DE2448119C2

DE2448119C2 - Pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Form dieser Zubereitung

Info

Publication number: DE2448119C2
Application number: DE2448119A
Authority: DE
Inventors: Norval Ellsworth Cincinnati Ohio Webb Jun.
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1973-10-12
Filing date: 1974-10-09
Publication date: 1984-03-29
Also published as: FR2247257A1; ZA745756B; CA1043260A; GB1437880A; NL7412644A; NL184197C; BE820775A; PH10451A; AU7314974A; NL184197B; US3966949A; FR2247257B1; DE2448119A1

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebene pharmazeutische Zubereitung und ein Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Form dieser Zubereitung, die stabil und zur Injektion geeignet ist.

Standardformulierungen von natürlich vorkommenden medzinischen Mitteln oder synthetischen therapeutischen Mitteln, die in Wasser unlöslich sind, bringen im allgemeinen eines von zwei Verfahren zur Löslichmachung des Wirkstoffs mit sich. In einigen Fällen werden derartige Verbindungen durch die wohlüberlegte Auswahl von verschiedenen Lösungsmitteln, in denen der Wirkstoff löslich ist löslich gemacht.

Alkohole, Glykole und Glycerin erwiesen sich als geeignet zum Lösen und In-Lösung-Halten einer großen Vielzahl von unlöslichen Verbindungen. In anderen Fällen werden Verbindungen, die entweder sauer oder alkalisch sind, häufig durch Bildung von wasserlöslichen Salzen löslich . gemacht. Alkaloide werden beispielsweise im allgemeinen in Vorzug vor ihren galenischen Zubereitungen als Alkaloidsalze formuliert, da sie in Form von Salzen stabiler sind und beim langen Stehen nicht ausfallen.

Nicht selten liefern saure Salze von schwach basischen organischen therapeutischen Mitteln wäßrige Lösungen, die sauer sind und die dann zur Verwendung in parenteralen Zubereitungen ungeeignet sind. Außerdem sind gewisse therapeutische Mittel in sauren oder schwach sauren wäßrigen Lösungen weniger stabil, und die Herstellung von wasserlöslichen und stabilen parenteralen Zubereitungen für diese Verbindungen erwies sich als äußerst schwierig. Anstrengungen zur Herstellung parenteraler Lösungen für derartige Verbindungen gingen bisher dahin, daß man das wäßrige Lösungsmittel durch ein Öl, wie Olivenöl, oder einen Alkohol!, wie Äthylalkohol, Glycerin oder durch hydroalkoholische Gemische derselben ersetzte, wie beispielsweise einer 30%igen Propylenglykollösung. Derartige Zubereitungen erwiesen sich im allgemeinen als ungeeignet aufgrund ihrer hydrothermischen Natur bei der· Injektion und aufgrund ihrer Tendenz in Richtung Irritation und Necrose. Außerdem sind

ίο Ölinjektionen schwer zu sterilisieren und besitzen die Tendenz zu oxidieren und ranzig zu werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, löslich gemachte und stabilisierte wäßrige pharmazeutische Zubereitungen insbesondere für parenterale Zwecke, von wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die ein tertiäres protoniertes Stickstoffatom aufweisen, zu verbessern, um die vorstehend angegebenen Nachteile der bekannten Systeme auszuschalten.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zubereitung gelöst die neben einer therapeutisch wirksamen Menge der wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist eine lipophile flüssige Fettsäure mit 14 bis 24 C-Atomen in mindestens stöchiometrischem Verhältnis, ein nichtionisches oberflächenaktives Mitte! und einen pharmazeutischen Träger enthält und bei Zugabe zu Wasser eine Ware Lösung der therapeutisch wirksamen Verbindung ergibt

Thera peu tisch wirksame Verbindungen, die wasserunlöslich sind und die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweisen, bilden erfindungsgemäß beim Umsetzen oder Komplexbilden mit einem Überschuß an lipop'hiler, flüssiger Fettsäure ein flüssiges Safe, das dann in Wasser mit Hilfe eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels löslich gemacht werden kann. Die so erhaltenen Lösungen sind mizellulare Lösungen und sind optisch klar, stabil, lassen sich sterilisieren und sind zur Verwendung in einer Vielzahl von parenteralen Zubereitungen geeignet Klare, wäßrige Zubereitungen, die sich zur Injektion eignen, sollen einen pH-Wert von 6,5 bis 8 aufweisen.

Es ist bekannt daß die Löslichkeitseigenschaften einer therapeutisch wirksamen Verbindung im wesentlichen durch Veränderung der Substituenten, die am Molekül sitzen, verändert werden. So verleih): die Einführung einer Carboxyl- oder einer Hydroxylgruppe dem Molekül im allgemeinen einen hydrophilen Charakter, während die Einführung einer Alkylgruppe den lipophilen Charakter des Moleküls verstärkt.

Derartige Veränderungen verändern jedoch außerdem oft in drastischer Weise die pharmakologischen Eigenschaften des Moleküls.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Löslichmachung und die Zubereitung von gewissen Arten von wasserunlöslichen therapeutischen Mitteln in Wasser, die zuvor nicht ohne weiteres in wäßrigen Lösungen zubereitet werden konnten. Allgemein ausgedrückt sind die therapeutischen Mittel, die sich erfindungsgemäß

6ö formulieren lassen. Verbindungen, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom enthalten. Derartige Verbindungen enthalten ein schwaches nichtgemeinsames Elektronenpaar, das sie dazu befähigt, ein Proton aufzunehmen und somit als eine Base zu wirken. Beim Vereinigen mit einer flüssigen liphophilen Fettsäure bilden sie ein schwaches Salz oder einen Salzkomplex mit lipophilen Eigenschaften, das als ein öliges Salz in Lösung bleibt. Wenn dieses wasserunlösliche ölige Salz

zusammen mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Miltel in Wasser getan wird, entsteht eine gleichmäßig dispergierte klare Lösung, die wahrscheinlich in Form einer mizellularen Lösung vorliegt In jedem Falle ist die entstehende Lösung optisch klar, filtrierbar, wärmestabil ohne Ausfällung und eignet sich ohne weiteres zur Formulierung von spritzbaren parenteralen Zubereitungen.

Zwei solche thei apeutisch wirksame Verbindungen, die sich erfindungsgemäß besonders eignen, sind die Verbindungen 2-Methyl-l l-{4-methyl-lpiperazinyl)-dibenzo-[b/[l,4]-thiazepin und 2-Chlor-ll-(4-methyl-lpiperazinyl)-dibenzo[bX[l,4]thiazepm. Diese Verbindungen sind Dibenzothiazepinderivate, die eine hohe antipsychotische Wirkung zusammen mit geringen Nebenwirkungen besitzen. Beide Verbindungen lassen sich durch nachstehende allgemeine Formel darstellen:

N-CH₃

25

worin R einen Methylrest oder ein Chloratom bedeutet. Diese Verbindungen sind in Wasser ziemlich unlöslich, sind jedoch in verdünnten Säuren löslich. Die sauren Salze von 2-Methyl-l l-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f[l,4]-thiazepin, wie das saure Tartrat, das saure Succinat, Diglykolat, Dihydrogencitrat und die Maleate, bilden saure Lösungen in Wasser. Die Einstellung des pH-Wertes dieser Lösungen auf über 6 ergibt Lösungen, die unstabil sind und worin die freie Base auskristallisiert und sich binnen weniger Tage abscheidet

Außerdem bildet sich bei der intravenösen Verabreichung solcher saurer l°/oiger Lösungen von 2-Methyl-11 -(4-methy 1-1 -piperazinyl)-dibenzo-[b/[l ,4]-thiazepin an Kaninchen ein Thrombus. Saure 1$%ige Lösungen von 2-Methyl-l l-(4-methyl-l-piperazyinl)-dibenzo-[b,r11,4]-thiazepin, die durch intramuskuläre Injektion an Kaninchen verabreicht werden, haben ersten Nekrose und die Bildung von Microthrombi zur Folge. Aus diesen Gründen ist die Verabreichung von sauren Salzen von 2-Methyl-l l-(4-methyl-l-piperazinyI)-dibenzo-p>,f[l,4]-thiazepin höchst unerwünscht

Außerdem unterliegen 2-Methyi-l l-{4-meihyi-l-piperazinyl)-dibenzo-[b/[l,4]-thiazepin und verwandte Verbindungen der Hydrolyse unter Bildung von stabileren Lactamen gemäß nachstehend wiedergegebenem Reaktionsschema:

Diese Hydrolysegeschwindigkeit steigt mit dem Ansteigen des Säuregrades der Lösung. Somit erfordert eine 10%ige Verringerung der Menge an Wirkstoff bei 20⁰C bei einem pH-Wert von 5,06 1500 Tage, während die gleiche Verringerung bei 20⁰C und einem pH-Wert von 4,15 und 500 Tage erfordert.

Ein anderes therapeutisches Mittel, das sich leicht erfindungsgemäß zubereiten läßt, ist die Verbindung

ct(p-t-Butylphenyl)-4-(a-hydroxy-Ä-phenylbenzyl)-lpiperidinbutanol. Diese Verbindung eignet sich als ein Antihistamin und als antiallergisches Mittel und läßt sich durch folgende Strukturformel wiedergeben:

N' OH

CHjCH₂CHjCH

CH₃
C-CH₃

CH₁

Diese Verbindung zeichnet sich durch ihre besondere Unlöslichkeit in Wasser aus. Trotzdem läßt sie sich, wie im nachstehenden Beispiel 14 besonders erläutert wird, zu einer klären eleganten wäßrigen Lösung formulieren, die sich zur parenteralen Verarbeichung eignet

Ein Beispiel für ein wasserunlösliches therapeutisches Mittel mit einem heterocyclischen Ring, der zwei verschiedene Heteroatome aufweist, ist die Verbindung S^Dimethylphenyl-a.cis^.e-trimethyM-morpholinacetat, die folgende Strukturformel besitzt:

CH₃—CH-C — (

CH₁

-CH₃

CH₃

Diese Verbindung, die anästhetische Eigenschaften aufweist, zeigt die gleichen chemischen, physikalischen und Irritationseigenschaften bei der Injektion wie für Metiapin beobachtet wurde. Wie in Beispiel 12 veranschaulicht wird, wird eine brilliant-klare Zubereitung erhalten, die bei Umgebungstemperaturen stabil bleibt.

Um femer zu veranschaulichen, daß das tertiäre Stickstoffatom nicht unbedingt ein Ringatom sein muß, wurde eine klare wäßrige Zubereitung der wasserunlöslichen Verbindung 2-[p-(9-FluorenylmethyI)phenoxy]-N,W-dimethylamin, wie in Beispiel 13 erläutert wird, hergestellt Diese Verbindung, die sich als Antiakne-Mittel eignet, besitzt folgende Strukturformel:

0-CH₂CH₂-N(CHj)₂

Die erfindungsgemäß zuzubereitenden therapeutischen Mittel werden mit einer stöchiometrischen Menge einer lipophilen flüssigen Fettsäure behandelt. Diese Reaktion kann entweder die Bildung eines echten Salzes oder die Bildung eines Salzkomplexes oder eines losen Salzgemischs jur Folge haben. Das wesentliche Merkmal dieser Reaktion ist die Bildung eines monophasischen, flüssigen,' lipophilen Salzgemisches, wobei in dieser Richtung die Art der Fettsäure kritisch ist Falls das jeweilige auf diese Weise sich bildende Salz in einer stöchiometrischen Menge der verwendeten lipophilen Fettsäure unlöslich ist, wird ein Überschuß an Säure zugesetzt, um deren Löslichkeit und die Bildung eines homogenen monophasischen Öls sicherzustellen. Geeignete Säuren sind diejenigen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, lipophil sind und die im hohen Maße die Fähigkeit besitzen, die sieh bildenden Salze zu lösen. Im allgemeinen eignen sich Fettsäuren mit 14 bis 24 C-Atomen, die bei Raumtemperatur flüssig sind. Beispiele für solche Fettsäuren sind Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und isostearinsäure, wobei Oleinsäure die bevorzugte flüssige Fettsäure isi.

Um da» wasserunlösliche fettsaure flüssige Salz löslich zu machen, wird ein nichtionisches oberflächenaktivesMittel verwendet Die Art des oberflächenaktiven Mittels ist nicht kritisch, solange es nicht toxisch ist und mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist Zu den geeigneten oberflächenaktiven Mitteln gehören diejenigen, die sich durch Kondensation von Athylenoxid mit einer hydrophoben Ba^e bilden und die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol, poiyoxyäthyliertem Lanolin, PoIyoxyäthylenlanolinalkoholen und sorbitanfettsauren Estern hergestellt wurden. Die bevorzugt zu verwendenden oberflächenaktiven Mittel sind die Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und die poiyoxyäthylierten Pflanzenöle, wie diejenigen, die von Mais, Erdnüssen, Kokosnüssen, Baumwollsamen und Sojabohnenöl stammen. Die poiyoxyäthylierten pflanzlichen Öle, von denen ein Handelsprodukt mit einer spezifischen Dichte (25° C) von 1,06 bis 1,07 und einer Viskosität (25° C) von 500 bis 800 cPs, oder ein anderes mit einer spezifischen Dichte (25° C) von 1,04 bis 1.0Γ und einer Viskosität (25° C) von 600 bis 100 cPs, bekatjit sind, sind zur Durchführung der Erfindung besonders geeignet

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der wasserunlöslichen flüssigen fettsauren Salze, die in einem sterilen Vehikel löslich gemacht wurden, hergestellt, wobei Wasser das bevorzugte Vehikel ist Außerdem können isotonische Lösungen von Kochsalz, Dextrose und Mannit verwendet werden. Jedoch muß bei der Verwendung von Salzen zur Einstellung der Isotonizität Vorsicht angewandt werden wegen des möglichen Aussalzeffekts, der auf das in den Mizellen enthaltene Arnzeimittel ausgeübt werden kann. Verschiedene weitere Excipientien können zugesetzt werden, wie Lokalanästhetika, Puffer und Konservierungsmittel, um Mehrfachdosierungsampullen stei! zu halten. Bei manchen therapeutischen Mitteln kann die Zugabe eines Antioxidants vorteilhaft sein. Die entstehenden parenteralen Lösungen können durch Hitze oder durch Behandlung mit Athylenoxid sterilisiert werden. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zubereitung nach EinfüHung in eine Ampulle gefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das lyophilisierte Produkt wird dann in die Ampulle eingeschlossen und eine begleitende Ampulle mit Injektionswasser wird mitgeliefert, um das Produkt unmittelbar vor der Verwendung wieder herzustellen.

Die verschiedenen spezifisch beschriebenen Zubereitungen, insbesondere diejenigen die Metiapin, enthalten, besitzen im allgemeinen in der gegenwärtigen Form einen pH-Wert von 6 bis 7. Ein weiterer Vorteil dieser erfindungsgemäßen Zubereitungen ist derjenige, daß die entstehenden Lösungen mit entweder einer Säure oder einer Base über einen weiten pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 8 eingestellt werden können und ohne auszufallen stabil bleiben. Aus physiologischen Gründen wird jedoch ein pH-Bereich von 6,5 bis 8,0 bevorzugt. Der pH-Wert der wäßrigen Zubereitung in der gegenwärtigen Form kann somit entweder mit einer verdünnten Säure, wie beispielsweise einer 5%igen Salzsäurelösung oder mit einer verdünnen Base, wie beispielsweise einer 5%igen Natriumhydroxidlösung, ohne die Stabilität der Zubereitung nachteilig zu beeinflussen, eingestellt werden.

Für orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Bei der Herstellung von festen Zubereitungen, wie

Tabletten, kann die Kombination aus Fettsäure-Flüssigölsalzund nichtionischem oberflächenaktiven Mittel mit üblichen Bestandteilen, wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke, Lactose, Akaziengummi. Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, die als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger wirken, vermischt werden. Die Tabletten können als Schichttabletten verarbeitet, überzogen oder auf andere Weise gefüllt sein, um eine Dosierungsform zu bilden, ι ο die den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung aufweist. Kapseln werden wie Tabletten durch Vermischen des Fettsäure-Flüssigölsalzes und des oberflächenaktiven Mittels mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel hergestellt, um das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel der entsprechenden Größe füllen zu können. In ihrer einfachsten Ausführungsform kann die Kombination aus Fettsäure-Flüssigölsalz und nichtionischem oberflächenaktiven Mittel maschinell in Weichgelatinekapseln also solche verkapseit werden oder mit einem leichten Paraffinöl oder anderem inerten öl verdünnt und in Weichgelatinekapseln verkapselt werden.

Der Ausdruck Dosierungseinheitsform, wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosierungseinheiten für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des therapeutischen Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt zusammen mit dem erforderli- jo chen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel erreicht wird. Die Erfordernisse für eine bestimmte erfindungsgemäß hergestellte Dosierungseinheitsform werden durch die jeweiligen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs und den jeweiligen zu erzielenden Effekt sowie durch die Grenzen, die der Zubereitungstechnik eines solchen Wirkstoffs für die therapeutischen Anwendung bei Menschen und Tieren innewohnen, bestimmt und sind direkt davon abhängig.

Im Fall von 2-Meihyl-l l-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f[l,4}-thiazepin betrifft die therapeutisch wirksame Menge bei Mengen von 5 bis 50 mg je Dosis. Für die Verbindung «-(p-t-Butylphenyl)-4-(a-hydroxy-aphenylbenzyl)-l-piperidinbutanol beträgt die therapeutisch wirksame Menge von 2 bis 25 mg je Dosierungseinheitsform.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

50

Beispiel 1

2-Methyl-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenzo-[b/[l,4]thiazepin 0,5 g

Oleinsäure 0,48 g

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 6,1 — 9,8 g

gereinigtes Wasser, q. s. ad. 50 ml

Das 2-Methyl-11 -(4-methly-1 -piperazinyl)-dibenzo-[WlMj-thiazepin wurde mit Hilfe von Wärme gelöst und mit der Oleinsäure, die einen 10%igen molaren Oberschuß darstellte, umgesetzt Das oberflächenaktive Mittel wurde unter Rühren zugesetzt, und das lipophile flüssige fettsaure Salz wurde sorgfältig bis zur Homogenität vermischt Dieses Gemisch wurde bei etwa öir C unter Rühren auf etwa 5ö Volumenprozent des zuvor auf 6O⁰C erhitzten Wasser; verdünnt Das Rühren wurde mehrere Minuten fortgesetzt und das restliche Wasser unter Erzielung eines Endvolumens von 50,0 ml zugesetzt. Das Gemisch das schwach opalisierend war, wurde unter Rühren auf etwa 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Endvolumen mit gereinigtem Wasser wieder eingestellt, und nach 3- bis 24stündigem Altern wurde das Gemisch klar und besaß einen pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 6,8.

Beispiel 2

2-Methyl-1 !-(4-methyl- 1-piperazinyl)-

dibenzo-[b,f[l,4]-thiaze:pin 0,5 g

Oleinsäure 0,48 g polyoxyäthyliertes Pflanzenöl

(spez. Dichte (25° C) 1,04 - 1,05) 6,1 g

gereinigtes Wasser, q. s. ad 50 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 1, verwendete jedoch das vorstehend angegebene nichtionische oberflächenaktive Mittel und erhielt eine klare Lösung.

Beispiel 3	0,5 g
2-Methyl-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-	0,48 g
dibenzo-[b,fTl,4]-thiazepin
Oleinsäure	0,6-4,9
polyoxyäthyliertes Pflanzenöl	50 ml
(spez. Dichte (25° C) 1,06- 1,07)
gereinigtes Wasser, q. s. ad

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 1, verwendete jedoch vorstehendes nichtionisches oberflächenaktives Mittel und erhielt eine klare stabile Lösung.

Beispiel 4

2-Methyl-1 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-

dibenzo-[b_>fll,4]-thiazepin 1.0 g

Oleinsäure 0,97 g polyoxyäthyliertes Pflanzenöl

(spez. Dichte (25⁰C) 1,06-1,07) 7,4 g

Mannit 3,8 g

gereinigtes Wasser, q. s. ad 100,0 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3, setzte jedoch Mannit zu und löste es in der Zubereitung unmittelbar bevor man sie auf ihr Volumen brachte. Diese Zubereitung war isotonisch, wie durch ihre Gefrierpunktserniedrigung bestimmt wurde.

Beispiel 5

2-Methyl-11 -(4-methyl-Γ-piperazinyl)-dibenzo-CWIl ,4>thiazepin
Linolsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl
(spez. Dichte (25° C) 1,06-1,07)
gereinigtes Wasser, q. s. ad

1,0 g 0,97 g

7,4 g 100,0 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3, verwendete jedoch Linolsäure anstelle der vorstehenden Oleinsäure und erhielt eine klare stabile Lösung.

Beispiel 6

2-Methyl-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,fjl,4]-thiazepin
Oleinsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl
(spez. Dichte (25"C) i,06-1,07)
verdünnte 5%ige HCI oder 5%ige NeOH q. s. ad

1.0 g 0,97 g

7,4 g pH4-8

Mannit

gereinigtes Wasser, q. s. ad

3,8g 100,0 g

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 4 und stellte eine Reihe von Formulierungen mit unterschiedlichen Er.cl-pH-Werten her, und zwar zunehmend von pH 4 bis 8.

Beispiele 7-9

Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel')

2-Methyl-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibe:nzo-[b,f][l,4]-thiazepin

Oleinsäure

Polyoxyäthyliertes Pflanzenöl*)

Mannit

5%ige NaOH q.s. ad

Benzylalkohol

Wasser zur Injektion, q.s. at

*) (spez. Dichte (25° C) 1,06-1,07)

5,0 g

10,0 g

4,85 g	4,85 g	9,7 g
37,0 g	37,0 g	37,0 g
iv,0 g	29,ög	38,Og
pH 6,6	pH 7,6	pH 7,5
»in der gegen
wärtigen Form'«
-	-	7,5 g
500,0 ml	500,0 ml	1000,0 rnl

Man verfuhr im wesentlichen nach vorstehendem Beispiel, setzte jedoch Benzylalkohol zu, um der Endformulierung bakterizide Wirksamkeit zu verleihen. Dessen Einarbeitung zusammen mit einer schwachen pH-Wert-Einstellung verhindert das Auftreten einer jo schwachen Sedimentation, die beim Altern beobachtet wurde. Stabilitätsstudien zeigten an, daß nach 1 Jahr bei Raumtemperatur die vorstehenden Formulierungen 97,8%, 983% bzw. 99,8% der ursprünglichen Wirksamkeit enthielten.

Beispiele 10-11

	Beispiel 10	D_o;_en;_ai ι ι
2-Methyl-ll-(4-methyl-l-pip'erazinyl)-dibenzo-	5,0 g	2,5 g
[b,f][l,4]-thiazepin
Oleinsäure	4,85 g	2,42 g
poloxyäthyliertes Pflanzenöl	19,0 g	10,0 g
(spez. Dichte (25° C) 1,06-1,07)
5%ige NaOH-Lösung, q.s. ad	pH 7,6	pH 7,6
Benzylalkohol	0,7 g	0,7 g
Wasser zur Injektion, q.s. ad	100,0 ml	100,0 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach den Beispielen 7—9, veränderte jedoch die Konzentration des Wirkstoffs und des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels. Beispiel 10 ergab eine klare dicke Lösung mit einer Konzentration von 50 mg des Wirkstoffs je ml.

Beispiel 12

3,4-DimethylphenyI-Ä,cis-2,6-tri-

methyl-4-morpholinacetat 1,0 g

Linolsäure 1,0 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl *) 7,4 g

5%ige NaOH-Lösung, q. s. ad pH 7,5

Wasser zur Injektion, q. s. ad 100,0 ml

*) (spez. Dichte (25°C) 1,06-1,07)

genanntes therapeutisches Mittel und erhielt eine schwach opalisierende Lösung mit einem pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 5,45. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 73 unter Verwendung einer 5%igen Natriumhydroxidlösung erhielt man eine brillant-klare Formulierung.

60

65

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 5, verwendete jedoch anstelle von Metiapin vorstehend

Beispiel 13

2-[p-{9-Fluorenylmethly)phenoxy]-Ν,Ν-dim ethyläthylamin

Oleinsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl *)

Benzylalkohol

gereinigtes Wasser, q. s. ad

·) (spez. Dichte (25° C) 1,06-1,07)

1,0 g 1,0 g 7,4 g 0,72 ml 100,0 ml

Man verfuhr nach vorstehendem Beispiel und erhielt eine klare Lösung mit einem pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 7,1. Nach Zugabe von 5%iger Natriumhydroxidlösung unter Erzielung eines pH-Wertes von 9,2 erhielt man maximale Klarheit.

Beispiel 14

Ergotaminbase 0,2 g

Oleinsäure 0,4 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl *) 2,96 g

Benzylalkohol 0,75 g

Mannit 4,65 g

Natriumhydroxidlösung, q. s. ad pH 7,4

Wasser zur Injektion, q. s. ad 100,0 ml

*) (spez. Dichte (25° C) 1,06-1.07)

Der Wirkstoff wijj'de der Oleinsäure zugesetzt, auf etwa 70⁰C erhitzt, um dessen Auflösung zu bewirken, und anschließend abgekühlt. Das nichtionische oberflächenaktive Mittel wurde sorgfältig damit vermischt, wobei man ein klares öl erhielt. Diese Zubereitung kann direkt als flüssiger Füllstoff für 200 Weichgelatinekapseln zugesetzt werden, um das Volumen der Zubereitung zum leichteren Einfüllen zu vergrößern.

Vorstehende Kapselfüllung ergab bei Zugabe zu ίο 500 ml Wasser eine klare Lösung.

Beispiel 16
Herstellung einer Tablettenformulierung

1000 Tabletten zur oralen Anwendung, wobei jede 25 mg Metiapin enthielt, wurden folgendermaßen hergestellt.:

Unter ganz schwachem Erhitzen wurde die Ergotaminbase mit Oleinsäure kombiniert. Das oberflächenaktive Mittel wurde unter Rühren zugesetzt, bis das lipophile flüssige Fettsäuresalz ein homogenes öl war. Bei einer Temperatur von etwa 80°C wurde Wasser zur Injektion auf etwa 58% des Volumens zugesetzt, zum Zwecke des Auflösens gerührt und das auf 80°C erhitzte Wasser in ausreichender Menge zur Erzielung des etwaigen Volumens zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach der Mannit und der Benzylalkohol zugesetzt wurden. Der pH-Wert der entstehenden Lösung wurde mit 5%iger Natriumhydroxidiösung auf 7,4 eingestellt. Wasser in einer Menge zugesetzt, die ausreichte, das Endvolumen zu erzielen und die Lösung sterilisiert. Jeweils 0,1 ml der klaren isotonischen Lösung enthielten 200 Mikrogramm der Ergotaminbase, die zur subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet war.

Beispiel 15

Herstellung einer Füllung für Weichgelatinekapseln

Ä-(p-t-Butylphenyl)-4-(a-hydroxy-«- phenylbenzyl)-l-piperidinbutanol 5,0 g

Oleinsäure 10,0 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl
(spez. Dichte (25° C) 1,06 -1,07) 60D g

40

2-Methyl-ll-(4-methyl-l-pipera-	25,0 g
zinyl-dibenzo-[b,fll,4]-thiazepin	24,0 g
Oleinsäure
polyoxyäthyliertes Pflanzenöl	100,0 g
(spez. Dichte (25° C) 1,06-1,07)	50,0 g
Magnesiumcarbonat	200,0 g
Dicalciumphosphat
Methylcellulose. U.S.P.	6.5 g
(15cPs)	50,0 g
Talk	2,5 g
Calciumstearat

Das 2-Methly-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenzo-[b,fll,4]-thiazepin wurde der ölsäure zugesetzt und zwecks Auflösung auf etwa 70° C erwärmt. Das nichtionische oberflächenaktive Mittel wurde unter Rühren zugesetzt, wobei man ein klares öl erhielt. Dieses öl wurde am Dicalciumphosphat und Magnesiumcarbonat absorbiert, gut vermischt, mit 0,5%iger wäßriger Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfälitg getrocknet Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben, mit Talk und Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Bei Zugabe der vorstehenden Tabletten zu 200 ml Wasser erhält man eine klare Lösung, die den Wirkstoff nach Sedimentation der inerten Excipientien enthält

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist, eine lipophile flüssige Fettsäure mit 14 bis 24 C-Atomen in mindestens stöchiometrischem Verhältnis, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und einen pharmazeutischen Träger, die bei Zugabe zu Wasser eine klare Lösung der therapeutisch wirksamen Verbindung ergibt.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, worin die lipophile flüssige Fettsäure Oleinsäure und das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein polyoxyäthyliertes Pflanzenöl ist

3. Zubereitung nach Anspruch 2, worin die lipophile flüssige Fettsäure Oleinsäure und das nichtionische oberflächenaktive Mittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleat ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wäßrigen parenteralen Zubereitung einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist dadurch gekennzeichnet daß man diese therapeutisch wirksame Verbindung mit mindestens der stöchiometrischen Menge einer lipophilen flüssigen Fettsäure mit 14 bis 24 C-Atomen unter Bildung eines flüssigen lipophilen fettsauren Salzes umsetzt diesem flüssigen Salz ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel zusetzt und unter Bildung einer für die Injektion geeigneten Lösung Wasser zusetzt