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DE2705414A1 - 1-hydrazinophthalazine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

1-hydrazinophthalazine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
DE2705414A1
DE2705414A1 DE19772705414 DE2705414A DE2705414A1 DE 2705414 A1 DE2705414 A1 DE 2705414A1 DE 19772705414 DE19772705414 DE 19772705414 DE 2705414 A DE2705414 A DE 2705414A DE 2705414 A1 DE2705414 A1 DE 2705414A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
tert
group
compound
compounds according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772705414
Other languages
English (en)
Inventor
Athony Maitland Roe
Robert Antony Slater
Edwin Michael Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2705414A1 publication Critical patent/DE2705414A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

27054U
u.Z. : M 059
Case : RI 79
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
"1-Hydrazinophthalazine, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Unter die Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen auch die Hydrate und die hydratisierten Salze mit Säuren. Der Ausdruck "niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chloratome in Frage. Der Ausdruck "substituierte Benzylgruppe" bedeutet eine in m- oder p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen niederen AIk-
" oxyrest substituierte Gruppe. Vorzugsweise ist die p-Stellung substituiert. Als Substituenten sind das Chloratom oder eine Methoxygruppe bevorzugt. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl-
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gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
3
R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet und der Rest X in der 5-Stellung des Phthalazinringes steht. Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der
1
R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, X in
der 5-Stellung und R in der 7- oder 8-Stellung des Phthalazinringes steht. Speziell bevorzugt ist das 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin und seine Salze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die in dem nachstehenden Reaktionsschema wiedergegebene Weise hergestellt werden. Zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Epihalogenhydrin zur Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt, die bei der Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel R^NI^ die Verbindung der allgemeinen Formel V liefert. Durch Acetylierung dieser Verbindung und Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Phosphorpentasulfid wird die Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten, die häufig.im Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel III-a vorliegt. Nach Abspaltung der Acetylgruppe und/oder Thioacetylgruppe wird die Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, die nach Umset-2^ zung mit Hydrazin die Verbindung der allgemeinen Formel I liefert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die Hydrazinogruppe in die 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Forl_ mel VII einführt und sodann die Hydrazinogruppe beispielswei-
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r 27054U
se durch Umsetzung mit einem Alkoxycarbonylhalogenid, einem Keton, wie Aceton, oder einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, schützt. Sodann wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem dreistufigen Verfahren zur Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt. In der ersten Stufe wird die Verbindung mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umgesetzt, sodann wird die erhaltene Verbindung mit tert.-Butylamin, Isopropylamin oder 2-Phenyläthylamin umgesetzt, und anschließend wird die Hydrazino-Schutzgruppe abgespalten. 10
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VII
N CH2-CH-CH2HaI CH2-CH-CH2OTf || [
NH \/
R*5 OAc
Ac
NCH2CHCH2O
IV
P2S5
1 R
NCH2CHCH2
NaOH CH3OH
III: Y=O Ill-a: Y-S II
J-Λ
VII
N 5 Stufen
-NH-Y
NHNH,
VIII
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r 2705AU _,
Zur Salzbildung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und Maleinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind ß-Rezeptorblocker und Vasodilatoren. Als ß-Rezeptorblocker können sie zur vorbeugenden Behandlung oder Therapie von Angina pectoris, Herzarrhythmie und Hochdruck eingesetzt werden. Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb besonders wertvoll, weil sie gleichzeitig den Blutdruck senken, ohne eine Tachykardie hervorzurufen.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als ß-Rezeptorblocker läßt sich im Tierversuch an Pentobarbital anästhetisierten Katzen zeigen. Durch intravenöse Injektion von Isoprenalin wird Tachykardie und eine Gefäßerweiterung im Hinterbein hervorgerufen. Diese Wirkungen, die dosisabhängig sind, und die auf der Stimulierung von ß-Rezeptoren beruhen, können durch intravenöse Gaben von 0,01 bis 100 Mikromol/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert oder aufgehoben werden.
Bei subkutaner oder oraler Gabe in einer Menge von 0,1 bis 1000 Mikromol/kg an Ratten mit spontanem Hochdruck wird eine Blutdrucksenkung hervorgerufen.
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r 27054U π
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 5
Beispiel 1 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin
(a) Ein Gemisch von 43,4- g (0,22 Mol) 3-Hydroxy-4-nitrophthalid und 11,6 ml Hydrazinhydrat in 1830 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Erhitzen abgebrochen und das Reaktionsgemisch innerhalb 15 Minuten vorsichtig und anteilsweise mit 2,44 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator versetzt. Sodann wird eine Lösung von 24,2 ml Hydrazinhydrat in 304 ml Äthanol innerhalb 30 Minuten eingetropft. Hierauf wird das Gemisch weitere 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert und das Piltrat mit 80 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt.
2^ Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol und Diäthylather gewaschen. Durch Eindampfen des FiItrats wird ein fester Rückstand erhalten, der mehrmals mit siedendem Äthanol gewaschen wird. Die Feststoffe werden vereinigt und aus Wasser nach Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 12,7 g (35% d.Th.) 5-Amino-1(2H)-phthalazinon vom F. 289 bis 2910C
(b) Ein Gemisch von 9,4 g (0,058 Mol) 5-Amino-1(2H)-phthala-
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-ιοί zinon und 50 ml Wasser wird unter Rühren mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch in Eis abgekühlt und mit einer Lösung von 4,15 g (0,06 Mol) Natriuanitrit in 15 ml Wasser versetzt und diazetiert. Die erhaltene Diazoniumsulfatlösung wird filtriert und innerhalb 90 Minuten in eine kochende Lösung von 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5,42 g (0,088 Mol) Borsäure in 200 ml Wasser eingerührt. Die Lösung wird weitere 30 Minuten erhitzt und sodann abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 9,12 g (96% d.Th.) 5-Hydroxy-i(2H)-phthalazinon vom F. 351 bis 355°C. Die Verbindung wird über ihr 5-Acetoxyderivat gereinigt. Dieses Derivat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 162°C.
(c) Ein Gemisch von 6,65 g (0,048 Mol) Kaliumcarbonat, 20,6 ml (0,24 Mol) Epibromhydrin, 400 ml wasserfreiem Methyläthylketon und 7,76 g (0,048 Mol) feinpulverisiertem 5-Hydroxy-1(2H)-phthalazinon wird 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 9 g eines Öls, das an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 3,58 g (34% d.Th.) 5-(2,3-Epoxypropoxy )-1(2H)-phthalazinon vom F. I73 bis 174°C
(d) Ein Gemisch von 3,74 g (0,017 Mol) 5-(2,3-Epoxypropoxy)-1(2H)-phthalazinon, 80 ml Methanol und 11 ml (0,1 Mol)
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tert.-Butylamin wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden weitere 5 ml (0,047 Mol) tert.-Butylamin zugegeben, und die Lösung wird weitere 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 4,89 g (98% d.Th.) eines Schaums, der an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,33 g (67% d.Th.) 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy )-1(2H)-phthalazinon als glasartiger Schaum.
(e) Ein Gemisch von 4,36 g (0,046 Mol) 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1(2H)-phthalazinon, 90 ml Essigsäureanhydrid und 4 Tropfen Pyridin wird 1 Stunde unter gelegentlichem Umrühren auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßrigem Äthanol digeriert und nochmals eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung eingedampft. Es hinterbleibt eine Schmiere, die an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 2,9 g (50% d.Th.) 5-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinon. Im Massenspektrum tritt ein Molekülionenpeak bei 375 auf. Der theoretische Wert für die Summenformel 3O5 beträgt 375.
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(f ) Eine Lösung von 2,56 g (0,007 Mol) 5-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazirion in 50 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3»O3 g (0,014 Mol) Phosphorpentasulfit versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit weiteren 1,5 g (0,007 Mol) Phosphorpentasulfid versetzt und weitere 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die überstehende Pyridinlösung von einem viskosen öl dekantiert und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt.
Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,3 g (86% d.Th.) eines gelben Schaums, der an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,88 g (70% d.Th.) 5-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion vom F. 162 bis 166°C.
(g) Ein Gemisch von 1,88 g (0,0048 Mol) 5-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion und 40 ml Methanol wird unter Rühren mit 10,2 ml 2n Natronlauge versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und mit 25prozentiger Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt.
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Sodann wird überschüssiges Kaliumcarbonat zugegeben und das Rohprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,46 g (99% d.Th.) 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1(2H)-phthalazinthion vom P. 192 bis 194,50C Nach Umkristallisation aus wäßrigem 2-Methoxyäthanol werden 1,1g (75% d. Th.) reine Verbindung vom F. 195 bis 196,5°C erhalten.
(h) Ein Gemisch von 0,5 g 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1(2H)-phthalazinthion, 50 ml Äthanol und 15 ml Hydrazinhydrat wird 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden Äthanol und überschüssiges Hydrazin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 0,5 g (100% d.Th.) 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin, das mit 3,26 ml 1n Schwefelsäure behandelt wird. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das rohe Sulfat aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g (65% d.Th.) 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin-sulfat-hydrat vom P. 274 bis
2760C (Zers.).
20
Beispiel 2 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1-hydrazinophthalazin
(a) Ein kräftig gerührtes Gemisch von 152 g (0,93 Mol) 2-Methyl-4~methoxyacetophenon und 76 g (0,55 Mol) Kaliumcarbonat in 5700 ml Wasser wird bei 1000C anteilsweise mit einer heißen Lösung von 570 g (3,6 Mol) Kaliumpermanganat in 1520 ml V/asser versetzt. Nach jeder Zugabe wird abgewartet,
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bis sich das Gemisch entfärbt. Nach vollständiger Zugabe der Kaliumpermanganatlosung wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten erhitzt und sodann filtriert. Das abgekühlte Filtrat wird erneut auf 900C erhitzt und der pH-Wert auf 8,0 eingestellt. Hierauf werden 51 g (1,04 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben, und die Lösung wird auf 3OOO ml eingedampft und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und die entstandene Fällung abfiltrje rt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden mehrmals mit Methanol digeriert. Es hinterbleiben 51 g (25% d.Th.) 4-Carboxy~7-methoxy-1(2H)-phthalazinon vom F. bis 2400C (Zers.).
Die Carbonsäure wird in einem ölbad auf 2600C erhitzt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen ist. Dies erfordert etwa 5 Minuten. Sodann wird das Produkt rasch abgekühlt und mit Wasser in einem Soxhlet-Extraktionsapparat extrahiert. Es hinterbleiben 41,3 6 (25% d.Th.) 7-Methoxy-1(2H)-phthalazinon vom F. 228 bis 229°C.
(b) Ein Gemisch von 62,5 g (0,36 Mol) 7-Methoxy-1(2H)-phthalazinon und 150 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde im ölbad auf 2200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Natronlauge digeriert, die entstandene Lösung mit Diäthyläther gewaschen und sodann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das auskristallisierte 7-Hydroxy-1(2H)-phthalazinon wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5^,5 g (95% d.Th.) vom F. 332 bis 333°C.
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(c) Gemäß Beispiel 1 (c) wird 7-Hydroxy-1(2H)-phthalazinon mit Epibromhydrin umgesetzt. Es wird das 7-(2,3-Epoxypropoxy)~ 1(2H)-phthalazinon erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 164 bis 166°C schmilzt.
(d) Gemäß Beispiel 1 (d) wird das 7-(2,3-Epoxypropoxy)-1(2H)-phthalazinon mit Isopropylamin umgesetzt. Es wird das 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-1(2H)-phthalazinon erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 235°C
(e) Gemäß Beispiel 1 (e) wird das 7-(2-Hydroxy-3-isopropyl-
aminopropoxy)-1(2H)-phthalazinon mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Es wird das 7-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy )-1(2H)-phthalazinon vom F. 143 bis 14-70C erhalten. 15
(f) Gemäß Beispiel 1 (f) wird das 7-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinon mit Phosphorpentasulfid umgesetzt. Es wird ein Geraisch von 7-(2-Acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion und 7~(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und Methanol als Laufmittel und Eindampfen des Eluats in Form eines glasartigen Schaums erhalten.
Im Massenspektogramm tritt ein Molekularionenpeak bei 393 und 377 auf. Für die Summenformel C18H2ZNxO3S2 beträgt der theoretische Wert 393. Für die Summenformel Ο^,νΗ,^,Ν,Ο^β beträgt der theoretische Wert 377.
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Cg) Das Gemisch der Produkte der Stufe (f) wird gemäß Beispiel 1 (g) mit Natronlauge behandelt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Es wird das 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 269 bis 271°C unter Zersetzung.
(h) Die in Stufe (g) erhaltene Verbindung wird mit Hydrazinhydrat gemäß Beispiel 1 (h) umgesetzt. Es wird das 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1-hydrazinophthalazin erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wird, und das bei 249 bis 2530C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3
7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin 15
(a) Gemäß Beispiel 1 (d) wird 7-(2,3-Epoxypropoxy)-1(2H)-phthalazinon mit tert.-Butylamin umgesetzt. Es wird das 7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1(2H)-phthalazinon erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wird. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 263 bis 264°C (Zers. ).
(b) Die in Stufe (a) erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (e) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Es wird das 7-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalasinon erhalten, das nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol bei 149 bis 152°C schmilzt.
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(c) Gemäß Beispiel 1 (f) wird die in Stufe (b) erhaltene Verbindung mit Phosphorpentasulfid umgesetzt. Es wird das 7-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-1(2H)-phthalazinthion erhalten, das nach Uinkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan bei 129 "bis 131°C unter Zersetzung schmilzt.
(d) Gemäß Beispiel 1 (g) wird die in Stufe (c) erhaltene Verbindung hydrolysiert. Es wird das 7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1(2H)-phthalazinthion erhalten. Die Verbindung wird als Hydrochlorid isoliert, das aus Wasser umkristallisiert wird und bei 253 bis 256°C unter Zersetzung schmilzt.
(e) Gemäß Beispiel 1 (h) wird die in Stufe (d) erhaltene Verbindung mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Es wird das 7~(3-tert.~ Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin erhalten.
Beispiel 4
6-Brom-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy-1-hydrazinophthalazin
(a) Eine Lösung von 10 g (0,062 Mol) 7-Hydroxy-1(2H)-phthalazinon in 140 ml 2n Natronlauge wird unter Rühren mit 20 g (0,25 Mol) Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Natriummetabisulfit versetzt, die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in 17 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, 30 Minuten auf
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einem Dampfbad erhitzt und die entstandene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen. Das auskristallisierte 7-Acetoxy-6-bromphthalazon wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 200 bis 2010C. Die Verbindung wird mit 5prozentiger Natronlauge erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung neutralisiert und die entstandene Fällung abfiltriert. Es wird das 6-Brom-7-hydroxy-1(2H)-phthalazinon erhalten, das oberhalb 3200C unter Zersetzung schmilzt. IO
(b) Die in Stufe (a) erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (c) und Beispiel 2 (d bis h) weiter umgesetzt. Es wird das 6-Brom-7-(2-hydroxy-3-isopropylaininopropoxy)-1-hy-
drazinophthalazin erhalten.
15
Beispiel 5
7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chlor-1 -hydrazinophthalazin
(a) Eine Lösung von 10 g (0,062 Mol) 7-Hydroxy-1 (2H)-phthalazinon in 140 ml 2n Natronlauge wird unter Rühren mit 175 ml einer lOprozentigen Natriumhypochloridlösung versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden gerührt, hierauf mit überschüssigem Natriummetabisulfit versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 6-Chlor-7-hydroxy-1(2H)-phthalazinon erhalten, das oberhalb 34-00C unter Zersetzung schmilzt. Die Verbindung wird über das Acetylderivat gemäß Beispiel 4- (a) gereinigt.
L -J
709832/1024
27054U π Γ - 19 -
Das Acetylderivat schmilzt bei 190 bis 192°C.
(b) Gemäß Beispiel 1 (c bis h) wird das e-Chlor-y-hydroxy-1(2H)-phthalazinon zur Titelverbindung umgesetzt. 5
Beispiel 6
7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazino-6-methylphthalazin
(a) Die Umsetzung von 4-ffethy1-5-nitrophthalsäure mit einer heißen Lösung von Ammoniumacetat in wäßriger Essigsäure und die Behandlung des Produkts mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonat lösung liefert das 4—riethyl-5-nitrophthalimid.
(b) Die Umsetzung der in (a) erhaltenen Verbindung mit Natriumborhydrid in 90prozentigem wäßrigem Methanol und die Reinigung des Reaktionsprodukts liefert das 3-Hydroxy-5-niethyl-6-nitrophthalid.
(c) Die Umsetzung des 3-Hydroxy-5-methyl-6-nitrophthalids gemäß Beispiel 1 liefert die Titelverbindung in Form des Sulfats.
Beispiel 7
5-(3-tert,-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazino-4—methylphthalazin
Gemäß Beispiel 1 (b bis h) wird das 5-Amino-4-methyl-/l(2H)-L -i
709832/102Λ
27054U _
phthalazinon zur Titelverbindung in Form des Sulfats umgesetzt.
Beispiel 8 4-Benzyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1-hydrazinophthalazin
(a) Durch Erhitzen von 3-Nitrophthalsäureanhydrid mit Phenylessigsäure und Natriumacetat, Digerieren des erhaltenen Produkts mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Waschen des Rückstands wird das 3-Benzyliden-4— nitrophthalid hergestellt.
(b) Die Umsetzung der in (a) erhaltenen Verbindung gemäß Beispiel 1 liefert die Titelverbindung in Form des Sulfats.
(c) Bei Verwendung von 4—Chlorphenylessigsäure bzw. 4-Meth-
oxyphenylessigsäure anstelle von Phenylessigsäure werden folgende Verbindungen erhalten:
4-(4~Chlorbenzyl)-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-1-hydrazinophthalazin-sulfat;
4—(4-Methoxybenzyl )-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-1-hydrazinophthalazin-sulfat.
Beispiel 9
6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazino-7-methoxyphthalazin
5-Hydroxy-6-methoxyphthalid wird mit N-Bromsuccinimid in L J
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2705AU π
Chloroform zum 3-Brom-5-hydroxy-6-methoxyphthalid umgesetzt. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat in kochender wäßriger Essigsäure liefert das 6-Hydroxy-7-methoxy-1(2H)-phthalazinon, das gemäß Beispiel 1 in das Sulfat der Titelverbindung überführt wird.
Beispiel 10 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlor-1-hydrazino-
phthalazin
10
(a) Die Umsetzung von 3-Methoxyphthalsäureanhydrid mit Hydrazin in kochender wäßriger Essigsäure liefert das 5-Methoxyphthalhydrazid, das mit Phosphorpentachlorid in das 1,4-Dichlor-5-methoxyphthalazin überführt wird.
(b) Durch Entmethylierung von 1,4~Dichlor-5-methoxyphthalazin mit Pyridin-hydrochlorid und anschließende Umsetzung des Produkts mit Epibromhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat, sodann mit tert.-Butylamin und anschließende Behandlung mit Hydrazin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
7-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-dimethylamino-1-hydrazinophthalazin
25
(a) 7-Hydroxy-6-nitro-1(2H)-phthalazinon - hergestellt durch Nitrierung von 7-Hydroxy-1(2H)-phthalazinon - wird in Natronlauge gelöst, in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-
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r 27054U -,
Holzkohle als Katalysator mit Wasserstoff hydriert, die Lösung filtriert und neutralisiert. Es wird das 6-Amino-7-hydroxy-1(2H)-phthalazinon erhalten.
(b) Die Umsetzung der in (a) erhaltenen Verbindung mit Methylphosphat und anschließende Behandlung mit kochender Natronlauge und Reinigung liefert das 6-Dimethylamino-7-hydroxy-1(2H)-phthalazinon, das gemäß Beispiel 1 (c bis h) in das Sesquisulfat der Titelverbindung überführt wird. 10
Beispiel 12
Beispiel 1 (d bis h) wird mit Isopropylamin bzw. 2-Phenyläthylamin anstelle von tert.-Butylamin wiederholt. Es werden die Sulfate von 5-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy )-1-hydrazinophthalazin und 5-Z3-(2-Phenyläthylamino)-2-hydroxypropoxy_7-1-hydrazinophthalazin erhalten.
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Claims (1)

  1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER 70SSIUS PATENTANWALT
    8 MÖNCHEN 86, SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX 80 07 67 PHONE: (O 89) 47 40 75
    CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D
    27054U
    5 u.Z. : M 059 (Vo/H) Case : RI 79
    SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
    "1-Hydrazinophthalazine, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
    Priorität: 9· Februar 1976, Großbritannien, Nr. 4896/76
    Patentansprüche
    1. 1-Hydrazinophthalazine der allgemeinen Formel I
    1 R 1 R
    (D
    NHNH,
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Di-nieder-alkylamino-
    gruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe und X eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -OCH2CH-CH2NHR
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    ORIGINAL INSPECTED
    darstellt, wobei R eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder
    Phenäthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
    der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    -. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet.
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der X in der 5-Stellung des Phthalazinrings
    steht.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat und in der 7- oder 8-Stellung und X in der 5-Stellung des Phthalazinrings steht.
    7· 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazin und seine Salze mit Säuren.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    7 0 9 '.. 3 2 / 1 0 7 L
    r 27054Un
    (a) ein 1(2H)-Phthalazinthion der allgemeinen Formel II
    (ID
    1 2
    und R
    1 2
    in der X, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII 2
    ■οώ
    HO—.- , (VIII)
    if
    NHNHY
    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydrazino-Schutzgruppe darstellt, zunächst mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die erhaltene Verbindung sodann mit tert.-Butylamin, Isopropylamin oder 2-Phenyläthylamin umsetzt und· anschließend die Hydrazino-Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
    9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch
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DE19772705414 1976-02-09 1977-02-09 1-hydrazinophthalazine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2705414A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0476474A1 (de) * 1990-09-20 1992-03-25 Bayer Ag 4-Amino-3-hydroxy-phthalid, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4331679A (en) * 1980-12-23 1982-05-25 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2006509790A (ja) * 2002-11-27 2006-03-23 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0476474A1 (de) * 1990-09-20 1992-03-25 Bayer Ag 4-Amino-3-hydroxy-phthalid, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung
US5210231A (en) * 1990-09-20 1993-05-11 Bayer Aktiengesellschaft 4-amino-3-hydroxy-phthalide, and a process for its preparation
US5270469A (en) * 1990-09-20 1993-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing 3-phenyl-quinoline-5-carboxylic acid

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BE851237A (fr) 1977-08-09
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