalonsäure-

0,01 Mol Malonsäure, 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und 21,5 ml Pyridin wurden zusammen unter einer Stickstoffatmosphäre bei O° - 5°C, 5 Stunden lang gerührt, Das Gemisch wurde sodann filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Pyridin, und sodann mit Äther gewaschen. Die Zugabe von Äther zum Pyridinfiltrat verursachte die Ausfällung des Produkts, welches abfiltriert und durch wiederholte Aufschlämmung in Chloroform gewaschen wurde. Ausbeute: 11,6 %; Schmelzpunkt: 117° -

Das Produkt wurde als Pyridinsalz erhalten.

Analyse: berechnet für ^σ-|«^Ηις^Ν3^Ο7^:

C 56,11; H 3,93; N 10,91%; gefunden: C 55,^7; H 4,48; N 10,73%.

Beispiel 11

Äthyl-RS-2-(a-hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-malonamat-N ,M ~dioxid

Ein Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4 dioxid, 0,01 Mol Äthylmalonamat und 100 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0,5 ml Piperidin versetzt. Das

409820/1 U7

Gemisch wurde sehr dick und nach etwa 20 Minuten wurde es abfiltriert; der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,37 g (73>8 % Ausbeute) Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus 1,2-Dimethoxyäthan gereinigt und wies sodann einen Schmelzpunkt von ljl - 1J2°C auf.

Analyse: berechnet für C₁I₁H₁ ,-Ν-,Ο^:

C 52,3*»; H Ii,71-; N 13,082; . / gefunden: C 51,73; H ■ 4,67;.N 12,97%,

Beispiel 12

2-RS-(a-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyi)-malonamid-N,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-N¹,N⁴-dioxid

Ein Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid, 0,01 Mol N,N^f-Bis-^-hydroxyäthyl)-malonamid und 100 ml Methanol wurde mit 0,5 ml Piperidin unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Es wurde eine klare Eösung erhalten, aus der das Produkt innerhalb etwa 5 Minuten ausfiel. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt und sodann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 68,4 %\ Schmelzpunkt: 172° - 173°C.

Analyse: berechnet für ^cy6^H2O^N4°7^:

• C 50,52; H 5,30; N 14,72?; : gefunden: C 49,60; H 5,31; N 14,39?.

Beispiel 13

3-(α-Hydroxy-3-methyl-2-chiήoxalinylmethyl)-2,4-pentan-

I^
dion-N ,N -dioxid.

409820/1147

Ein Gemisch von 20 ml Pyridin, 0,02 Mol 2,4-Pentandion und 0,02 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l₃4-dioxid wurde 90 Minuten lang bei Raumteperatur gerührt. Das Gemisch wurde innerhalb weniger Minuten sehr dick. Es wurde in 100 ml Äther gegeossen, gerührt und sodann filtriert, wobei 4,03 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 154° - 155°C erhalten wurde. Nach Umkristallisieren aus heißem Benzol wies es einen Schmelzpunkt von 158° 16O⁰C auf; Ausbeute 37,8 %.

Analyse: berechnet für C* ,-IL 5¹^p⁰R^:

C 59,20; H 5,30; N 9,2l£; gefunden: C 59,31; H 5,39; N 8,73#.

Beispiel 14

RS-Diäthyl-2-(a-hydroxy-3-methyl-2-chinoxalinylmethyl)-

1 4
malonat-N ,N -dioxid

Ein Gemisch von 20 ml Pyridin, 0,02 Mol Diäthylmalonat und 0,02 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.· Zu der gebildeten klaren Lösung wurden 150 ml einer Lösungs eines Methanol-Äthers-Gemisches (1:1) gegeben, und das Rühren · wurde unter Stickstoff fortgesetzt. Das sich ausscheidende Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,2 %. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (1:1) wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 117°- 118°C. auf.

Analyse: berechnet für ^ci7^Hpo^N2°7^:

C 56,04; H 5,53; N 7,68$; . gefunden: C 56,02; H 5,48; N 7,345?.

Λ 0 9 8 2 0 / 1 U 7

Beispiel 15

2-RS-(a-Hydroxy-2-chinoxaliny!methyl)-malonamid-N,N'-dimethyl-N^N—dioxid

Ein Gemisch von 0,01 Mol N,N^f-Dimethylmalonamid, 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und. 100 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 0,75 ml Piperidin unter Rühren versetzt. Es bildete sich augenblicklich ein Niederschlag, welcher nach 20 Minuten, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 31,3 %; Schmelzpunkt: 201° - 202⁰C.

Analyse: berechnet für C-nH gNjjO ·

C 52,49; H 5,03; N 17,49%; gefunden: .C 51,72; H 4,94; N IT,29*.

Beispiel 16 - .

■Piperidinsalz des ß-Hydroxy-3-methyl-a-(methylcarbamoyl)-2-chinoxalinpropionsäure-N ,N -dioxids

Unter Rühren wurde ein Gemisch^von 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid, 0,01"Mol N-MethyI-nfalonsäuremonoamid (N-methylmalonamic acid) und 20 ml Pyridin mit 0,5 ml Piperidin bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und sodann in 500 ml Äther gegossen'. Es bildeten sic-h augenblicklich Kristalle, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang weiter gerührt und sodann filtriert. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Auflösen in 100 ml Methanol und Ausfällen durch Gießen, der methanolischen Lösung in 1 5.00 ml Äther gereinigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit.

4.09 8 20/VH 7 .

Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 50 %'_y Schmelzpunkt: 152° - 153°C als Piperidinsalz. Die ürakristallisierung des Produktes aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 156° - 157°C.

Analyse: berechnet für C₁ gEp^N^O,-:

C 56,15; H 6,46; N 13,79%; gefunden: C 55,86; H 6,40; N 13,75?.

Beispiel 17

3-Methyl-a-(RS)-acetyl-ß-(RS)-hydroxy-2-chinoxalin-propionamid-N^N^-dioxid .

Ein Gemisch von 50 ml Methylenchlorid, 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid, O,Ol Mol Acetoacetamid und 1 ml Triäthylamin wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit ffethylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 73,6 %; Schmelzpunkt: 158° - 16O°C.

Analyse: berechnet für C.. „Η.. ηΝ-,Ο^:

C 55,26; H 4,64; M 13, gefunden: C 54,16; H 4,66; N 13,

Die NMR-Spektren der Produkte der Beispiele 1 bis 17 waren mit der angenommenen' Struktur übereinstimmend.

Beispiel 18

Aus den entsprechenden 2-Chinoxalincarboxaldehyden und den entsprechenden Nucleophilen der Formel X-CHp-Y wurden nach dem Verfahren des Beispiels 17 folgende Verbindungen hergestellt:

409820/1 U7

	⁰HDOO	£711/03860	¹	η.; ι	^HOO	i Γ*	το	το
°H0	■ NO	. ^HOOO		^HOO	ι p-	το	το
Η"	²HNOO	NO	H ' . ,	^HOO	1 "	το
°H0	² (^£HO)N^£ (²HD)HNOO	HOOO	H	°H0-	i.	το
	^£H0O0	²C⁰HO) #( ²HO ) HNOO	H	^£HD	το
I -, H	H	.⁰HOOOO	H	Xi ^J	H
j ^£H0	²HNOO	²HNOO	H	H
i ^H	NO	HOOD	H
^gH0	HOOD	NO	H
SlO	²(⁰HO)MOO	^H²DHNOO	H
H	H	²C⁰HD)HOO	H
H-	HO^(²HO)HNOO	²C^HO)M(²HO)HHOO	H
°Η0	^£H0OO	HO^C²Ho)HNOO	H
H	HOOO	⁵H²OOOO	H
%0	⁰HOOO	- HOOD	H-
°H0	• H	^£H0O0	H
H	²HNOO	²HNOO	H
H	NO	²HNOO	H
°HD	NO	NO	H
H	NO

■ HO^ H

LZ -

OCH₃
OCH₃

CO₂NH₂

SO₂NH₂
SO₂NH₂

SO₂NH(CH₃)
SO₂NH(CH₃)
SO₂NH(CH₃)

SO₂NH(CH₃)
S0₂N(CH₃)₂
SO₂N(CH₃)₂
SO₂N(CH )2

SO₂Ii(CH₃) 2

H CONH(CH₂)_;

H- CN

H -CN

H ' CONHC₀H₁.

H CONH₂

H CONHCIf

H COCH

H CONH₂

H ' CONH(CH₂).

H COOH

H COCH₃

H CONH₂

H COOH

H COCH₃

H CONHCH₃

H COCH₃

H CONH₂

H CONHC₂H₅

H CONH₂

Cl CONH₂

Cl COOCH₃

Cl CN

Cl . CONH₂

Cl COOH

409820/1 U7 CONH(CH₂)₂0H COCH₃

COOCH₃

CONHC₂H

CONH₂

CONHCH.,

CN
COQCH

CH.

CH-

CH,

CONH(CH₂)2N(CH₃) ₂ CH COOH

CONH₂

COOH

CONHCH₃

CN

CN .

COCH₃

CONH₂

COOCH₃

CN

COOH

CH,

CH-. .CH • H^;

CH,

CH.

	²I	^Z2	Cl
Cl		CHo
CH3		CH-
^CH3	-	CH-
CH₃		CH₃
CHo		CH₃
CH-		H.
CH₃		H - ': -
OCH-

C0NH(CH₂)₃0H C0NH(CH₂)₃0H H H^)₂ COOH

CONH(CH₂)₂N(CH₃)₂
COOCH COOCH-,

COOC₂H GONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂

CONH₂ . CONH₂

H	3 -
CH
H	3
CH	3
CH
H
H
H

Beispiel 19

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X und/oder Y eine Gruppe—CONH(CH₂)_n-N(CH,)₂ darstellt, wurden hergestellt, indem man eine Lösung des Aldolproduktes mit einer derartigen basischen Gruppe unter Rühren bei etwa 20° bis 50⁰C mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure versetzte und das Salz durch geeignete Mittel, z.B. durch Abkühlen zur Salzausfällung oder durch Abdampfen des Lösungsmittels, gewann. Geeignete Lösungsmittel können leicht experimentell ermittelt werden und umfassen Methanol, Äthanol, Chloroform und Benzol.

Auf diese Weise wurden das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, l,l-Methylen-bis-2-hydroxy-3-rnaphthoat (pamoate), 4,4-Diaminostilben-2,2-disulfonat (amsonate), Citrat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Acetat, Butyrst, p-Toluol-

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sulfonat und das Stearat erhalten.

Beispiel 20 .

Die Alkalimetall-·, Ammonium- und Aminsalze derjenigen Verbindungen gemäß der Erfindung,bei denen zumindest einer der Substituenten X oder Y eine Gruppe -COOH darstellt, werden erhalten, indem man eine Lösung oder Suspension des entsprechenden Aldolproduktes mit der entsprechenden Base behandelt. Zur Herstellung der Alkalimetallsalze werden Wasser und niedere Alkanole (Methanol, Äthanol oder Isopropanol) als Lösungsmittelmedien und Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumalkoholate als Basen bevorzugt.

Brauchbare Lösungsmittel zur Herstellung der Ammonium- und Aminsalze sind niedere Alkanole, Chloroform, Benzol oder Aceton (für tertiäre Amine),

Die Produkte werden durch Filtration, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Auf diese V/eise werden das Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Pyridin-, Triäthylamin-, Tri-n-butylamin-, N-Methylanilin-, Piperidin-, Cyclohexylamin- und Octylaminsalz erhalten.

409820/1U7

Claims

Pate nt ansp rüehe;

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe> X eine der Gruppen -GN₉ -COCH₃, -CONR₁R₂, ^CONH(CH₂>_n~H, und -COOR₁J, Y ein Wasserstoffatom oder der Substituent X sind, wobei H,, R- und R₁. .jeweils Wasserstoff atome. _Λ" Methyl- oder fithylgruppen, R, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -N(CH^₂ ^{und n 2} oder 3 sind, und worin Z^ •ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine der Gruppen" -CH₃, -OCH₃, -SO₂NH₂, -BO₂NH(CH₃) oder SOgN(CH^)₂ in 6- oder 7-Stellung und.Z₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Gruppe -CH, in 7- oder 6-Stelluhg darstellen, wobei, falls Z₂ ein Chloratom oder eine CH₃-GrUPPe ist, auch Z. ein Chloratom oder eine_vGH-,-Gruppe ist, und falls X und/oder Y eine -COOH-Gruppe ist, die pharmazeutisch verträgliehen Alkalimetall-., Ammonium- und Aminsalze sowie, falls R₃ -N(CH₃)₂ ist, die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

stoff atom oder eine Methylgruppe ist

und Z_? jeweils Wasserstoffatome und R ein Wasser

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3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils eine Gruppe -CONH(CH₂)_n~R ist, worin n=2 und R eine Hydroxylgruppe darstellt, und Z₁, Zp und R jeweils ein Wasserstoffatom ist.
M. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe -CONR₁R₂, Y. die Gruppe -COOR^ und Z₁, Z₂ und R jeweils ein Wasserstoffatom sind.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils die Gruppe -CONR₁R₂, R eine Methylgruppe und Zj und Z₂ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils die Gruppe -CONR₁R₂ und R, Z₁ und Z" jeweils Wasserstoffatome darstellen.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R und R» jeweils ein Wasserstoff atom und R₁, eine Äthylgruppe darstellen. - ν
8. Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R_? Wasserstoffatome sind.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, Tierfutter oder -getränk,enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.

Für: Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Dr.HiCfhr.Beil 40 9 820/1 1 Λ 7 Rechtsanwalt