DE1445620C3

DE1445620C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1445620C3
Application number: DE19641445620
Authority: DE
Inventors: Kalman Dipl.-Ing. Dr.; Kiss Pal; Korbonits Dezsö Dipl.-Ing.; Malyata Ilona Dipl.-Ing.; Erdelyi Ilona; Tardos Laszlo Dr.med.; Leszkovsky György Dr.med.; Budapest Harsanyi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1963-03-22
Filing date: 1964-03-11
Publication date: 1976-03-18

Description

IO

in der A einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest, einen durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten heterocyclischen Rest und B einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest, eine Hydroxylgruppe, einen durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, oder deren Salze, dadurchgekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II

A — C — NH₂
N-OH

35

(H)

in der A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten in alkoholischem Medium bei erhöhter Temperatur mit Estern der allgemeinen Formel III

O
RO-C

45

B₁

(III)

in der B₁ dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die Bedeutung von — OR hat, und R eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen, gegebenenfalls nach vorhergehender Freisetzung aus den Salzen, mit Säure oder die erhaltenen Salze mit Basen behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Amidoxim das /?,/?-Diphenylpropionylamidoxim und als Ester der /S-Morpholinopropionsäureester verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von 0,1 bis 2,0 Mol, besonders vorzugsweise 1,OMoI, Alkoholat — auf das Amidoxim bezogen — durchgeführt wird. .

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 12O⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der allgemeinen Formel 111 im Überschuß von 0,1 bis 1,5 Mol — auf das Amidoxim bezogen — verwendet wird.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten bekannt. Nach Ber. 20,| 226 (1887), und 22, 2456 (1889), lassen sie sich durchj Pyrolyse von Amidoximestern in der Schmelze beij Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der Ester herstellen, wobei der Ringschluß unter Bildung von Oxadiazolen stattfindet. Dieser Ringschluß der Amid-' oximester unter Bildung von Oxadiazolen kann auch in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei das bei der Reaktion abgespaltene Wasser durch wasserbindende Mittel, wie Essigsäureanhydrid, oder durch Destillation, z. B. zusammen mit einem Lösungsmittel, wie Toluol, abgetrieben wird. Nach dem Verfahren nach DT-AS 10 97 998 wird diese Maßnahme mit der Umsetzung zwischen dem einge-j führten sekundären Amin und dem «j-Halogenacyl-¹ amidoxim — die gleichzeitig stattfindet — kombi-: niert und der Ringschluß der Ester durch saure oder alkalische Reagenzien (Schwefelsäure, Natrium-' hydroxyd) unterstützt. Eine weitere Herstellungsme-! thode besteht in der Umsetzung zwischen Amidoximen und Säurechloriden oder Säureanhydriden unter Erwärmen, und nach Bull. Soc. Chim. BeIg., 56, 339' (1947), ist es bereits bekannt, Amidoxim mit Acetessigester in Toluol umzusetzen und den dabei gebildeten Alkohol zusammen mit dem Wasser in einer azeotropen Reaktion aus dem System herauszuführen.¹ Diese Reaktion ist jedoch nur auf die Kombination von Arylaldoxim, /^-Ketocarbonsäureester und Toluol beschränkt (Bull. Soc. Chim. BeIg., 58, 66—72 [1949],¹ und Chemical Reviews, S. 155 [1962]).

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allge-; meinen Formel I

A-C-

-N

Il
C-B

in der A einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-Alkoxy, Alkylamino, Acylamino oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder heterocyclischen Rest, einen durch Alkylgruppierungen und/oder Halogen substituierten Arylrest einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substi tuierten heterocyclischen Rest und B einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischer Rest, eine Hydroxylgruppe, einen durch Alkylgruppie rung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einer durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen sub· stituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durcr Alkylgruppierung und/oder Halogen substituiertet

heterocyclischen Rost bedeutet, oder deren Salzen, die in ausgezeichneter Ausbeute und in hohem Reinheitsgrad erhalten werden.

Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II

A — C — NH₂

N-OH

IO

O
RO-C-B₁

(III)

20

in der B₁ dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die Bedeutung von — OR hat, und R eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen, gegebenenfalls nach vorhergehender Freisetzung aus den Salzen, mit Säure oder die erhaltenen Salze mit Basen behandelt.

Einige Beispiele für Amidoxime, die gemäß Erfindung verwendet werden können, sind das ß/?-Diphenyl-propionyl-, Benz-, Phenylacet-, p-Chlorphenylacet-, Nicotinsäure-, Acet-, /i-Hydroxypropionsäure-, p-Methylbenz- und 2-Äthylisonicotinsäure-amidoxim.

Einige Beispiele für Ester, die gemäß Erfindung verwendet werden können, sind //-Morpholinopropionsäureäthylester, /f-Pyrrolidinopropionsäureäthylester, /f-Diäthylaminopropionsäureäthylester, Methyl- _| benzoat, Diäthylcarbonat, Äthylacetat, /^-Diphenylpropionsäureäthylester, Nicotinsäureäthylester, p-Aminobenzoesäureäthylester und 2-Chlorbenzoe-I säureäthylester.

I Nach einer vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens wird die Reaktion in Gegenwart von 0,1 bis 2MoI, insbesondere 1,OMoI Alkoholat — auf das Amidoxim bezogen — bei einer Temperatur von 50 bis 120° C, insbesondere in der Siedehitze, durchgeführt. Der Ester der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft im Überschuß von 0,1 bis 1,5 Mol — auf das Amidoxim bezogen — angewandt.

Es handelt sich teilweise um neue Produkte, die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen bekannten Verbindungen werden in höherer Ausbeute und höherem Reinheitsgrad als nach den vorbekann-. ten Verfahren erhalten...

Das Verfahren der Erfindung eignet sich besonders vorteilhaft zur Herstellung von Oxadiazolderivaten, die Substituenten mit basischem Charakter haben.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann e nach den physikalischen Eigenschaften der erialtenen Produkte in verschiedener Weise durchgeführt werden. So läßt sich ein wasserunlösliches Pro-Jukt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällen. Man kann aber auch zunächst das Lösungsmittel abtreiben und den Rückstand in Wasser iufnehmen. Die l,2,4-OxadiazoI-on(5)-derivate sind η waßrig-alkalischer Lösung löslich und lassen sich iaraus durch Ansäuern isolieren.

Scheidet sich das Produkt beim Verdünnen des <eak'!onsgemisches mit Wasser in Form eines UIs ab, führt man zur Isolierung des Produkts zunächst eine Lösungsmittelextraktion durch und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Bei Derivaten, die Substituenten mit basischem Charakter haben, geht die Aufarbeitung vorzugsweise über die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gebildeten Salze.

Die gemäß Erfindung erhaltenen Produkte können in der Pharmazie als spezifische Spasmolytica bzw. hustenstillende Mittel verwendet werden.

Das Verfahren der Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

4,80 g /9,/5-Diphenyl-propionyl-amidoxim werden mit aus 0,92 g Natrium hergestelltem Natriumalkoholat und 3,82 g /J-Morpholinopropionsäureäthylester in 50 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols erhält man 6,51 g Rückstand, aus dem durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Benzin 1,58 g des unveränderten Amidoxims zurückgewonnen werden können. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man 4,31 g eines rotgefärbten Öls, das man durch Zusetzen von salzsaurem Alkohol in das kristalline salzsaure Salz des 3-(/S,ß-Diphenyläthyl)-5-(/?-morpholinoäthyl)-l,2,4-oxadiazols überführt, das man aus wasserfreiem Alkohol Umkristallisieren kann. Schmp. 171⁰C.

Analyse:

Berechnet ... N 10,51%;
gefunden .... N 10,48%.

Beispiel 2

6,Sg Benzamidoxim und 18.7 g /5-Morpholino-propionsäureäthylester werden in Gegenwart von aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols setzt man 2,0 g NaOH in 100 ecm Wasser zu und extrahiert mit Benzol. Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man 10,51 g Rückstand, aus dem mit salzsaurem Äthanol 10,32 g 3 - Phenyl - 5 - (β - morpholinoäthyl)-1,2,4 - oxadiazol - hydrochlorid ausgefällt werden. Schmp. 202⁰C. Für die gleiche Verbindung wurde in der DT-PS 10 97 998 der Wert 190 bis 192° C angegeben.

Analyse:

Berechnet ... C56,85, H6,13, Cl 12,00%;
gefunden .... C 56,97, H 6,11, Cl 11,99%.

Beispiel 3

6,8 g Benzamidoxim werden mit, 17,1g /J-Pyrrolidinopropionsäureäthylester und mit aus 1,15 g Natrium erhaltenem Natriumäthylat in Gegenwart von 100 ecm wasserfreiem Äthanol 9 Stunden "zum Sieden erhitzt, das Benzol abdestilliert, wobei man 10,82 g Rückstand erhält, aus dem man mit wasserfreiem Alkohol 3-Phenyl-5-(/J-pyrrolidino-äthyl)- 1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid fällt. Schmp. 185° C.

Für die gleiche Verbindung wurde in der DT-PS 10 97 998 der Wert von 166 bis 168⁰C angegeben.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

Cl 12,67%;
Cl 12,73%.

Beispiel 4

6,8 g Benzamidoxim werden mit 17,3 g /i-Diülhylamino-propionsäureäthylester und mit aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 11,65 g Rückstand, aus dem das 3 - Phenyl - 5 - (β - diäthylaminoäthyl) -1,2,4 - oxadiazol-hydrochlorid gefällt wird. Schmp. 162⁰C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 59,67, H 7,15%;
C 59,65, H 7,22%.

Beispiel 5

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 80,96, H 5,56%;
C 81,20, H 5,62%.

Beispiel 6

15,02 g Phenylacetamidoxim und 37,4 g 0-Morpholino-propionsäureäthylester werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 200 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ecm Wasser versetzt und 4,0 g Natriumhydroxyd zugegeben. Nach Schütteln des Reaktionsgemisches scheidet sich ein öl ab, das mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Abtreiben der Benzollösung bleiben 23,85 g Rückstand zurück, aus welchem durch Zusatz von 100 ecm wasserfreiem, salzsaurem Äthanol 23,27g 3 - Benzyl -5-(β-morpholinoäthyl)-1,2,4 - oxadiazol - hydrochlorid erhalten werden. Schmp. 172⁰C.

Analyse:

Berechnet ... N 13,56%;
gefunden .... N 13,20%.

Beispiel 7

15,02 g Phenylacetamidoxim und 34,25 g /3-Pyrrolidino-propionsäureäthylester werden mit·'aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 200 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man nach Abdestillieren der Benzollösung 24,80 g Rückstand erhält. Nach Zusetzen von salzsaurem Äthanol und Kristallisation aus wasserfreiem Äthanol wird 3 - Benzyl - 5 - {β - pyrrolidino - äthyl) -1,2,4 - oxadiazol-hydrochlorid erhalten. Schmp. 156⁰C.

Analyse:

Berechnet ... N 14,30, Cl 12,07%;
gefunden .... N 13,94, Cl 12,16%.

Beispiel 8

27,42« Nicolinsaureamidoxim und 47,25 g absolutes Diälhylcarbonat werden in Gegenwart von aus 4,6 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden mit 400 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand in 190 ecm Wasser gelöst und durch Zusatz von 20 ecm Eisessig 3-(3-Pyridyl)-l,2,4-oxadiazolon-(5) ausgefällt. Das Produkt (20,95 g) kann aus Wasser in kristalliner Form erhalten werden. Schmp. 231° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

0,23 g Natrium und 10 ecm wasserfreies Äthanol werden zu Natriumalkoholat umgesetzt, darauf eine Lösung von 2,40 g /?,/?-Diphenylpropionyl-amidoxim und 2,72 g Methylbenzoat in 15 ecm wasserfreiem Äthanol zugesetzt, 6 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, danach 50 ecm Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert, wobei man 2,40 g 3 - (ß,ß - Diphenyläthyl) - 5 - phenyl -1,2,4 - oxadiazol erhält. Umkristallisation aus 96%igem Äthanol. Schmp. N 25,60%;
N 25,57%.

Beispiel 9

6,86 g Benzamidoxim und 8,81 g Äthylacetat werden mit aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 40 ecm wasserfreiem Alkohol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand mit 70 ecm Wasser und 2,0 g Natriumhydroxyd erwärmt und die gebildete Olphase mit Benzol extrahiert. Nach Abtreiben des Benzols erhält man 4,6 g 3-Phenyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. Schmp. 40,5°C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 17,49%;
N 17,43%.

Beispiel 10

13,6 g Benzamidoxim und 27,2 g Methylbenzoat werden in Gegenwart von aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 200 ecm wasserfreiem Alkohol zum Sieden erhitzt und in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man 18,5 g 3,5-bis-Phenyl-l,2,4-oxadiazol erhält. Schmp. 112°C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 12,61%;
N 12,48%.

Beispiel 11

7,41g Acetamidoxim und 27,2 g Methylbenzoat werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8Stunden in 100ecm wasserfreiem'Alkohol zum Sieden erhitzt. Weitere Aufarbeitung wie im Beispiel^ Es werden 11g 3-Methyl-5-phenyl-l,2,4-oxa-

' diazol erhalten. Schmp. 57° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 16,86%;
N 17,01%.

Beispiel 12

absolutes bi-

10,0 g Benzamidoxim und 17,41g
äthylcarbonat werden in Gegenwart von aus 1,69 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Ätfianol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand in 25 ecm Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf 8,53 g des bei 194 bis 201°C schmelzenden Produktes ausfallen. Nach Kristallisation aus

wasserfreiem Alkohol erhält man 3-Phenyl-1,2,4-oxadiazolon-(5), das bei 204⁰C schmilzt.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 17,28%;
N 17,02%.

Beispiel 13

13,8 g Nicotinsäureamidoxim und 50,8 g β,β-ΌΊ-phenyl-propionsäureäthylester werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 200 ecm wasserfreiem Äthanol 9,5 Stunden zum Sieden erhitzt, der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 100 ecm Wasser und 4 g Natriumhydroxyd versetzt und 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Danach wird mit Chloroform ausgeschüttelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 32,6 g 3-(3-Pyridyl)-5-(^,/i-diphenyläthyl)-l,2,4-oxadiazol erhält. Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem Äthanol. Schmp. 131 bis 133⁰C. .

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 12,84%;
N 13,02%.

Beispiel 14

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 24,99%;
N 25,18%.

'5

20

Eine Lösung von 13,71 g Nicotinsäureamidoxim und 30,2 g Nicotinsäureäthylester in 100 ecm wasserfreiem Äthanol werden einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ecm wasserfreiem Äthanol zugefügt. Man erhält eine hellgrüne Lösung, aus der sich ein weißes Produkt schnell abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 5,5 Stunden zum Sieden erhitzt, darauf der überschüssige Alkohol bei normalem Druck abgetrieben und der Rückstand auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck (100 mm Hg) erwärmt. Nach Zusatz von 200 ecm Wasser erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden, macht es mit 4 g Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert es zunächst zweimal mit 100 ecm und dann zweimal mit 50 ecm Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen trocknet man über Natriumsulfat und verdampft sie auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockene. Es werden 20,3 g 3,5-bis-(3-Pyridyl)-l,2,4-oxadiazol in Form hellgelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 91%. .

Das Produkt kann aus 100 ecm wasserfreiem Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 17,35 g (77,5%), schneeweiße Kristalle, Schmp. 128 bis 130⁰C.

Nach weiterer Umkristallisierung aus 70 ecm wasserfreiem Äthanol werden 15,83 g des hochreinen Produktes erhalten. Ausbeute: 70,6%. Schmp. 131 bis 132⁰C.

55

Beispiel 15

12,00 g /ϊ,/3-Diphenylpropionylamidoxim, 16,52 g p-Aminobenzoesäureäthylester und eine aus 1,15 g Natrium hergestellte Natriummethylätlösung werden in 100 ecm wasserfreiem Äthanol auf einem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Nach 15 bis 20 Minuten Erwärmung setzt die Kristallisation ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden erhitzt, darauf eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser zugefügt, das erhaltene feste Produkt mit 400 ecm und

dann zweimal mit 50 ecm Benzol extrahiert und der erhaltene Benzolextrakt eingeengt. Es werden 16,27 g 3-(/^-Diphenyläthyl)-5-(4-aminophenyl)-l,2,4-oxadiazol erhalten. Schmp. 143 bis 145⁰C.

Nach Umkristallisieren aus einer 96%igen Äthanollösung schmilzt das Produkt bei 149⁰C.

Analyse: Berechnet
gefunden .

C 77,40, H 5,61%;
C 77,49, H 5,70%.

Beispiel 16

Die Lösung von 10,4 g ß-Hydroxypropionsäureamidoxim, 50,84 g /?,/3-Diphenylpropionsäureäthylester und 70 ecm wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 2,3 g Natrium und 50 ecm wasserfreiem Äthanol vermischt, das erhaltene Gemisch 8 Stunden zum Sieden erhitzt, darauf das Äthanol abgetrieben und eine Lösung von 50 ecm 10%igem Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser zugefügt. Das Gemisch erhitzt man auf einem Wasserbad 1 Stunde zum Sieden, worauf sich ein öliges Produkt aus der Lösung abscheidet. Das Reaktionsgemisch extrahiert man dann mit Benzol, trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und engt sie ein." Es werden 28 g 3 - (2 - Hy droxy äthy 1) - 5 - (ß,ß - dipheny läthyl) -1,2,4 - oxadiazol erhalten.

Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Benzin erhält man ein Produkt, das bei 90 bis 91°C schmilzt.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

N 9,52%;
N 9,42%.

Beispiel 17

Eine Lösung von 22,5 g p-Methylbenzamidoxim, 35,50 g Diäthylcarbonat und 200 ecm wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 3,45 g Natrium in 100 ecm wasserfreiem Äthanol vermischt, das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, darauf zur Trockene verdampft und der erhaltene Rückstand mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 250 ecm Wasser aufgenommen.

Die Lösung erhitzt man 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden, kühlt sie ab, filtriert'sie und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Die abfiltrierten Kristalle wäscht man mit Wasser und trocknet sie. Es werden 20,50 g 3 - (p - Tolyl) -1,2,4 - oxadiazolon - 5 erhalten. Schmp. 220 bis 225⁰C.

Nach Umkristallisation aus 130 ecm Äthanol erhält man ein reines Produkt, das bei 225 bis-227° C schmilzt.

Beispiel 18

Eine Lösung von 16,5 g 2-Äthylisonicotinsäureamidoxim, 39,5 g 2-Chlorbenzoesäureäthylester in 100 ecm warmem wasserfreiem Äthanol gib.t man zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 60 ecm wasserfreiem Äthanol zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden, verdampft es zur Trockene und nimmt den Rückstand mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser auf. Die Lösung wird auf einem Wasserbad 1 Stunde erhitzt, dann ab-

14: H: O U^U

9 10

gekühlt und dreimal mit 100 ecm Chloroform extra- sieren aus Benzin erhall man ein Produkt, das bei

hiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden 65,5 bis 66'C schmilzt.

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter

vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Es ^na ^^se'

werden 26,7 g 3-(2-Äthyl-4-pyridyl)-5-)-2-'(chIor- 5 Berechnet... Cl 12,41%;

phenyl)-!,2,4-oxadiazol erhalten. Nach Umkristalli- gefunden Cl 12,31%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allgemeinen Formel I

A-C-

-N

C-B

(I)