DE2434133C2 - 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft 15,15-Äthylendioxy-prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
- Die neuen Prostansäurederivate weisen ein ähnliches pharmakologisches Wirkungsspektrum auf wie die natürlichen Prostaglandine und sind zu ähnlichen Zwecken brauchbar.
- Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, die mannigfaltige physiologische Wirkungen zeigen (T. O. Oesterling et al., J. Pharmaceutical Sciences 61 (1972) 1861-1895).
- Solche Wirkungen sind zum Beispiel Vasodilatation, Bronchodilatation, Hemmung der Magensäureresektion, Hemmung der Aggregation der Blutplättchen. Verschiedene natürliche Prostaglandine, wie zum Beispiel Prostaglandin E&sub2; und Prostaglandin F2a, sind zum Einleiten der Menstruation, zur Induktion von Aborten und zur Einleitung von Wehen geeignet.
- Die bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel besitzt: &udf53;np70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Beispiele für bekannte Prostaglandine, im folgenden PG genannt, sind: °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:90&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:90&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:90&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- PG E&sub2;, PG F2α , PG A&sub2;, PG D&sub2; stimmen mit den Verbindungen der PG&min;&sub1;-Reihe im Grundgerüst überein, unterschiedlich ist die Verknüpfung der C-Atome 5 und 6. In der PG&min;&sub2;-Reihe sind die Kohlenstoffatome C&sub5; und C&sub6; durch eine cis-Doppelbindung verknüpft.
PG F2α hat die Formel: &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54; - PG E&sub3;, PG F3α und PG A&sub3; unterscheiden sich von den entsprechenden PG&min;&sub2;-Verbindungen dadurch, daß die C-Atome 17 und 18 durch eine cis-Doppelbindung verknüpft sind.
PG F3α hat die Formel: &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54; - Es ist allgemein bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden. So wird durch Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom 15 durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenasen ein physiologisch inaktiver Metabolit gebildet. Aus PG F2α bildet sich zum Beispiel durch diese Oxydation sowie durch einen Hydrierungsschritt als Hauptmetabolit das folgende 13, 14-Dihydro-15-dehydroderivat (E. Granström und B. Samuelson, Eur. J. Biochem. 10 (1969), 411): &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;das nur noch sehr stark abgeschwächt die für diese Substanzklasse typischen physiologischen Wirkungen besitzt.
- Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
- In der DE-OS 23 28 132 werden Ketale von natürlichen 15-Dehydro-prostaglandinen beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß durch Modifizierung der unteren Prostaglandinseitenkette unter Beibehaltung des Ketalstrukturelements wesentlich verstärkte physiologische Wirkungen hervorgerufen werden.
- Die neuen Ketale übertreffen in ihrer Wirkung die natürlichen Prostaglandine, außerdem hält die Wirkung über längere Zeit an. Die diesen Ketalen entsprechenden 15-Keto-Prostaglandine zeigen die für Prostaglandine typischen physiologischen Wirkungen nur in stark abgeschwächter Form. Deshalb konnten die günstigen Eigenschaften der neuen Verbindungen nicht erwartet werden. Die neuen Verbindungen haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie sehr leicht zugänglich sind, kein Asymmetriezentrum am C-Atom 15 besitzen und deshalb ohne großen technischen Aufwand in reiner Form erhalten werden.
- Die Erfindung betrifft 15,15-Äthylendioxy-prostansäurederivate der allgemeinen Formel I &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylphenacyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Phenylphenylgruppe bedeutet,
R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder
R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom,
A eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,
B eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine cis-CH=CH-Gruppe,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylengruppe und
E ein Sauerstoffatom,
R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine durch Phenyl substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Phenylphenyl-, Naphthyl- oder 1,3-Dioxa- 2-indanyl-gruppe bedeuten, &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten oder &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
und, falls R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen
sowie deren Antipoden und Racemate. - Zur Salzbildung kommen als physiologisch verträgliche Basen infrage: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthylamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 15,15-Äthylendioxy-prostansäurederivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) a1) ein Keton der allgemeinen Formel II &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin A, D, E und R&sup4; die angegebenen Bedeutungen haben und Ac eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt, mit Äthylenglycol ketalisiert,
- a2) das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel III &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit A, D, E und R&sup4; in den angegebenen Bedeutungen und Ac in der in Formel II angegebenen Bedeutung nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß DE-OS 23 28 131 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid reduziert,
- a3) das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
PhËP=CH-(CHÊ)Ë^COOR£@,(V),&udf53;zl10&udf54;worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R¹ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
- a4) je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹, R² und R³ und B im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;in beliebiger Reihenfolge die 1-Carboxygruppe verestert und/oder die 9-OH-Gruppe und/oder die 11-OH-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert oder die 9-Ketongruppe reduziert und die 9β-OH-Verbindung isoliert und/oder die 5,6-Doppelbindung hydriert und gegebenenfalls die 1-Carboxylverbindungen in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt oder
- b) b1) ein nach Verfahren a1) hergestelltes Ketal der allgemeinen Formel III, worin A eine trans-Doppelbindung, D eine CH&sub2;-Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R&sup4; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und Ac die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben, umestert,
- b2) den Alkohol der allgemeinen Formel VI &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Dihydropyran umsetzt,
- b3) den Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel VII &udf53;np150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.- butoxyaluminiumhydrid reduziert
- b4) das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII &udf53;np150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V umsetzt und
- b5) in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹, R², R³ in Formel I, den Tetrahydropyranylätherrest abspaltet oder diese mit Jones- Reagenz oxydiert und in den Verbindungen der allgemeinen Formel X &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;anschließend den Tetrahydropyranyläther spaltet, die Carboxylgruppe verestert, oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9β-OH-Verbindung isoliert.
- Selbstverständlich können an Stelle der vorstehend genannten optisch aktiven Verbindungen auch die entsprechenden Antipoden derselben oder die Racemate verwendet werden.
- Zur Ketalisierung gemäß Verfahren a) a1) wird ein Keton der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise ketalisiert.
- So wird das Keton mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p- Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
- Die in der ersten Stufe erhaltenen Ketale der allgemeinen Formel III können mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen zu den Hemiacetalen der allgemeinen Formel IV reduziert werden. Dabei wird die Estergruppe am Cyclopentanring gespalten.
- Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -120°C bis -30°C in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Tuluol, Glyme, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
- Das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV wird mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V umgesetzt, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid herstellt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0-100°C, vorzugsweise bei 20-80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vorgenommen. Das Wittig- Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-R¹-O-CO-triphenylbutylphosphoniumbromid mit Kalium-tert.-butylat freigesetzt werden.
- Die selektive Oxydation der 9-Hydroxygruppe kann mit Silbercarbonat, Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 29, 2867 (1973)), aktivem Braunstein (Proc. Chem. Soc. 1964, 110) oder Platin mit Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)) in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20 und 110°C bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxydation, vorzugsweise bei der Siedetemperatur von Benzol oder Toluol, bei der Oxydation mit Braunstein oder Platin/Sauerstoff vorzugsweise bei 20 bis 50°C.
- Die Oxydation der 11-Hydroxygruppe kann mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) bei -40 bis -20°C, vorzugsweise bei -20°C, durchgeführt werden.
- Die nach Verfahren a) a1) hergestellten Ketale der allgemeinen Formel III werden mit einem Alkalicarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, in Methanol bei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 25°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgeestert. Der erhaltene Alkohol wird mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise 5 bis 20°C, in den Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel VII überführt. Durch Reduktion mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy- aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel werden die Hemiacetale der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -120°C bis -30°C in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Glyme, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII wird mit Wittig- Reagenz der allgemeinen Formel V, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid erhält, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt.
- Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vorgenommen. Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-R¹-O-CO-triphenylbutylphosphoniumbromid mit Kalium- tert.-butylat freigesetzt werden.
- Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton der allgemeinen Formel X erfolgt mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555). Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0°C und -50°C, vorzugsweise bei -20°C. Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet.
- Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R¹, R² und R³ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A eine trans-Doppelbindung, B eine cis-Doppelbindung, D eine CH&sub2;-Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R&sup4; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest bedeuten und &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wird nach bekannten Methoden in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure oder in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol oder Äthanol und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C, vorzugsweise bei 25°C, durchgeführt.
- Zur Herstellung der entsprechenden F2β -Analoga (R²=H, R³=OH) werden die nach Verfahren a) oder b) hergestellten PGE-Derivate (R² und R³ = O) mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel behandelt. Als Reduktionsmittel kommen zum Beispiel infrage: Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Das entstehende Epimerengemisch wird in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.
- Die nach Verfahren a) oder b) erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise verestert und/oder hydriert werden. Die freien Säuren (R¹=CO&sub2;H) können mit physiologisch verträglichen Basen in die Salze überführt werden.
- Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R¹ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
- Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seite 389-394 (1954).
- Zur Einführung der Phenylphenacylgruppe für R¹ wird die Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I mit dem entsprechenden Halogenid (vorzugsweise Bromid) in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
- Als halogenwasserstoffspaltendes Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -80°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
- Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Phenylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform infrage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.
- Die Hydrierung der 13,14- und/oder 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet. Wird bei Raumtemperatur hydriert, so können sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung abgesättigt werden. Bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -80°C bis -10°C, kann die cis-5,6-Doppelbindung vor der trans-13,14-Doppelbindung hydriert werden. Eine selektive Reduktion der cis-5,6-Doppelbindung bei gleichzeitigem Vorhandensein einer trans-13,14-Doppelbindung wird auch mit dem Katalysator Nickelborid oder Tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid bewirkt.
- Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
- Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an.
- Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
- Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d. h., zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden Stammprostaglandinen.
- Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den Stammprostaglandinen erforderlich.
- Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotischen Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
- Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Empfängniszyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen.
- Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2α , was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
- Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
- Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
- Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitungeiner Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01-10 µg/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Äthylenglykol, hinzugefügt werden.
- In Formel II und III bedeutet Ac den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele für Reste aliphatischer Carbonsäuren sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl- und Heptanoylrest. Es sind aber auch Acylreste langkettiger, verzweigter und durch Halogen, Amino oder Hydroxy substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als Reste aromatischer Carbonsäuren seien der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Phenylbenzoylrest usw. erwähnt.
- 2 g (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-Oxo-4-phenoxy-1-butenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
(F. 134°C, hergestellt analog DE-OS 22 23 365), 5 ml Äthylenglycol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Benzol 6 Stunden unter Rückfluß mit einem Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnte man mit Äther, schüttelte nacheinander mit Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Hexan (7+3) eluierte man 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (in CHCl&sub3;): 1770, 1715, 1590, 1500, 970/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden ungesättigten Ketonen die folgenden Ketale hergestellt:
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-1-propenyl]-- 7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.30]-octan-3-on
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; Ac = Benzolyl Schmelzpunkt: 84,5°C
Das Ausgangsketon (F. 128-129°C) wurde analog DE-OS 23 22 142 hergestellt.
- (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-1-decenyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-- bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R&sup4; = n-Heptyl; Ac = Benzoyl;
Schmelzpunkt: 92°C
Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 21 50 361 hergestellt.
- (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-propoxy-1-butenyl]-7-benzoyl-- oxy-2-oxabicyclo]3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = n-Propyl;
Ac = Benzoyl;
farbloses Öl, IR; 1770, 1715, 1600, 1100, 970/cm
(Das Ausgangsketon F. 74°C wurde analog DE-OS 22 34 708 hergestellt.)
- (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-6-methoxy-1-hexenyl]-7-p-pheny-l- benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-; E =-O-; R&sup4; = Methyl; Ac = p-Phenylbenzoyl;
Schmelzpunkt: 112°C
(Das Ausgangsketon F. 79°C wurde analog DE-OS 23 27 813 hergestellt.)
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-1-pentenyl]-7-benzoyl-- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl; Ac = Benzoyl Schmelzpunkt: 135°C
(Das Ausgangsketon F.118°C, wurde analog DE-OS 22 34 709 hergestellt.)
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-fluor-phenoxy)-1-butenyl]-- 7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = trans-CH=CH; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = p-Fluorphenyl;
Ac = Benzoyl;
farbloses Öl, IR; 1770, 1715, 1600, 1500, 975/cm
(Das Ausgangsketon F.123°C wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt.)
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlor-phenoxy)-1-butenyl]-- 7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = p-Chlorphenyl;
Ac = Benzoyl;
Schmelzpunkt: 75°C
(Das Ausgangsketon F. 130°C wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt).
- (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenyl]-7-- benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
Ac = Benzoyl,
Schmelzpunkt: 108°C
(Das Ausgangsketon F. 126°C wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt).
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(1,3-dioxa-2-indanyl)-1-prop-enyl] -7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; &udf53;np50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;Ac = Benzoyl
Schmelzpunkt: 113,5°C
(Das Ausgangsketon F.119°C wurde wie in der DE-OS 23 65 101 hergestellt.)
- (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-biphenylyl)-1-propenyl]-7-- p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;Ac = p-Phenylbenzoyl;
Schmelzpunkt: 153°C
(Das Ausgangsketon F. 215°C wurde analog DE-OS 23 22 142 hergestellt). - 14 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol tropfte man bei -60°C unter Argon zu einer Lösung von 1,5 g (1S, 5R, 6R, 7R)- 6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-1-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyc-lo [3.3.0]-octan-3-on (Beispiel 1a) in 90 ml abs. Toluol. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 4 ml Isopropanol beendet und unter Zusatz von 100 ml Sole 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend extrahierte man mit Essigester, schüttelte mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Filtrieren des Rückstandes mit Äther über 30 g Kieselgel erhielt man 1,02 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 1500, 970/cm.
- In analoger Weise wurden aus den entsprechenden Lactonen (hergestellt nach Beispiel 1a) die folgenden Lactole erhalten:
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-1-prop-enyl] -2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; farbloses Öl.
IR: 3600,970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-1-decenyl]-2,5-dihydroxy--perhydro-cyclopenta- [b]furan Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R = n-Heptyl; farbloses Öl. IR: 3600, 970/cm (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-n-propoxy-1-butenyl]-2,5-- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = n-Propyl; farbloses Öl.
IR: 3600, 1105, 978/cm
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-6-methoxy-1-hexenyl]-2,5-- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = Methyl; farbloses Öl
IR: 3600; 1100, 970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-1-pentenyl]-2,5-- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl; farbloses Öl.
IR: 3600, 1600, 970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-fluorphenoxy)-1-but-enyl)-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = p-Fluorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1500, 970/cm
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlorphenoxy)-1-but-enyl]- 2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = p-Chlorphenyl; farbloses Öl.
IR: 3600, 1500, 970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-bute-nyl]- 2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl; farbloses Öl.
IR: 3600, 1630, 1600, 975/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(1,3-dioxa-2-indanyl)--1- propenyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; &udf53;np50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl;
IR: 3600, 1495, 970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-biphenylyl)-1-prope-nyl]- 2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600, 1595, 1490, 970, 840/cm. - Zu einer Lösung von 21 g 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid tropfte man bei 15°C 82 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid (hergestellt aus 4,08 g 50%iger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl in 82 ml Dimethylsulfoxid sulfoxid und Erhitzen auf 70°C über 1 Stunde) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man bei 15°C zu einer Lösung von 3,03 g (2RS,3aR,4R,5R, 6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-1-butenyl] 2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan (hergestellt nach Beispiel 1b) in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid und rührte 2 Stunden bei 50°C. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 1,33 Pa löste man den Rückstand in 100 ml Wasser, extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther und verwarf den Ätherextrrakt. Die wäßrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 eingestellt und viermal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (2+1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Chloroform/Isopropanol = 5+1) erhielt man 2,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen (hergestellt nach Beispiel 1b) die folgenden Prostadiensäuren erhalten:
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15-15-äthylendioxy-15-(4-chlor- phenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure.
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,12R)-9,11-Dihydroxy-15, 15-äthylendioxy-20-äthylprostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D-E-R&sup4; = n-Heptyl;
Schmelzpunkt: 94°C
IR: 3600-3400, 1720, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-prop-oxy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; =n-Propyl; farbloses Öl
IR: 3600-3400, 1720, 1100, 978/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = Methyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1100, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 970/cm.
- 5Z;13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-r- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup5; = p-Fluorphenyl; farbloses Öl.
IR: 3600-3300. 1720, 1500, 970/cm.
(5Z, 13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup5; = p-Chlorphenyl farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1500, 970/cm
- (5Z,13E)-(8R.9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-nap-hthyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1630, 1600, 978/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-d-ioxa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; &udf53;np50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1725, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-bip-henylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl:
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1485, 970, 845/cm. - 3 g (1S,5R,6R,7R)-6-(3-Oxo-4-phenoxy-1-butyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0]-octan-3-on (hergestellt analog DE-OS 22 23 365), 7,5 ml Äthylenglykol und 45 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 75 ml Benzol 4 Stunden unter Rückfluß mit einem Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man auf Natriumcarbonatlösung, extrahierte mit Äther, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Der ölige Rückstand wurde über 30 g Kieselgel mit Äther/Hexan (7+3) filtriert.
Man erhielt 2,73 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 1770, 1715, 1590, 1500/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden gesättigten Ketonen die folgenden Ketale hergestellt:
- (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-1-propyl]-7-benz-oyl- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
IR: 1770, 1715, 1600, 1490/cm
(Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 23 22 142 hergestellt.
- (1S,5R,6R,7R)-6-3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-1-pentyl)-7-benzoyloxy-2-o-xabicyclo [3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl; Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
IR: 1770, 1715, 1600/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 22 34 709 hergestellt).
- (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Äthylendioxy-4-(p-fluorophenoxy)-1-butyl]-7-ben-zoyl- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = p-Fluorphenyl;
Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
IR: 1770, 1715, 1500/cm
(Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt).
- (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlorphenoxy)-1-butyl]-7-benz-oyl- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D=-CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = p-Chlorphenyl;
Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
IR: 1770, 1715, 1498/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt).
- (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy-1-butyl]-7-benzoy-l- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Formel III: A = -CH&sub2;-CH&sub2;; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
IR: 1765, 1715, 1630, 1600/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog DE-OS 22 23 365 hergestellt).
- Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = Phenyl.
- Zu einer Lösung von 1,65 g (1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy- 1-butyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.30]-octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 2a) in 100 absolutem Toluol tropft man bei -60°C unter Argon 16 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührte 30 Minuten. Durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Isopropanol wurde die Reaktion beendet und unter Zusatz von 100 ml Sole 30 Minuten bei 0°C gerührt. Man extrahierte mit Essigester, schüttelte mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Filtration des Rückstandes mit Äther über 35 g Kieselgel erhielt man 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1500/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactonen (hergestellt nach Beispiel 2a) die folgenden Lactole erhalten.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-1-propyl]--2,5- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1600, 1490/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-1-pentyl)-2,5-dihyd-roxy- perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1600/cm
- (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-[3,3-Äthylendioxy-4-(p-fluorphenoxy)-3-butyl]-2,5- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = p-Fluorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1500/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlorphenoxy)-1-butyl]--2,5- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = p-Chlorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1500/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butyl]-2-,5- dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan
Formel IV: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
farbloses Öl.
IR: 3600, 1630, 1600/cm. - Zu einer Lösung von 14 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfte man bei 15°C 55 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem Dimethylsulfoxid (Herstellung: Man rührte 2,74 g 50%ige Natriumhydridsuspension (in Mineralöl) in 55 ml absolutem Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 70°C) und rührte 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man bei 15°C zu einer Lösung von 2 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy- 1-butyl)-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta[b]furan (hergestellt nach Beispiel 2b)in 30 ml absolutem Dimethylsufoxid und rührte 2 Stunden bei 50°C. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum (ca. 1,33 Pa) löste man den Rückstand in 70 ml Wasser, extrahierte dreimal mit Äther und verwarf den Ätherextrakt. Die wäßrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt und viermal mit Äther/Hexan-Mischung (2+1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Isopropanol (5+1) erhielt man 1,49 g der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen (hergestellt nach Beispiel 2b) die folgenden Prostensäuren erhalten:
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorph-enyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Formel Ia: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; R¹ = H; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 1495/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,-19, 20-trinor-prostensäure
Formel Ia: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; R¹ = H; D-E-R&sup4; = -CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1716, 1600/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel Ia: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 4-Fluorphenyl, gelbliches Öl.
IR: 3600-3300, 1720, 1500/cm.
- (5Z)-((R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthy-loxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel Ia: A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; R¹ = H; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
farblose zähe Masse.
IR: 3600-3400, 1718, 1630, 1600/cm.
- Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; D=-CH&sub2;; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54; - Man schüttete 1,60 g Platindioxyd in 30 ml Essigester 1,5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Wasserstoff mit Stickstoff verdrängt hatte, schüttelte man 3 Stunden unter Sauerstoffatmosphäre, versetzte mit einer Lösung von 206 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy- 15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure in 3 ml Essigester und rührte 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Sauerstoffatmosphäre, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an 25 g Kieselgel Äther/Dioxan (8+2) erhielt man 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1600, 1498, 975/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden PG&min; F2α -Derivaten (hergestellt nach Beispiel 1 und 2) die folgenden PG&min;-Derivate hergestellt:
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlo-r- phenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ =O; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;leicht gelb gefärbtes Öl.
IR: 3600-33000, 1740, 1715, 1600, 1485, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11 Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-20-äthyl- prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; D-E-R&sup4; = n-Heptyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 978/cm
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11 Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = n-Propyl;
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1100, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-pro-stadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; D = -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = Methyl;
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-r- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 4-Fluorphenyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; D = CH&sub2;; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-r- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 4-Chlorphenyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naph-tyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 2-Naphthyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1630, 1600, 978/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-di-oxa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; &udf53;np50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;schwach gelb gefärbtes Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biph-enylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;A = trans-CH=CH, B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1485, 970, 845/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,-18,- 19,20-tetranor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = Phenyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-; B = cis- CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1490/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphe-nyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; D-E-R&sup4; = 4-Chlorphenyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-;
B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;leicht gelb gefärbtes Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 1495/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,1-9,20- trinor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; D-E-R&sup4; = CH&sub2;-CH&sub2;-Phenyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-;
B = cis-CH=CH; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1600/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 4-Fluorphenyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 4-Chlorphenyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1712, 1500/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyl-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 2-Naphthyl; A = -CH&sub2;-CH&sub2;-;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;gelbliches Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1714, 1630, 1600/cm. - Formel I: R¹ = R³ = H; R² = OH; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH;
B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54; - Zu einer Lösung von 346 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy/-15,15- äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure in 10 ml Aceton fügte man bei -20°C 0,23 ml Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555), rührte 30 Minuten bei -20°C, verdünnte Mit Äther, schüttelte mehrmals mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten (Laufmittel: Äther/Dioxan 9+1) gereinigt. Man erhielt 160 mg der Titelverbindung als viskoses farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1495, 970/cm. - In analoger Weise werden aus den entsprechenden PG&min; F2a-Derivaten (hergestellt nach Beispiel 1 und 2) die folgenden PG D&sub2;-Derivate hergestellt: (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlor-phenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1600, 1490, 970/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-pr-ostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 978/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1100, 975/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-pros-tadiensäure
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1100, 975/cm
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 973/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 975/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 970/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-napht-hyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1740, 1630, 1600, 975/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dio-xa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1498, 975/cm
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphe-nylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1485, 970, 845/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,1-8,19,20- tetranor-prostensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1485/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphen-yl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1495/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19-,20- trinor-prostensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1600/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthylo-xy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1630, 1600/cm - Formel VI: D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl
- Eine Mischung aus 500 mg (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)- 1-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 1a), 138 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 20 ml Methanol wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Man versetzte mit 20 ml 0,1 n Salzsäure, rührte 10 Minuten, verdünnte mit Sole und extrahierte mit Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diiospropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 290 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 159°C.
IR: 3600, 1770, 1630, 1600, 1510, 977/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Benzoaten die folgenden Alkohole hergestellt:
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-1-butenyl]-7-hydroxy-- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
IR: 3600, 1770, 1590, 1500, 975/cm.
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl]--7- hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
IR: 3600, 1770, 1595, 1500, 975/cm.
(1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl]-- 7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
IR: 3600, 1770, 1590, 1495, 975/cm.
Schmelzpunkt: 111°C - Formel VII: D = -CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl.
- 190 mg (1S,5R,6R,7R)-6[(E)-3,3äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenyl]- 7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 5a), 0,2 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 1,4 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid rührte man 30 Minuten bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnung mit Methylenchlorid schüttelte man nacheinander mit Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther/ Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 204 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 113°C.
IR: 1770, 1630, 1600, 975/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Alkoholen die folgenden Tetrahydropyranäther hergestellt:
(1S,5R,6R,7R)-6[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-1-butenyl]-7-(tetrahy-dropyran- 2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
IR: 1770, 1590, 1500, 975/cm.
(1S,5R,6R,7R)-6[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl]-7-- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
IR: 1770, 1595, 1500, 970/cm.
(1S,5R,6R,7R)-6[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl]-7-- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
IR: 1770, 1590, 1500, 975/cm.
- Formel VIII: D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl;
- Zu einer auf -60°C gekühlten Lösung von 150 mg (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3- Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy-)- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 5b) in 15 ml absolutem Toluol gab man unter Argon bei -70°C 1,5 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid. Nach 30 Minuten versetzte man mit 0,75 ml Isopropanol und 0,75 ml Wasser und rührte 30 Minuten bei 0°C, verdünnte mit 150 ml Methylenchlorid, filtrierte von der ausgefallenen Aluminiumverbindung ab und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 146 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1630, 1600, 970/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactonen die folgenden Lactole hergestellt:
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-1-butenyl]-5-(-tetrahydropyran- 2-yloxy)-perhydro-cyclopenta[b]-furan-2-ol
IR: 3600, 1500, 970/cm.
- (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-fluorphenoxy)-1-but-enyl]- 5-tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
IR: 3600, 1500, 970/cm.
- Formel IX: R¹ = H; D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl.
- Zu einer Lösung von 8,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in je 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfte man bei 15°C 35,2 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid (Herstellung: man rührte 1,76 g 50%ige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension mit 35,2 ml Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 70°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man bei 15°C zu einer Lösung von 1,80 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)- 1-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclopenta[b]furan-2--ol (hergestellt nach Beispiel 5c) in 30 ml abs. Dimethylsulfoxid und rührte 2 Stunden bei 50°C. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (ca. 1,33 Pa) löste man den Rückstand in 80 ml Wasser, extrahierte dreimal mit Äther und verwarf den Ätherextrakt. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 eingestellt und viermal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (1+1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,94 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1710, 1630, 1600, 970/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen (hergestellt nach Beispiel 5 c) die folgenden Prostadiensäuren erhalten:
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15- äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1710, 1595, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,1-5- äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäur-e
IR: 3600-3300, 1715, 1600, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,1-5- äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäur-e
IR: 3600-3400, 1710, 1600, 978/cm.
- Formel X: R¹ = H; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl.
- Man löste 165 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor--prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 5d) in 4 ml Aceton und versetzte bei -20°C mit 0,15 ml Jones-reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555). Nach 15 Minuten zerstörte man das überschüssige Reagenz durch tropfenweise Zugabe von 0,2 ml Isopropanol, verdünnte mit 20 ml Wasser und extrahierte dreimal mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 110 mg der Titelverbindung als schwach gelblich gefärbtes Öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1630, 1600, 970/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden PG&min; F2α -Derivaten (hergestellt nach 5d) die folgenden PG&min; E&sub2;-Derivate hergestellt:
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-Oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-äthyl-endioxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1600, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-Oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-äthyl-endioxy- 16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-Oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-äthyl-endioxy- 16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1500, 970/cm.
- Formel I: R¹ = H; R² und R³ = O; R&sup4; = 2-Naphthyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Ein Gemisch aus 100 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-Oxo-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-- prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 5e) und 2 ml einer Lösung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) rührte man 4 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel; mit Chloroform/Isopropanol (95+5) erhielt man 51 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1630, 1600, 978/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden THP-Äthern (hergestellt nach Beispiel 5e) die folgenden PG&min;E&sub2;-Derivate erhalten:
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1600, 1498, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1735, 1710, 1500, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-r- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3300, 1735, 1715, 1500, 970/cm. - Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = H; D = CH&sub2;; E = -O-; R&sup4; = 2-Naphthyl.
- Man rührte 150 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-- prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 5d) in 3 ml einer Lösung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 4 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und erhielt nach Chromatographie an Kiesegel mit Chloroform/Isopropanol (4+1) 77 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1630, 1600, 978/cm.
- In analoger Weise werden aus den entsprechenden THP-Äthern (hergestellt nach Beispiel 5d) die folgenden PG&min; F2α -Derivate erhalten:
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1710, 1600, 1490, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1715, 1600, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3600-3400, 1710, 1600, 975/cm. - Formel Ia: A = trans-CH=CH; R¹ = Methyl; D=-CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = Phenyl
- Zu einer Lösung von 150 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15- äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) in 7 ml Methylenchlorid gab man tropfenweise eine ätherische Diazomethanlösung bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Nach 3 Minuten wurde bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Man erhielt 150 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1740, 1600, 1490, 970/cm.
- In analoger Weise erhält man die Methylester der folgenden nach den Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-orphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1580, 1490, 978/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-- prostadiensäure
IR: 3470, 1740, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-prop-oxy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1100, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa- prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1110, 978/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1738, 1610, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1590, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-nap-hthyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3470, 1740, 1610, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-d-ioxa-2- indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-bip-henylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorph-enyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,-19,20- trinor-prostensäure,
IR: 3400, 1740, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthy-loxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1610, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17-,18, 19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlo-rphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1590, 1485, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-20-äthyl- prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propo-xy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1100, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa- prostadiensäure
IR: 3450, 1735, 1110, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-r- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1735, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naph-thyl- oxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-di-oxa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biph-enylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1500, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1590, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,-18,19,20- tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphe-nyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1590, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,1-9,20- trinor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3450, 1738, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyl-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlor-phenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-20-äthylpro-stadiensäure
IR: 3400, 1735, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1100, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-pros-tadiensäure
IR: 3400, 1735, 1100, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-1-8,19,20- trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1738, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1735, 1590, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-napht-hyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1735, 1610, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dio-xa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1735, 1500, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphe-nyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1738, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,1-8,19, 20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1610, 1500, 970/cm
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphen-yl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1738, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19-,20- trinor-prostensäure
IR: 3450, 1735, 1590, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1738, 1590, 1490, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthylo-xy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1735, 1600, 970/cm.
- Der Ersatz des in Beispiel 7 verwendeten Diazomethans durch Diazoäthan, Diazobutan und Diazodecan führt zu den entsprechenden Äthyl-, Butyl- bzw. Decylestern.
- Formel Ia: A = trans-CH=CH; °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;D = -CH&sub2;-; E = -O-; R&sup4; = Phenyl
- 77 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) rührte man mit 53,6 mg p-Phenylphenacyl-bromid und 20 mg Triäthylamin in 3 ml absolutem Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon; nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel mit Äther/Dioxan- Gemischen filtriert. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.
IR: 3600, 1740, 1700, 1600, 1495, 973/cm.
- In analoger Weise erhält man die p-Phenylphenacylester der folgenden nach den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-orphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 1740, 1700, 1605, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-- prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1698, 1600, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-prop-oxy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1742, 1695, 1600, 1100, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-pr-ostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1695, 1595, 1110, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1490, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1695, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1742, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-nap-hthyloxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3500, 1738, 1695, 1600, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-d-ioxa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3430, 1740, 1700, 1600, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-bip-henylyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorph-enyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,-19, 20-trinor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1700, 1610, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1738, 1700, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17-,18, 19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3430, 1740, 1695, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlo-rphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1595, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,-18, 19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1700, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphe-nyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1738, 1695, 1600, 1500, 973/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,1-9,20- trinor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1700, 1595, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlor-phenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3400, 1738, 1700, 1600, 1500, 973/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-1-8,19, 20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1738, 1700, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,1-8,19, 20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1700, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19-,20- trinor-prostensäure
IR: 3400, 1738, 1700, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1695, 1600, 1500, 970/cm. - 100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) gelöst in 12 ml Chloroform versetzte man mit 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid, bei 0°C. Nach 1 Stunden fügte man 1 g p-Chlorphenol und 0,5 ml Pyridin hinzu, rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch filtrierte man über Kieselgel mit Chloroform. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung als farbloses, zähes Öl.
IR: 3600, 1750, 1600, 1490, 1485, 970/cm.
- In analoger Weise erhält man die p-Chlorphenylester der folgenden nach den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Prostaglandinsäuren.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-orphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 1745, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1745, 1595, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1745, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorph-enyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3450, 1745, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propo-xy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1500, 1100, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1595, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1595, 1495, 975/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,-18, 19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3450, 1740, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphe-nyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,1-9,20- trinor-prostensäure
IR: 3400, 1745, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3450, 1745, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1740, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3400, 1745, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1740, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3450, 1745, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1740, 1595, 1500, 975/cm.
- Der Ersatz des in Beispiel 9 verwendeten p-Chlorphenols durch p-Phenylphenol und p-Fluorphenol führt zu den entsprechenden p-Phenyphenyl- und p-Fluorphenylestern.
- Zu einer Lösung von 100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15- äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure in 14 ml Acetonitril gab man bei 60°C eine Lösung von 31 mg Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan in 0,1 ml Wasser und ließ 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
- In analoger Weise erhält man Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalze der folgenden nach den Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-orphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 2950, 1800, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3510, 3000, 2840, 1590, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2840, 1595, 1495, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-d-ioxa- 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2840, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3500, 2950, 2840, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlo-rphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 2950, 2840, 1740, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl--18, 19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2835, 1740, 1585, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 2950, 2840, 1740, 1600, 1500, 975/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlo-rphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2840, 1740, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3500, 2950, 2840, 1740, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,-18,19, 20-tetranor-prostensäure
IR: 3500, 2950, 2840, 1740, 1595, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphe-noxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3500, 2950, 2840, 1740, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlor-phenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2840, 1740, 1595, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlor-phenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3500, 3000, 2840, 1740, 1600, 1495, 975/cm.
- (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphen-oxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3510, 2950, 2840, 1740, 1600, 1500, 970/cm. - Formel I: R¹ = Methyl; R² und R³ = O; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Man rührte 300 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylester (hergestellt nach Beispiel 7) mit 10 g pulv. Silbercarbonat in 60 ml Toluol und erhitzte 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen filtrierte man und dampfte im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel mit Äther/Dioxan (95+5) und erhielt 102 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR: 3600, 1740, 1600, 1590, 1498, 978/cm.
- In analoger Weise erhält man die Methylester der PGE-Derivate aus den nach Beispiel 7 hergestellten Methylestern der PGF-Derivate.
- Formel I: R¹ = R³ = H; R² = OH; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH; B = CH&sub2;-CH&sub2;-; D = CH&sub2;-; E = -O-; °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Eine Mischung aus 250 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15- äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1), 25 mg Palladium auf Kohle (10%) und 25 ml Essigester wurden 2 Stunden bei -20°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtrieren durch eine Glasfilternutsche dampfte man im Vakuum zur Trockne und filtrierte den Rückstand über Kieselgel mit Äthan/Dioxan (9+1). Man erhielt 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1710, 1600, 1495, 975/cm.
Das NMR-Spektrum in CDC&sub1;&sub3; zeigte nur zwei olefinische Protonen.
- In analoger Weise lassen sich aus den nach den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 hergestellten Prostaglandinderivaten die entsprechenden 5,6-Dihydroprostaglandinderivate herstellen.
- Formel I: R¹ = R² = H; R² = OH; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Man tropfte eine Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 60 ml Methanol bei 0°C zu einer Lösung von 150 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9- oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäu-re (hergestellt nach Beispiel 3 oder 5) in 15 ml Methanol. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, engte im Vakuum ein, verdünnte mit Wasser, stellte den pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 3-4 ein, extrahierte mit Äther, trocknete den Ätherextrakt mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Chromatographie des Rückstandes an 35 g Kieselgel erhielt man mit Chloroform/Isopropanol (95+5) 43 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
- In analoger Weise lassen sich die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinderivate der E-Reihe in die entsprechenden Verbindungen mit einer 9β-Hydroxygruppe (9-R Konfiguration) überführen. So erhält man die folgenden Verbindungen:
- (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-orphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
IR: 3500, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure
IR: 3400, 1720, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-flu-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1720, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chl-orphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
IR: 3450, 1720, 1600, 1495, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,-19, 20-trinor-prostensäure
IR: 3400, 1720, 1600, 1500, 970/cm.
- (5Z)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorph-enoxy)- 17,18,19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1716, 1595, 1500, 970/cm.
- (5Z )-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17-,18, 19,20-tetranor-prostensäure
IR: 3400, 1720, 1600, 1495, 975/cm. - Formel I: R¹ = Methyl; R² und R³ = O; R&sup4; = Phenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH&sub2;-; E = -O-; °=c:20&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz1&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Eine Mischung aus 240 mg (5Z,13E)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester (hergestellt nach Beispiel 7), 700 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 80 mg Kupfer(II)chlorid- dihydrat, 100 ml Äther und 4 mg Pyridin wurden 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab nochmals 700 mg Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührte weitere 32 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Den Rückstand chromatographierte man an 30 g Kieselgel, eluierte mit Äther unter Zusatz von 1-3% Dioxan und erhielt 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 1740: 1740, 1700, 1600, 1495, 980/cm.
- In analoger Weise wird aus dem entsprechenden 9-Keto-11-hydroxyprostaglandin (hergestellt nach Beispiel 7) die folgende Verbindung erhalten:
- (5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-Oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16-,17, 18,19,20-pentanor-prostatriensäure-methylester
IR: 3400, 1740, 1700, 1595, 1500, 975/cm.
Claims (11)
1. 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylphenacyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Phenylphenylgruppe bedeutet,
R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder
R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom,
A eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,
B eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine cis-CH=CH-Gruppe,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylengruppe und
E ein Sauerstoffatom,
R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine durch Phenyl substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlor- phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Phenylphenyl-, Naphthyl- oder 1,3-Dioxa- 2-indanyl-gruppe bedeuten, &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn
R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten oder &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
und, falls R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen
sowie deren Antipoden und Racemate.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Phenylphenacyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Phenylphenylgruppe bedeutet,
R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder
R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom,
A eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,
B eine -CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine cis-CH=CH-Gruppe,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylengruppe und
E ein Sauerstoffatom,
R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine durch Phenyl substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlor- phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Phenylphenyl-, Naphthyl- oder 1,3-Dioxa- 2-indanyl-gruppe bedeuten, &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn
R² und R³ verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten oder &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, wenn R² und R³ gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
und, falls R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen
sowie deren Antipoden und Racemate.
2. (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester.
3. (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15, 15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure.
4. (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenox-y- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-p-phenylphenacylester.
5. (5Z,13E)-(8R,9S,11R),12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-pheny-l- 18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester.
6. (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester.
7. (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-- 18,19,20-trinor-prostadiensäure-p-phenylphenacylester.
8. (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chl-or- phenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester.
9. Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)- 9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- prostadiensäure.
10. Arzneimittel, enthaltend 15,15-Äthylendioxy-prostansäurederivate gemäß Anspruch 1 bis 9.
11. Verfahren zur Herstellung der 15,15-Äthylendioxy-prostansäurederivate gemäß Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) a1) ein Keton der allgemeinen Formel II &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin A, D, E und R&sup4; die angegebenen Bedeutungen haben und Ac eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt, mit Äthylenglycol ketalisiert,
a2) das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel III &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit A, D, E und R&sup4; in den angegebenen Bedeutungen und Ac in der in Formel II angegebenen Bedeutung nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß DE-OS 23 28 131 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid reduziert,
a3) das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
PhËP=CH-(CHÊ)Ë^COOR£@,(V),&udf53;zl10&udf54;worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R¹ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
a4) je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹, R² und R³ und B im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;in beliebiger Reihenfolge die 1-Carboxygruppe verestert und/oder die 9-OH-Gruppe und/oder die 11-OH-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9β-OH-Verbindung isoliert und/oder die 5,6-Doppelbindung hydriert und gegebenenfalls die 1-Carboxylverbindungen in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt oder
b) b1) ein nach Verfahren a1) hergestelltes Ketal der allgemeinen Formel III, worin A eine trans-Doppelbindung, D eine CH&sub2;-Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R&sup4; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und Ac die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben, umestert,
b2) den Alkohol der allgemeinen Formel VI &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Dihydropyran umsetzt,
b3) den Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel VII &udf53;np150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.- butoxyaluminiumhydrid reduziert
b4) das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII &udf53;np150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V umsetzt und
b5) in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹, R², R³ in Formel I, den Tetrahydropyranylätherrest abspaltet oder diese mit Jones- Reagenz oxydiert und in den Verbindungen der allgemeinen Formel X &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;anschließend den Tetrahydropyranyläther spaltet, die Carboxylgruppe verestert, oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9β-OH-Verbindung isoliert.
a2) das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel III &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit A, D, E und R&sup4; in den angegebenen Bedeutungen und Ac in der in Formel II angegebenen Bedeutung nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß DE-OS 23 28 131 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid reduziert,
a3) das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
PhËP=CH-(CHÊ)Ë^COOR£@,(V),&udf53;zl10&udf54;worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R¹ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
a4) je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹, R² und R³ und B im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;in beliebiger Reihenfolge die 1-Carboxygruppe verestert und/oder die 9-OH-Gruppe und/oder die 11-OH-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9β-OH-Verbindung isoliert und/oder die 5,6-Doppelbindung hydriert und gegebenenfalls die 1-Carboxylverbindungen in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt oder
b) b1) ein nach Verfahren a1) hergestelltes Ketal der allgemeinen Formel III, worin A eine trans-Doppelbindung, D eine CH&sub2;-Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R&sup4; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und Ac die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben, umestert,
b2) den Alkohol der allgemeinen Formel VI &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Dihydropyran umsetzt,
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b4) das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII &udf53;np150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V umsetzt und
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