DE2558719A1

DE2558719A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2558719A1
Application number: DE19752558719
Authority: DE
Inventors: Felix Helmut Prof Dr R Schmidt; Kurt Dr Ing Stach; Harald Dr Med Stork; Max Dr Rer Nat Thiel; Ernst-Christian Dr Rer N Witte
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1975-12-24
Filing date: 1975-12-24
Publication date: 1977-06-30
Also published as: DE2558719B2; DE2558719C3

Description

Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung
derselben Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 49 07G.0.
Gegenstand der Hauptanmel.dung Aktenzeichen P 21 49 070.0 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy-oder Alko>:y-Gruppe mit bis zu 2 KohJenstofatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salzezeigten im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten.
In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, welche höhergliedrige Alkyl- bzw. Alkoxy-Gruppen enthalten und bei denen eine Mehrfachsubstitution durch Alkoxy-.
Gruppen oder Halogenatome vorliegt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I' in welcher Rt und R halogen oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, 3 und Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R'l und Rt 2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe sein können und für den Fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die niederen Alkoxy-Gruppen 'J;önnen bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, die niederen Alkyl-Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, enthalten. Als Halogenatome kominen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, bevorzugt sind Chlor, Brom und Jod.
Die Herstellung der neuen Verbindungen I' erfolgt nach dem in dem Stammanmeldung beschriebenen Verfahren; dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2ünin der allgemeinen Formel II in welcher n die obengennante Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.
Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XIIr in welcher R'1 und R'2 die obengennante Bedeutung haben, und mit einer Verbindung der Formel IV' in welcher R'3, R'4 und Z oben angeegbene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen II gewünschentenfalis anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten R'1 R'2 und Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester Man hält ein Gemisch aus 30.3 g (0.11 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 15.2 g (0.11 Mol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 150 ml wasserfreiem Butanon-(2) zwei Stunden auf Rückflußtemperatur, fügt dann 15.8 g (0.11 Mol) a-Chlorbuttersäureäthylester und eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und hält nun 10 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann wird heiß abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein und nimmt den tindampfrückstand in Chloroform auf. Die Chloroforniphase wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge extrahiert, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert aus 80 ml Alkohol um und erhält 27.4 g (64 % d.Th.) α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester, Schmp. 133 - 1340C.
Die Herstellung von N- (4-Chlorbenzoyl) -tyramin erfolgt gemäß Beispiel 1 der Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 49 070.0.
Beispiel 2 α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäure Zu einer Lösung von 13.3 g (34.1 Mmol) a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester in 100 ml Methanol tropft man bei 200C 34.0 ml 2 n Kalilauge zu und rührt 3.5 -Stunden bei 45°C. Dann wird filtriert, im Vakuum vom Methanol befreit, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Man saugt das ausfallende Produkt ab und kristallisiert aus 66%igem Äthanol um. Ausbeute 11.3 g a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäure, S.chmp. 166 - 1670C.
In analoger Weise wird erhalten: α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-a-methyl-buttersäure aus α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-α-methyl-buttersäureäthylester, Ausbeute 71% d.Th., S}unp. 178 - l800C(a.us einem Essigester-Ligroin-Gemisch) Der a- [4- (4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-α-methyl-buttersäureäthylester wird durch Umsetzen von N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit α-Brom-α-methyl-buttersäureäthylester in Analogie zu Beispiel 1 als rohes Öl gewonnen.
Beispiel 3 α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäureäthylöester Zu einer Lösung von 12.5 g (0.05 Mmol) a-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in 150 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei 5 - LOOC 10.4 g (0.05 Mol) 2.4-Dichlorbenzoylchlorid getropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt noch 30 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur nach. Dann gießt man auf Eis, stellt mit konz.
Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf.
Die Ätherlösung wäscht man je zweimal mit 0.5 n Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 19.5 g (92 % d.Th.) α-{4-[25-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester mit dem Schmp. 82 - 83°C.
In analoger Weise werden erhalten: a) α-[4-(2.5-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 2.5-Dichlorbenzoylchlorid, Ausbeute 76 % d.Th., Schmp. 550C.
b) α-[4-(3-Methoxy-4-n-butoxybenzoyläthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 3-Methoxy-4-n-butoxybenzoylchlorid, Ausbeute 79 % d.Th., farbloses 01.
c) cx - [4-(4-n-Butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 4-n-Butoxybenzoylchlorid, Ausbeute 58 % d.Th., Schmp. 96 - 97.50C (aus Isopropanol).
B e i s p i e l 4 α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäure Man erwärmt eine Lösung von 18.8 g (44 inMol) α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]phenoxy}-isobuttersäureäthylester in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 88 ml 1 n Kalilauge 2 Stunden auf 45 0C und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, wäscht zweimal mit Äther und säuert die wäßrige Phase an. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 17.3 g (99 % d.Th.) α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-0 isobuttersäure, Schmp. 190 - 191 C.
In analoger Weise werden erhalten: a) α-[4-(2.5-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 78 % d.Th., Schmp. 110 - 111°C (aus Essigester).
b) α-[4-(3-Methoxy-4-n-butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 56 % d.Th., Schmp. 118 - 1200C(aus Isopropanol mit etwas Wasser).
c) α-[4-(4-n-Butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 42 % d.Th., Schmp. 134 - 1360C (Isopropanol).
Beispiel 5 DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäuremethylester Man erhitzt ein Gemisch von 13.8 g (0.05 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 13.8 g (0.1 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 200 ml Methyläthylketon unter Rühren 2 Stunden auf Rückflußtemperatur.
Dann fügt man 16.7 g (0.075 Mol) cx-Brom-önanthsäuremethylester und 0.5 g Kaliumjodid zu und erhitzt weitere 8 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur. Nach dem Erkalten filtriert man vom anorganischen Niederschlag ab, wäscht gut mit Aceton aus und engt die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 0.5 n Natronlauge und Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Man erhält nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin 15.2 g (73 % d.Th.) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäuremethylester, Schmp. 89 -910c.
In analoger Weise wird erhalten: DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-Ptbyl) shenoxnr]-hexansäureäthylester aus N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin und α-Brom-capronsäureäthylester, Ausbeute 84 % d.Th., Schnp. 118 -119 ° C (aus Äthanol).
Beispiel 6 2-[4-(2-(4-CHlorbenzoylamino)-äthyl).phenoxy]-heptansäure 14.3 g (0.034 Mol) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthylphenoxyj-heptansäuremethylester werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 50 ml (0.05 Mol 1 n Kalilauge versetzt und 2 Stunden auf 400C erwärmt. Dann neutralisiert man mit 50 ml 1 n Salzsäure und fällt durch Zugabe von 100 ml Wasser die entstandene Säure aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 11.7 g (85 % d.Th.) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Schmp. 177 - 179°C.
In analoger Weise wird erhalten: DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-hexansäure; Ausbeute 92 % d.Th., Schmp. 175 - 1760C (aus Aceton).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in welcher k und R'2 Halogen odereine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R'3 und R'4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R' und R'2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe sein können und für den Fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindstens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel 11 in welcher R'1 und R'2 Halogen oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindesteus 2 Kohlenstoffatomen, R'3 und R'4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R'1 und R'2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe ssein können und für den fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlen stoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daB man ein Amin der allgemeinen Formel II in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.
Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XII1 in welcher R'1 und R'2 die obengennante Bedeutung haben, und mit einer Verbindung der Formel IV' in welcher R'3,R'4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I' gewünschentenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkl icne Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten R'1, R'2 und Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R'1, R'2 und Z anschließend in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden
4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I'.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I' zur erstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.