DE1695780A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkyl-3,1-benzoxain-2-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkyl-3,1-benzoxain-2-onenInfo
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Description
M/8860
Patentanmeldung P 16 95 780.5-44
SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA
Largo Guido Donegani 1-2, Mailand (Italien)
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkyl~3rl-benzoxain-2-
onen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von neuen N-Alkyl~3,l-benzoxazin-2-onen/ die therapeutisch
von Nutzen sind.
Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, l-Benzoxa
zin-2-onen der allgemeinen Formel
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worin R und R, gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R« und Rq
gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der
Ausnahme R« = Rg = H, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung,
daß durch Substituieren des Wasserstoffatoms der Amingruppe durch einen Alkylrest neue Verbindungen erhalten werden, die eine
bemerkenswerte Aktivität bei der Therapie, insbesondere wegen ihrer relaxierenden, antikonvulsiven, beruhigenden und antiparkinson'sehen
Wirkung, zeigen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können leicht durch Alkylieren der bereits beschriebenen Verbindungen hergestellt werden
.
Insbesondere wird das Ausgangsmaterial 3,l-Benzoxazin-2-on, das in
einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Benzol oder Toluol, gelöst ist, bei Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels mit einem geeigneten Alkyliermittel, das einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einführen kann, behandelt.
Diese Alkyliermittel können insbesondere aus Alkylsulfaten und -sulfonaten und Alkylhalogeniden bestehen und vorzugsweise wird
mit einem Überschuß eines Alkyliermittels gearbeitet, so daß eine vollständige Alkylierung des Stickstoffatoms des Ausgangsprodukts
erzielt wird. Sodann wird es filtriert, mit einem nicht-polaren wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Äthyläther, gewaschen
und das entsprechende 3,l-Benzoxazin-2-on-N-alkylat wird durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhalten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte
relaxierende Wirkung auf die gestreifte Muskulatur im Zustand der Muskelhypertonie. Insbesondere wurde die myorelaxierende Wirkung
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M/8860
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geprüft, wobei die antikonvulsive Wirkung im Vergleich mit verschiedenen
konvulsiven Mitteln, wie Cardiazol, Strychnin,und Nikotin,
und bei Elektroschock beobachtet wurde, wobei als Bezugssubstanz Myanesin 0.,2-Dihydroxy-3-(2-methylphenoxy)-propan] verwendet
wurde.
In der Tabelle ist die aktive Dosis 50 % (AD50) angegeben, die die
Menge der Substanz darstellt, die notwendig ist, um 50 % der behandelten Tiere vor Krämpfen und Tod zu schützen.
Der Versuch wurde an weißen männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g durchgeführt.
| Aktive Dosis 50 | mg/kg | Tod | per os | Tod | Elektro schock Krampf |
^50 mg/kg per os |
|
| Verbindung | Cardia zol Krampf |
Strychnin | 260 | Nikotin | 120 | 270 | 1000 |
| 100 | Krampf | 160 | Krampf | 35 | 130 | 1270 | |
| 1,4,4-Trime- thyl-3,l-ben- zoxazin-2-on |
80 | 3 50 | 540 | 130 | 360 | 275 | 1350 |
| 1,4,4-Trime- thyl-6-brom- 3,1-benzoxa- zin-2-on |
235 | 370 | 43 | ||||
| Myanesin | 695 | 340 | |||||
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M/8860
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher er läutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
1,4,4-Trimethyl-3,l-benzoxazin-2-on
Zu 5 g 4,4-Dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on, gelöst in 60 ml wasserfreiem
Aceton, werden 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml Methyl jodid zugesetzt. Die Mischung wird 24 Stunden lang, unter Rühren
JP am Rückfluß erhitzt, wobei 5 ml Methyljodid in der fünften und zehnten
Stunde, gerechnet vom Beginn der Reaktion, zugesetzt werden. Das Salz wird filtriert und mit wasserfreiem Benzol gewas—chen· Das
Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und es werden 3,5 g weiße Kristalle von
l,4,4-Trimethyl-3,l-benzoxazin-2-on erhalten, Fp. 95 bis 96 C.
1
,
4,4-Trimethyl-ft-brpm-3,l-benzoxazin-2-on
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, wobei als Ausgangst
material 4,4-Dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on verwendet wird und
mit Methylsulfat methyliert wird.
Es werden weiße Kristalle von 1,4,4-Trimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on,
Fp 115 bis 116°C (umkristallisiert aus wässerigem Alkohol) erhalten.
l-Isobutyl-4f 4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, wobei als Ausgangsmaterial
4,4-Dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on verwendet wird und mit
- 4 - ORIGINAL INSPECTED
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M/8350
Isobutylbromid alkyliert wird· Es wird l-Isobutyl-4,4-dimethyl-3,lbenzoxazin-2-on
erhalten, das das Aussehen eines klaren leicht gelblichen Öls besitzt und im IR-Spektrum die folgenden charakteristischen
Banden zeigt: Doppelbande
1715 cm""1 (v s), 1610 cm"1 (s), 1500 cm"1 (s), 765 bis 750 CnT1
l-Isobutyl-^^-dimethyl-o-brom-Gyl-benzoxazin-^-on »
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, wobei als Ausgangsmaterial
4,4~Dimethyl-6-brom-3,l~benzoxazin-2-on verwendet wird und
mit Isobutyljodid alkyliert wird. Es werden weiße Kristalle von
l-Isobutyl-4,4-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on erhalten, Fp. 76 bis
80°C (umkristallisiert aus Petroläther/Benzol).
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Claims (1)
- M/8860PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formelworin R und R, gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl- oder AIkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ und Rq gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R^ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, mit der Ausnahme R2 = Rg = H, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel, worin R7 R,, R« und R~ die angegebene Bedeutung besitzen und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem geeigneten Alkyliermittel, das eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einführen kann, zum entsprechenden N-Alkylderivat umgesetzt wird.Eine neue Verbindung der allgemeinen Formel:109818/2161ORIGINALM/8860 Ί 1SBb780worin R und R, gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkyl- oder AIkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R« und Rg gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und Rj ein Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, mit der Ausnahme R« = Ro = H.3. 1,4,4-Trimethyl-3,l-benzoxazin-2-on.4. l,4,4-Trimethyl-6~brom~3,l-benzoxazin-2-on.5. l-Isobutyl-4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on·6. l~Isobutyl-4,4-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on.109818/2161
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