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DE2405652A1 - 3,6,9-trioxaundecan-1,11-dioyl-bis(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) sowie dessen salze mit physiologisch vertraeglichen basen - Google Patents

3,6,9-trioxaundecan-1,11-dioyl-bis(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) sowie dessen salze mit physiologisch vertraeglichen basen

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DE2405652A1
DE2405652A1 DE19742405652 DE2405652A DE2405652A1 DE 2405652 A1 DE2405652 A1 DE 2405652A1 DE 19742405652 DE19742405652 DE 19742405652 DE 2405652 A DE2405652 A DE 2405652A DE 2405652 A1 DE2405652 A1 DE 2405652A1
Authority
DE
Germany
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dioyl
bis
carboxy
anilide
triiodo
Prior art date
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DE19742405652
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English (en)
Other versions
DE2405652C3 (de
DE2405652B2 (de
Inventor
Karl-Heinz Dr Kolb
Heinrich Dr Pfeiffer
Ulrich Dr Speck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to IL46535A priority patent/IL46535A/xx
Priority to IT19829/75A priority patent/IT1060376B/it
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Priority to DD183944A priority patent/DD116141A5/xx
Priority to CH113575A priority patent/CH609565A5/xx
Priority to EG42A priority patent/EG11543A/xx
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Priority to NO750326A priority patent/NO144595C/no
Priority to GB4481/75A priority patent/GB1501507A/en
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Publication of DE2405652B2 publication Critical patent/DE2405652B2/de
Publication of DE2405652C3 publication Critical patent/DE2405652C3/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)

Description

3,6,9-Trioxaundecan~l,11-dioyl-bis-(3-carboxy~2,4,6-trijod-anilid) sowie dessen Salze mit-physiologisch verträglichen Basen
Die Erfindung betrifft. 3,6,9~^rioxaiindecan-l,ll-dioyl-bis-
(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) der Formel COOH
CO-(CH2-O-CH2),,-CO-
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
Die Erfindung betrifft ferner Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schattengebende. Substanzen das neue 3,6,9-Irioxaundecan-l,ll~dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-trijod anilid) bzw. dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen enthalten.
tTt Als Salze mit physiologisch vertx'äglichen Basen kommen sowohl
^ Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium-und Magnesium-
j?- salze, als auch Aminsalze, vorzugsweise Glucamin-, U-Methyl- -* glucamin-, N,N-Dimethylglucamin-, Ithanolamin-, Diäthanolamin-r-ο
^ oder Morpholinsalze, in Betracht. Es können auch Mischungen der Salze eingesetzt werden.
Die Salze sollen vorzugsweise als parenterale Gallenkontrastmittel verwendet werden.
— 2 —
Vorstand: Hans-Jöroan Hamann - Karl OUo Mittetelenachoid Postanschrift: SCHERIHG AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
n Kal OUo Mittetelenachoid Postanschrift: SCHERIHG AG D1 Berlin 65 Postfach 65 031
DÄtfan BrJnÄ'H^ HannBe PostschscK-Konto: BerHn-Wes, 1,75-l01. E^nWoüzah, 10Q10010
Vorsitzender daS Aufctchtsrate: Dr. Eduard v. Sd^arUkoppon
, AO K^n HHB W,
SCHERING AG
Patentabteilung
unter den zahlreichen, bisher für die intravenöse Cholegraphie vorgeschlagenen Verbindungen haben ausschließlich Vertreter folgender Formel eine praktische Bedeutung erlangt:
NH-CO-X-CO-NH'
J J
So sind die Verbindungen mit X = (CH2)4 (Jodipamid - DBP 936 928) und mit X = CH2-O-CH2 (Joglycamid - DBP 962 698) bereits seit längerer Zeit im Handel.
Weitere Vertreter der allgemeinen Formel wurden beschrieben mit X = CH2-CH2-(O-CH2-CH2), in der deutschen Offenlegungsschrift 1 922 578 und mit X = CH2-CH2-(O-CH2-CH2)^ in der deutschen Offenlegungsschrift 1 937 211.
Das Bedürfnis nach immer gründlicherer radiologischer Diagnostik gerade beim schwergeschädigten Patienten mit eingeschränkter Leberleistung stellt hohe Anforderungen sowohl an die Verträglich keit des-Kontrastmittels, um schwere und schwerste Zwischenfälle zu vermeiden, als auch an seine Eigenschaft rasch und in hoher Konzentration durch, die Leber in die Galle transportiert zu werden, um auch in pathologischen Fällen gute Aufnahmen zu ermöglichen.
509834/1004
SCHERINGAG
Patentabteilung
Es wurde nun gefunden, daß das 3,6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl·- bis-(3~carboxy-2,4,6-triood-anilid) die geforderten Eigenschaften in hohem Maße in sich vereinigt.
In den folgenden Tabellen wird die erfindungsgemäße Verbindung A mit den bekannten Verbindungen -B, C, -D und E verglichen.
A : 3>6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)
B : 4,7ilO-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-
anilid)
Deutsche Offenlegungsschrift 1 922 578
C : ^^,lOjlJ
trij od-anilid)
Deutsche Offenlegungsschrift 1 937 211
(Jodipamid)
DBP 936 928
E : Diglycoloyl-bis-(3-carbbxy-2,4,6-trijod-anilid) (Joglycamid)
DBP 962 698
_ zj. -
509834/1004
SCHERiNG AG
Patentabteilung
Tabelle 1
Toxizität (DLcq) an der Ratte nach intravenöser Applikation der Methylglucaminsalzlösungen. Injektionsgeschwindigkeit 0,8 ml/min.
Verbindung -01SO ^ Säure/kg7
A 10,5
B 8,0
C 8,0
D 3,5
E 7,5
O? a b e 11 e 2
Elimination der Verbindungen beim Hund nach intravenöser Injektion von Methylglucaminsalzlösungen mit
3OO mg Säure/kg
Galle (% der Dosis) Harn (% der Dosis) Verbindung lh 48 h 48 h
20 31
49 40
33 44
509834/1004
A 34
33		 79
70
C 19
23		 45
51
E 19
10		 58
48
SCHERINGAG
Patentabteilung
Die Daten der Tabelle 1 weisen die erfindungsgemäße Verbindung A als die am wenigsten toxische Substanz aus.
Die Tabelle 2 zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung A bezüglich der Ausscheidung über die Galle den Vergleichssubstanzen überlegen ist. Der Anteil der Ausscheidung mit der Galle und die Ausscheidungsgeschwindigkeit sind gegenüber den Vergleichssubstanzen heraufgesetzt.
Die neue schattengebende Substanz A ist daher insbesondere in Form ihrer konzentrierten wäßrigen Salzlösungen als Injektionspräparat zur Darstellung der Galle geeignet.
Es können Lösungen mit etwa 5 bis 4-5 %, vorzugsweise etwa 10 bis 30 %j gebundenem Jod eingesetzt werden. Derartige Salzlösungen enthalten dementsprechend pro 100 ml etwa 10 bis 90 g, vorzugsweise 20 bis 60 g 3,6,9~Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-trijod-anilid).
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis des 3,6,9-Trioxaundecan-l,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triοodanilids) ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2,4-,6-tripodbe nzoesäure mit einem reaktiven Derivat der 3f6,9-Trioxaundecan-1,11-disäure umsetzt und das erhaltene 3,6,9-T3?ioxaundecan-l,lldioyl-bis-(3-carboxy-2,416~trijodanilid) gegebenenfalls unter
509834/1004
SCHERING AG
Patentabteilung
Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.
Als reaktive Derivate der 356,9-Trioxaunde.can-3,ll-disäure kommen insbesondere Säurehalogenide oder gemischte Anhydride in Betracht.
Die Umsetzung wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 1500C, vorzugsweise zwischen 20° und 120°C, durchgeführt.
509834/1004
— V ~
SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 1
3,6,9-Ti'ioxaundecan-l, ll-dioyl-bi s- ( 3-carboxy-2,4,6-tri jodanilid)
a) Kondensation in Dimethylacetamid
Zu einer Suspension von 51 j 5 g wasserfreier 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure-(0,1 Mol) in 100 ml Dime thylac et amid werden unter Rühren langsam 15,5 g 356,9-TrioxaundecandisäurediChlorid (0,06 Mol) eingetropft, wobei die Temperatur allmählich auf etwa 5O0C ansteigt und alles in Lösung geht. Nach Rühren über Nacht wird die Lösung inl 1 0,28 η Natronlauge eingtropft und anschließend vorsichtig mit 200 ml 2 η Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
b) Kondensation in Dioxan
In eine Losung von 51 »5 g wasserfreier 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in 52 ml wasserfreiem Dioxan werden bei etwa 95°C 15>5 g 3)6,9-Trioxaundecandisäuredichlorid zugetropft. Nach weiterem 3-stündigem Rühren und Erhitzen wird die Lösung abgekühlt, tropfenweise in 500 ml 0,4 η Natronlauge eingerührt und wie unter a) beschrieben weiterverarbeitet. Dde Ausbeute ist praktisch quantitativ.
c) Reinigung
Das unter a) oder b) erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml
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SCHERiNG AG
Patentabteilung
"8" " , 2Α05Β52
Methanol langsam mit soviel 12 η Natronlauge (ca. 15 ml)
versetzt "bis eine mit Wasser verdünnte Probe pH 8-9 anzeigt. Nach Eühren über Nacht wird das auskristallisierte Natriumsalz vom 3?6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 92 g (90 % der Theorie).
Die Lösung des Salzes in 900 ml Wasser wird mit Aktivkohle behandelt und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1 versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet.
Ausbeute an reinem 3j6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis--(3-carboxy-2,4-,6~triood-anilid 80 g (80 % der Theorie). Die Substanz schmilzt ab 175 C unter Sintern. Die als Zwischenprodukt benötigte 3»6J9-Trioxaundecan-l,lldisäure kann durch Salpetersäureoxydation von Tetraäthylenglycol analog dem Brit. Pat. 639-4-91 hergestellt werden. Eine Reinigung der öligen Säure ist über die Isolierung des Dicyclohexylaminsalzes oder über die Destillation des Dimethylesters (Kpgg, «= 175-180°C) möglich. Die Synthese von 3i6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid-kann entweder nach der DOS 2.028.556 in Benzol mit Oxalylchlorid oder einfacher mit Thionylchlorid in Toluol durchgeführt werden. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt das gewünschte Dicarbonsäure-dichlorid.
509834/1004
SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 2
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
3 ϊ 6,9-^rioxaundecan-l,11-dioyl-bis-0-car"boxy-2,4,6-trijod-anilid) 287 g
N-Methylglucarain 92 . g
Dxnatrxumedetat ' - 0,1 g
Bxdestilliertes Wasser · ad 1000 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120°C steriliert. Sie enthält 180 mg Jod/ml.
Beispiel 3
Herstellung einer gebrauchsfertigen Mischsalzlösung:
3,6,9-T3?ioxaundecan-l, ll-dioyl-bis- ( 3-carboxy-2,4,6-tri jodanilid) · 446,8 g
N-Methylglucamin 75»5 S
Ätznatron 13,9 g
Dxnatrxumedetat 0,1 g
Bxdestilliertes Wasser ad 1000 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 280 mg Jod/ml.
- 10 -
5ö9834/10(K

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    Patentabteilung
    Patentansprüche
    1.) 356,9-Tjpioxaundecan-l,ll-dioyl-TDis-(3-carboxy-2,4,6-.trioodanilid) sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen
    Basen.
    2.) Eöntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie das neue 3»6,9-Trioxaundecan-l, ll-dioyl-bis(3~carbo:xy-2,4-,6-trijodanilid) bzw. dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen als schattengebende Substanzen enthalten.
    3·) Eöntgenkontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schattengebende Substanz das IT-Methylglucaminsalz des 3 j6 j 9-T3?ioxaundecan~l, ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-trijod-anilids) enthalten.
    4.) Eöntgenkontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schattengebende Substanz das Katriumsalz des 3j6>9-T3?ioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triöodanilids) enthalten.
    '5.·) Eöntgenkontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schattengebende Substanzen das H-Methylglucamin- und das Uatriumsalz des 3,6,9-Ti*ioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-trijod-anilids) enthalten.
    -.11 S09834/1004
    SCHERINGAG
    , -, Patentabteilung
    6.) Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das IT-Methylglucamin- und/oder Natrium-" salz des 3?6,9-TFioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-trijod-anilids) in einer wäßrigen Lösung enthalten, deren Gehalt an 3,6,9-Trioxaimdecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-.2,4,6-trijod-anilid) pro 100 ml etwa 10 "bis 90 g, vorzugsweise 20 "bis 60 g, "beträgt.
    7.) Verfahren zur Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis des 3i6,9-Irioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4-,6-tri;jod-anilids) , dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2,4,6-trijod-"benzoesäure mit einem reaktiven Derivat . der 356,9-T3?ioxaundecan-l,ll-disäure umsetzt und das erhaltene 356,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl--'bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) gegebenenfalls unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.
    509834/1004
DE19742405652 1974-02-04 1974-02-04 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE2405652C3 (de)

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DE19742405652 DE2405652C3 (de) 1974-02-04 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DK675974A DK675974A (de) 1974-02-04 1974-12-20
YU0160/75A YU36609B (en) 1974-02-04 1975-01-23 Process for obtaining 3,6,9-trioxa-undecane-1,1-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodo-analides) and salts thereof with physiologically tolerated bases
FI750214A FI58589C (fi) 1974-02-04 1975-01-28 Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta
CS75554A CS188213B2 (en) 1974-02-04 1975-01-28 Method of preparation of 3,6,9-trioxaundecan-1,11-diocyl-bis-/3-carboxy-2,4,6 triiodanilid/
SU2101429A SU555848A3 (ru) 1974-02-04 1975-01-28 Способ получени бис-2,4,6трийод-3-карбоксианилида 3,6,9-триоксаундекан-1,11диовой кислоты или ее солей
IL46535A IL46535A (en) 1974-02-04 1975-01-31 3,6,9-trioxaundecane-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodoanilide) and x-ray contrastg preparations containing it
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EG42A EG11543A (en) 1974-02-04 1975-02-02 New x-ray contrast agents
GB4481/75A GB1501507A (en) 1974-02-04 1975-02-03 X-ray contrast agents
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CA75219351A CA1048536A (en) 1974-02-04 1975-02-04 X-ray contrast agents

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