DE2405652C3 - 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents
3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende RöntgenkontrastmittelInfo
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Description
Die Erfindung betrilft 3,6,9-Trioxaundecan-l,l 1-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid),
dessen Salze mit physiologiscli verträglichen Basen, ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden
Ansprüchen.
Als Salze mit physiologisch verträglichen Basen kommen sowohl Metallsalze, wie vorzugsweise Natriumsalze
sowie Lithium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise Glucamin-, N-Methylglucamin-,
Ν,Ν-Dimethylglucamin-, Alhanolamin-,
Diälhanolamin- oder Morpholinsalze, in Betracht. Es können auch Mischungen der Salze eingesetzt
werden.
Die Salze sollen vorzugsweise als parenterale Gallenkontrastmittel
verwendet werden.
Unter den zahlreichen, bisher für die intravenöse Cholegraphie bekannten' Verbindungen haben ausschließlich
Vertreter folgender Formel eine praktische Bedeutung erlangt:
COOH
COOH
NH- CO- X — CO— NH
So sind die Verbindungen mit X — (CHj)1 (Jodipamid
— DT-PS 9 36 928) und mit
X = CH.-O —CHo
45
(Joglycamid — DT-PS 9 62 698) bereits seit längerer Zeit im Handel.
Weitere Vertreter der allgemeinen Formel wurden beschrieben mit
X = CH2 — CH2 — (O — CH2 — CH2)3
in der deutschen Offenlegungsschrift 19 22 578 und mit
X = CH2 — CH2 — (O — CH2 — CH2J4
60
in der deutschen Offenlegungsschrift 19 37 211.
Das Bedürfnis nach immer gründlicherer radiologischer Diagnostik gerade beim schwergeschädigten
Patienten mit eingeschränkter Leberleistung stellt hohe Anforderungen sowohl an die Verträglichkeit
des Kontrastmittels, um schwere und schwerste Zwischenfälle zu vermeiden, als auch an seine Eigenschaft
rasch und in hoher Konzentration durch die Leber in die Galle transportiert zu werden, um auch in pathologischen
Fällen gute Aufnahmen zu ermöglichen.
Es wurde nun gefunden, daß das 3,6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
die geforderten Eigenschaften in hohem Maße in sich vereinigt.
In den folgenden Tabellen wird die erfindungsgemäße Verbindung A mit den bekannten Verbindungen
B, C, D und E verglichen.
A: 3,6,9-Trioxaundecan-1,1 l-dioyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-lrijod-anilid)
B: 4,7,10-Trioxatridecan -1,13 - dioyl - bis - (3-(arboxy-2,4,6-trijod-anilid)
deutsche Offenlegungsschrift 19 22 578
deutsche Offenlegungsschrift 19 22 578
C: 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dioyl - bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
deutsche Offenlegungsschrift 19 37 211
deutsche Offenlegungsschrift 19 37 211
D: Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) (Jodipamid)
DBP 9 36 928
DBP 9 36 928
E: Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) (Joglycamid)
DBP 9 62 698
DBP 9 62 698
Toxizitiit (DL50) an der Ratte nach intravenöser Applikation
der Methylglucaminsalzlösungen. Injcktionsgesclnsindigkeit
0,8 ml/min.
Verbindung
-kg]
Λ
B
C
D
E
B
C
D
E
10,5
8,0
8,0
8,0
8,0
3,5
7,5
7,5
Elimination der Verbindungen beim Hund nach intravenöser Injektion von Melhylglucaminsalzlösungen
mit 300 mg Säure/kg.
Verbindung
Galle (°„ der Dosis)
1h 48h
1h 48h
Harn (% der Dosis) 48 h
| A | 34 | 79 | 20 |
| 33 | 70 | 31 | |
| C | 19 | 45 | 49 |
| 23 | 51 | 40 | |
| E | 19 | 58 | 33 |
| 10 | 48 | 44 |
Die Daten der Tabelle 1 weisen die erfindungsgemäße Verbindung A als die am wenigstens toxische Substanz
aus.
Die Tabelle 2 zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung A bezüglich der Ausscheidung über die Galle
den Vergleichssubstanzen überlegen ist. Der Anteil der Ausscheidung mit der Galle und die Ausscheidungsgeschwindigkeit sind gegenüber den Vergleichssubstanzen
heraufgesetzt.
Die neue schattengebende Substanz A ist daher insbesondere in Form ihrer konzentrierten wäßrigen
Salzlösungen als Injektionspräparat zur Darstellung der Galle geeignet.
Es können Lösungen mit etwa 5 bis 45 %, vorzugsweise etwa 10 bis 30%, gebundenem Jod eingesetzt
werden. Derartige Salzlösungen enthalten dementsprechend pro 100 ml etwa 10 bis 90 g, vorzugsweise
20 bis 60 g S.o^-Trioxaundecan-l.ll-dioyl-bis-ß-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis des 3,6!9-Tnoxaundecanl,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilids)
besteht darin, daß man das erfindungsgemäß erhaltene 3,6,9-Trioxaundecanl,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
gegebenenfalls unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base mit den in der Galenik üblichen Zusätzen
in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kommen als reaküve Derivate der 3,6,9-Trioxaundecan-1,11-disäure
insbesondere Säurehalogenide oder gemischte Anhydride in Betracht.
Die Umsetzung wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Dioxan, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150'C, vorzugsweise zwischen
und 120 C, durchgeführt.
3,6,9 - Trioxaundecan -1,11 - dioyl - bis - (3 - carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
a) Kondensation in Dimethylacetamid
Zu einer Suspension von 51,5 g wasserfreier 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,1 Mol) in
100 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren langsam 15,5 g 3,6,9-Trioxaundecandisäuredichlorid.
(0,06 Mol) eingetropft, wobei die Temperatur allmählich auf etwa 50JC ansteigt und alles in
Lösung geht. Nach Rühren über Nacht wird die Lösung in 1 1 0,28 η-Natronlauge eingetropft
und anschließend vorsichtig mit 200 ml 2 n-Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
b) Kondensation in Dioxan
In eine Lösung von 51,5 g wasserfreier 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure
in 52 ml wasserfreiem Dioxan werden bei etwa 95°C 15,5 g 3,6,9-Trioxaundecandisäuredichlorid
zugetropft. Nach weiterem 3stündigen Rühren und Erhitzen wird die Lösung abgekühlt, tropfenweise in 500 ml 0,4 n-Natronlauge
eingerührt und wie unter a) beschrieben weiterverarbeitet. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
c) Reinigung
Das unter a) oder b) erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Methanol langsam mit soviel 12 n-Natronlauge
(ca. 15 ml) versetzt bis eine mit Wasser verdünnte Probe pH 8—9 anzeigt. Nach Rühren
über Nacht wird das auskristallisierte Natriumsalz vom 3,6,9-Trioxaundecan-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 92 g (90% der Theorie).
Die Lösung des Salzes in 900 ml Wasser wird mit Aktivkohle behandelt und mit konzentrierter Salzsäure
bis pH 1 versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet.
Ausbeute an reinem S.o^-Trioxaundecan-l.ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid
80 g (80% der Theorie).
Die Substanz schmilzt ab 175° C unter Sintern.
Die als Zwischenprodukt benötigte 3,6,9-Trioxaundecan-l,ll-disäure
kann durch Salpetersäureoxydation von Tetraäthylenglycol analog dem britischen Patent 6 39 491 hergestellt werden. Eine Reinigung
der öligen Säure ist über die Isolierung des Dicyclohexylaminsalzes oder über die Destillation des Dimethylesters
(Kp6 Torr = 175—180°C) möglich. Die
Synthese von 3,6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid kann entweder nach der DOS 20 28 556 in Benzol mit
Oxalylchlorid oder einfacher mit Thionylchlorid in Toluol durchgeführt werden. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels hinterbleibt das gewünschte Dicarbonsäure-dichlorid.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsali-lösurg
(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) 287 g
N-Melhylglucamin 92 g
Dinatriumedctat 0,1 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 180 mg
Jod/ml.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Mischsalzlösung
3,6,9-Trioxuundecan-l,ll-dioyl-bis-
(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) 446,8 g
N-Mcthylglucamin 75,5 g
Ätznatron 13,9 g
Dinalriumedetat 0,1 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120 C sterilisiert. Sie enthält 280 mg
Jod/ml.
Claims (4)
1. 3,(i,9-Trioxaundecan-l,lI-diüyl-bis-(2,4,6-trijod-anilid)
sowie dessen SaIi-C mit physiologisch verträglichen
Hasen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 3-Amino-2,4,6-trijod-bcnzoesäurc mit einem reaktiven Derivat der 3,6,9-Trioxaundecan-l,l 1-disäurc
in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 3,6,9 - Trioxaundecan -1,11 - dioyl - bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
gegebenenfalls in die im Anspruch 1 genannten Salze überführt.
3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie das 3,6,9-Tiioxaimdeean-l,l 1-dioylbis-(3-carboxy-2,4,6-trijvj(J-anilid)
bzw. dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen als schaltengebende Substanzen enthalten.
4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie das N-Methylglucamin- und/oder Nalriunisalz des 3,6,9-Trioxaundccan-1,1
l-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6· Uijod-anilids) in einer wäßrigen Lösung enthalten,
deren Gehalt an 3,6,9-Tnoxaiindecan-l,ll-dioylbis-(3-earboxy-2,4,6-trijod-anilid)
pro 100 m; etwa
10 bis 90 g, vorzugsweise 20 bis 60 g, beträgt
Priority Applications (25)
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| DE19742405652 DE2405652C3 (de) | 1974-02-04 | 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| DK675974A DK675974A (de) | 1974-02-04 | 1974-12-20 | |
| YU0160/75A YU36609B (en) | 1974-02-04 | 1975-01-23 | Process for obtaining 3,6,9-trioxa-undecane-1,1-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodo-analides) and salts thereof with physiologically tolerated bases |
| SU2101429A SU555848A3 (ru) | 1974-02-04 | 1975-01-28 | Способ получени бис-2,4,6трийод-3-карбоксианилида 3,6,9-триоксаундекан-1,11диовой кислоты или ее солей |
| FI750214A FI58589C (fi) | 1974-02-04 | 1975-01-28 | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta |
| CS75554A CS188213B2 (en) | 1974-02-04 | 1975-01-28 | Method of preparation of 3,6,9-trioxaundecan-1,11-diocyl-bis-/3-carboxy-2,4,6 triiodanilid/ |
| IT19829/75A IT1060376B (it) | 1974-02-04 | 1975-01-31 | Nuovi mezzi di contrasto ai raggi rontgen costituiti da 3.6.9 trioxaundecan 1,11 dioil bis 3 carbassi 2,4,6 triiodo anilide |
| IL46535A IL46535A (en) | 1974-02-04 | 1975-01-31 | 3,6,9-trioxaundecane-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodoanilide) and x-ray contrastg preparations containing it |
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| AT76975A AT338413B (de) | 1974-02-04 | 1975-02-03 | Rontgenkontrastmittel |
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| NL7501289A NL7501289A (nl) | 1974-02-04 | 1975-02-04 | Bereiding van een roentgencontrastmiddel. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742405652 DE2405652C3 (de) | 1974-02-04 | 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2405652A1 DE2405652A1 (de) | 1975-08-21 |
| DE2405652B2 DE2405652B2 (de) | 1977-03-31 |
| DE2405652C3 true DE2405652C3 (de) | 1977-11-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7780875B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-08-24 | Cinvention Ag | Composite materials containing carbon nanoparticles |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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