DE2500840A1

DE2500840A1 - Verfahren zur herstellung von 1h- tetrazol-1-essigsaeure

Info

Publication number: DE2500840A1
Application number: DE19752500840
Authority: DE
Inventors: Ann Shelbaer Ammons; Richard Frank Eizember
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-01-22
Filing date: 1975-01-10
Publication date: 1975-07-24
Also published as: BE824582A; AR205012A1; JPS50101359A; SE7500216L; ES434055A1; DK635174A; IL46184A0; ZA747702B; FR2258384A1; NL7500773A; DD117461A5; FR2258384B3

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsaure

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von IH-Tetrazol-1-essigsaure und ihren Alkali- und Ammoniumsalzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von IH-Tetrazol-1 -essigsaure und ihren Alkali- oder Ammoniumsalzen ist . dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glycocollalkylesterhydrochlorid mit Formamid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, den gebildeten N-Formylglycocollalky!ester in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, den dabei erhaltenen Isocyanessigsäurealkylester in einem wässrigem Medium mit Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und den so entstandenen Alkylester der iH-Tetrazol-1-essigsaure hydrolysiert.

Zu den bedeutsamen Cephalosporin C-Derivaten gehört auch Cefazolin-Natrium. Die chemische Bezeichnung dieses Antibioticums ist 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-7/2-(IH-tetrazol-1-yl)-acetamidoy-S-cephemM-carbonsäure-Natriumsalz.

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Ira allgemeinen wird Cefazolin-Natrium in der Weise hergestellt, daß zunächst 7-Aminocephalosporansäure mit 1H-Tetrazol-1-essigsaure (gewöhnlich in Form des Säure Chlorids) umgesetzt wird, woran sich eine Behandlung des gebildeten Produkts mit 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol /vgl. K. Kariyone, et al., J. Antibiot., 23, 131 (1970); US-PS 3 516 992/ anschließt. 1H-Tetrazol-1-essigsäure ist somit ein notwendiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Cefazolin-Natrium.

Zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure sind verschiedene Arbeitsweisen bekannt. So liefert beispielsweise die Alkylierung von 1H-Tetrazol mit Bromessigsäureäthylester oder Chloressigsäuremethy!ester in Aceton ein Gemisch der 1- und 2-Tetrazoly!essigsäureester /vgl. R. Raap, et al., Can. J. Chem. 47, 813 (1969) und US-PS 3 468 874/. Diese Methode erfordert jedoch die gesonderte Herstellung von 1H-Tetrazol. Außerdem liefert die Alkylierung ein Gemisch von Isomeren, wobei die Ausbeute an rohem 1-Isomerem nur etwa 55 % beträgt.

Bei einer zweiten Arbeitsweise zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure wird ein Gemisch aus Glycocoll, Natriumazid, Methylorthoformiat und Essigsäure erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch angesäuert, von niedrig siedenden Anteilen befreit, extrahiert und erneut von niedrig siedenden Anteilen befreit, wodurch rohe 1H-Tetrazol-1-essigsäure in einer Ausbeute von 67 % erhalten wird (vgl. JA-PS 72/47031 und US-PS 3 767 667).

Die üblichen bekannten Arbeitsweisen zur Herstellung von Tetrazolen sind zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsaure bisher noch nicht angewandt worden. Im allgemeinen wird bei derartigen Arbeitsweisen Stickstoffwassserstoffsäure mit Nitrilen oder Isonitrilen kondensiert (vgl. zum Beispiel R. Adams, Editor-In-Chief, "Organic Reactions," Vol. Ill, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1946, S. 318-324 und US-PS 3 065 241). Solche Arbeitsweisen erfordern häufig einen Überschuß an Stickstoffwasserstoffsäure und werden in organischen Lösungsmitteln oder Mischungen

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daraus durchgeführt. Die beiden oben kurz geschilderten Arbeitsweisen zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure nach dem Stand der Technik erfordern gleichfalls organische Lösungsmittel. Nach Beispiel .4 der US-PS 3 468 874 wird jedoch wässriges Aceton zur Herstellung von tert.-Butyl-S-NyN-dimethylaminomethyl-1-tetrazolylacetat durch Rühren eines Gemisches aus Dimethylaminhydrochlorid, Formaldehyd, Natriumazid und tert.-Butylisocyanoacetat verwendet, wobei das wässrige Aceton etwa 23 Volumenprozent Wasser enthält. Bei dieser Arbeitsweise erfolgt jedoch gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion eine Reaktion vom Mannichtyp.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkyl" umfaßt einwertige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl. Die bevorzugten Alkylgruppen haben 1 bis 3 Kohlenstoffatome, sind also Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, von denen wiederum Methyl und Äthyl am meisten bevorzugt sind.

Die erste Verfahrensstufe besteht in der Umsetzung eines Glycocollalkylesterhydrochlorids mit Formamid zum N-Formylglycocollalkylester. Die Umsetzung wird .gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösunsmittel unter Einsatz von etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören u.a. Äthanol, Isopropanol, N,N-Dimethy!formamid und Formamid im Überschuß.

Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Überschuß an Formamid» Im allgemeinen kann die Menge an überschüssigem Formamid zwischen etwa dem zweifachen und zehnfachen Überschuß schwanken. Gewöhnlich genügt ein fünffacher Überschuß an Formamid, um ausreichendes Rühren zu ermöglichen. Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen etwa 100 und 160 ⁰C liegen, und die bevorzugte Temperatur liegt bei etwa 140 ⁰C.

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Bei diesen Temperaturen genügen verhältnismäßig kurze Reaktionszeiten, die im allgemeinen zwischen etwa 15 Minuten und 2 Stunden schwanken und in den meisten Fällen 30 Minuten betragen.

Wenn die Reaktion in einem anderen Lösungsmittel als Formamid durchgeführt wird, dann liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des jeweils verwendeten Lösunsmittels bei Atmosphärendurck. Es ist offensichtlich, daß niedrigere Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern können. In der Regel werden die Reaktionszeiten jedoch etwa 24 Stunden nicht überschreiten. Unabhängig davon, welches Lösungsmittel verwendet wird, fällt während des Reaktionsverlaufs festes Ammoniumchlorid aus. Nach vollständiger Umsetzung kann deshalb das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert werden, und das Filtrat kann im Vakuum desstilliert werden, wodurch der gewünschte N-Formylglycocollalkylester erhalten wird.

Der so erhaltene N-Formylglycollalkylester wird dann in den Isocyanessigsäurealkylester übergeführt, wozu im wesentlichen die von I. Ugi, et. al., Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 4, 474 (1965) beschriebene Dehydratisierung angewandt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der N-Formylglycocollalkylester mit Phosgen in Methylenchloridlösung und in Gegenwart von Triäthylamin dehydratisiert. Das Phosgen kann als Gas oder als Flüssigkeit eingeführt ^werden. Wegen des niedrigen Siedepunkts von Phosgen ist zu empfehlen, einen auf etwa -40 C gekühlten Kühler zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen die Rückflußtemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Methylenchlorids. Andere Temperaturen können jedoch gleichfalls angewandt werden, wenn bei über- oder Unterdrucken gearbeitet wird. Gewöhnlich sind die Reaktionszeiten nicht langer als etwa 8 Stunden und liegen in den meisten Fällen bei etwa 2 bis 6 Stunden.

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Falls erwünscht, können auch andere Dehydratisierungsmittel als Phosgen, andere Lösungsmittel als Methylenchlorid und andere tertiäre Amine als Triäthylamin verwendet werden, doch werden dann gewöhnlich niedrigere Ausbeuten an Isocyanessigsäure-alky!ester erhalten. Beispiele für andere Dehydratisierungsmittel sind u.a. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Triphenylphosphin, doch wie bereits erwähnt ist Phosgen das bevorzugte Dehydratisierungsmittel. Beispiele für andere verwendbare Lösungsmittel sind u.a. N,N-Dimethylformamid, 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Benzol und Toluol. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Benzol und Methylen-Chlorid, wobei letzteres am meisten bevorzugt ist. Praktisch jedes beliebige tertiäre Amin kann verwendet werden. Triäthylamin ist zwar bevorzugt, doch sind auch andere tertiäre Amine geeignet, zum Beispiel Trimethylamin, Methyldiäthylamin, Ν,Ν-Diäthylcyclohexylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Dimethy'lbenzylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin.

Die Reaktionslösung kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise kann sie eingeengt und dann mit Äthyläther verdünnt werden, worauf die entstandene Mischung abfiltriert und das Filtrat eingeengt und der gewünschte Isocyanessigsäurealky lester als Destillat gewonnen wird. Alternativ kann die Reaktionslösung nach dem Ende der Umsetzung mit Wasser gewaschen und dann wie vorher beschrieben eingeengt und destilliert werden.

Die nächste Verfahrensstufe besteht in der Umsetzung des Isocyanessigsäurealkylesters mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasser zum 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylester. Der Isocyanessigsäurealkylester, eine Flüssigkeit, ist zu weniger als 1 % in Wasser löslich. Die Stickstoffwasserstoffsäure ist dagegen wasserlöslich, weshalb während der Umsetzung zwei flüssige Phasen vorliegen. Im Hinblick auf die heterogene Natur des Reaktionsmediums ist es außerordentlich überraschend, daß ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden.

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Die Stickstoffwasserstoffsäure kann als solche verwendet werden. Beispielsweise wird eine wässrige Lösung eines Alkaliazids mit einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure/ behandelt. Die so gebildete Stickstoffwasserstoffsäure wird mit einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Äthyläther oder Methylenchlorid extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene Stickstoffwasserstoffsäurelösung wird in das Reaktionsgemisch eingeführt. Vorzugsweise wird die Stickstoffwasserstoffsäure jedoch nach praktisch der gleichen Arbeitsweise in situ erzeugt. Mit anderen Worten, ein Alkaliazid wird in dem wässrigen Reaktionsmedium gelöst, und die gesteuerte Zugabe von Säure führt zur entsprechenden Freisetzung von Stickstoffwasserstoffsäure. Zu hierfür geeigneten Säuren gehören Mineralsäuren, niedere Alky!carbonsäuren und dergleichen. Natriumacid und Essigsäure sind die am meisten bevorzugten Komponenten.

Das Molverhältnis von Stickstoffwasserstoffsäure (oder Natriumazid) zum Isocyanessigsäurealkylester liegt üblicherweise und vorzugsweise bei etwa 1:1. Falls erwünscht, können jedoch auch niedrigere oder höhere Verhältnisse angewandt werden.

Im allgemeinen kommt der Menge an Wasser, die verwendet wird, keine entscheidende Bedeutung zu. Damit ausreichendes Rühren erzielt wird, soll die verwendete Wassermenge vorzugsweise wenigstens das doppelte der Gesamtmenge (Volumen/Gewicht) aller Reaktionsteilnehmer betragen.-Die verwendete Wassermenge übersteigt gewöhnlich nicht das 10-fache der Gesamtmenge aller Reaktionsteilnehmer.

Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise unter etwa 50 ⁰C. und vorzugsweise unter etwa 40 ⁰C gehalten. Zur Einstellung und Aufrechterhaltung der Temperatur können alle hierfür bekannten Mittel angewandt werden. Wird die Stickstoffwasserstoffsäure in situ aus Natriumazid und Essigsure erzeugt.

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kann die Temperatur durch die Geschwindigkeit gesteuert werden, mit der die Essigsäure zugesetzt wird. Falls erwünscht, kann selbstverständlich auch Außenkühlung angewandt werden.

Die Cyclisierungsreaktion zwischen dem Isocyanessigsäurealkylester und der Stickstoffwasserstoffsäure beansprucht gewöhnlich etwa 24 Stunden, doch können auch längere Reaktionszeiten angewandt werden, insbesondere dann, wenn niedrigere Reaktionstemperaturen angewandt werden.

Die Cyclisierungsreaktion wird ganz allgemein nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Bei Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure selbst wird beispielsweise das Reaktionsgefäß mit Isocyanessigsäureäthylester und Wasse beschickt, und dann ansteilsweise mit einer Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, versetzt. Bei Erzeugung der Stickstoffwasserstoffsäure in situ wird das Reaktionsgefäß mit Isocyanessigsäureäthylester, Wasser und zum Beispiel Natriumazid beschickt, und anschließend wird Säure, zum Beispiel Essigsäure, in Anteilen zugegeben.

Wie bereits erwähnt, sind während des Verlaufs der Umsetzung zwei flüssige Phasen vorhanden. Die eine Phase besteht praktisch vollständig aus Isocyanessigsäurealkylester, und die zweite Phase ist eine wässrige Lösung aller übrigen Bestandteile. Deshalb muß die Reaktionsmischung während des Umsetzungsverlaufs gerührt oder geschüttelt werden. In welcher Weise gerührt oder geschüttelt wird, ist nicht von entscheidender Bedeutung.

Nach dem Ende der Umsetzung kann in beliebiger, an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Ein typisches Beispiel für die Aufarbeitung ist folgendes: Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid

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extrahiert, der Extrakt wird eingeengt, und der gebildete rohe IH-Tetrazol-1-essigsäurealkylester wird nach an sich bekannten Methoden unter alkalischen oder sauren Bedingungen hydrolysiert.

Vorzugsweise wird das Hydrolyseprodukt in Form der freien Säure isoliert. Es wurde gefunden, daß das Kalium- und Natriumsalz der 1H-Tetrazol-1-essigsäure verhältnismäßig instabil ist. Bei höheren Temperaturen können sie sich rasch und heftig zersetzen. Es ist jedoch möglich, das Kalium- und Natriumsalz zu isolieren, wenn entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Vorzugsweise wird der 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylester unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, wofür gewöhnlich ein Alkali- oder Ammoniumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, verwendet wird. Durch Extraktion der so erhaltenen wässrigen Lösung werden die nicht sauren Bestandteile entfernt. Die extrahierte Lösung wird dann auf einen pH-Wert von etwa 0,5 angesäuert, wodurch die 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt, die dann abfiltriert werden kann.

Die Hydrolyse des 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylesters unter sauren Bedingungen wird gewöhnlich durch Zugabe des Esters zu wässriger Mineralsäure erreicht. Die Mischung wird erwärmt und abkühlen gelassen, wonach die· 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

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Beispiel
N-Formylglycocolläthy!ester

Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgerüsteter 1 Liter-Rundkolben wird mit 220 g Formamid und 14Og Glycocolläthylesterhydrochlorid beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 30 Minuten auf 140 ⁰C erwärmt. Während des Verlaufs der Reaktion fällt Ammoniumchlorid aus. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum destilliert. Man erhält 91 g (70 %) N-Formylglycocolläthylester Kp 4 mm = 128 bis 130 ⁰C.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des N-Formylglycocolläthylesters wird folgendermaßen durchgeführt: ' .·

Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgerüsteter 1 Liter-Rundkolben wird mit 49,5 g Formamid, 14Og Glycocolläthylesterhydrochlorid und 200 ml Äthanol beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum destilliert, und man erhält 115 g (88 %) N-Formylglycocolläthylester vom Kp 4 mm = 128 bis 130 ⁰C.

Isocyanessigsäureäthylester

Ein mit Rührer, Kaltfingerkondensator, Thermometer und Flüssigkeitseinführung ausgerüsteter 22 Liter-Dreihalsrundkolben wird mit 1310 g N-Formylglycocolläthylester, 10 Liter Methylenchlorid und 3 Liter Triäthylamin beschickt. 1150 g flüssiges Phosgen werden dann innerhalb von 2 Stunden in die Reaktionslösung eingeführt, wobei das Rückflußsieden der Reaktionslösung durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Phosgens aufrechterhalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden

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gerührt, während denen die Reaktionstemperatur allmählich auf Umgebungstemperatur abfällt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird sie mit 6 Liter Äthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Durch vorsichtige Destillation erhält man 970 g (86 %) Isocyanessigsäureäthylester vom Kp 4 mm , = 74 bis 75 ⁰C.

1H-Teträzol-1-essigsaure

Ein mit Rührer, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter ausge-. rüsteter 2 Liter-Rundkolben wird mit 113 g Isocyanessigsäureäthylester, 500 ml Wasser und 65 g Natriumazid beschickt. In den Zugabetrichter werden 60 g Eisessig gegeben. Die Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren dem Reaktionsgemisch in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktions temperatur unter etwa 35 ⁰C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe der Essigsäure wird das Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Neutralisation etwa noch vorhandener Stickstoffwasserstoffsäure wird das Reaktions gemisch mit 100 ml 1 m Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dann wird das Re ak ti ons gemisch dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zu 1 Liter Wasser gegeben, das dann mit 6n Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht wird, um den rohen Ester zu verseifen. Die alkalische Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert, um nicht saure Komponenten zu entfernen. Die extrahierte wässrige Lösung wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,5 angesäuert, wodurch die 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt, die durch Filtrieren isoliert und im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 90 g {54 %).

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Eine weitere Arbeitsweise zur Hydrolyse des rohen 1H-Tetrazol-essigsäureäthylesters ist wie folgt: Der rohe Ester wird mit einem Liter 1 η methanolischem Kaiiumhydroxid versetzt. Es bildet sich rasch ein Niederschlag, während sich die Reaktionslösung infolge einer mäßigen exothermen Reaktion etwas erwärmt. Nach 30 Minuten langem Rühren wird die Mischung abfiltriert. Die weißen Kristalle des Kaliumsalzes der 1H-Tetrazol-1-essigsäure werden mit 100 ml kaltem Methanol gewasöhen. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet, und man erhält 79 g (70 %) des Kaliumsalzes der 1H-Tetrazol-1-essigsäure.

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Claims

Patentansprüche

•Λ: Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsaure und ihren Alkali- und Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet/ daß man ein Glycocollälkylesterhydrochlorid mit Formamid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, den gebildeten N-Formylglycocollalkylester in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, den dadurch entstandenen Isocyanessigsäurealky !ester in einem wässrigem Medium mit Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und den so erhaltenen 1H-Tetrazol-1-essigsäurealky!ester hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als erstes organisches Lösungsmittel einen etwa zwei- bis zehnfachen Überschuß an Formamid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Äthanol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Phosgen verwendet .
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als das zweite organische Lösungsmittel Benzol oder Methylenchlorid verwendet.

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triäthylamin verwendet .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stickstoffwasserstoffsäure aus Natriumazid und Essigsäure in situ erzeugt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den IH-Tetrazol-1-essigsäurealkylester unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die Hydrolyselösung zur Fällung der 1H-Tetrazol-1-essigsäure ansäuert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den IH-Tetrazol-1-essigsäurealkylester mit methanolischem Kaliumhydroxid hydrolysiert und das Kaliumsalz der 1H-Tetrazol-1-essigsaure ausfällt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Glycocollalkylester den Glycocolläthylester verwendet, den bei der Umsetzung dieses Esters mit Formamid gebildeten N-Formylglycocolläthylester in Gegenwart von Mehylenchlorid und Triäthylamin mit Phosgen umsetzt, den dabei gebildeten Isocyanessigsäureäthylester der Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasser unterwirft und die Hydrolyse des gebildeten Esters mit wässrigem Kaliumhydroxid durchführt.

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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Formamid in Form einer Lösung in Äthanol einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Esters mit Kaliumhydroxid in Methanol bewirkt.

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