DE2545973B2

DE2545973B2 - Verfahren zur Herstellung eines Digoxinarzneimittels in Form von therapeutischen Einzeldosen

Info

Publication number: DE2545973B2
Application number: DE2545973A
Authority: DE
Inventors: Libero Anthony Libertyville Gardella; Helen Barrington Kesler Geb. Laniewski
Original assignee: Arnar-Stone Laboratories Inc Mount Prospect Ill (vsta)
Current assignee: Arnar-Stone Laboratories Inc Mount Prospect Ill (vsta)
Priority date: 1974-10-16
Filing date: 1975-10-14
Publication date: 1979-10-31
Also published as: FR2287900A1; US4002718A; GB1494859A; FR2287900B1; DE2545973A1; JPS5163928A; JPS558491B2; CA1057660A

Description

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch bezeichnete Verfahren zur Herstellung eines Digoxinarzneimittels.

Digoxin ist ein Herzglykosid, das bekanntermaßen bei der Behandlung von durch Blutandrang verursachtem Herzversagen eingesetzt wird, und das bei der Applikation in dem geeigneten, therapeutischen Dosisbereich eine direkte, kardiotonische Wirkung auf den Herzmuskel ausübt, so daß die Kontraktionskraft erhöht und der Herztonjs verb-^sert wird. Obwohl der geeignete Dosiswert beträchtlich von Patient zu Patient variieren kann, ist der therapy tische Dosisbereich dennoch sehr niedrig im Vergleich zu den meisten anderen Arzneiwirkstoffen. Darüber hinaus kann auch das Verhältnis zwischen toxischer und wirksamer Dosis relativ gering sein. So wurde beispielsweise berichtet, daß eine 50%ige Veränderung der Dauerkonzentration von Digoxin in Plasma einen Patienten entweder in den Bereich der subtherapeutischen oder toxischen Konzentration bringen kann, siehe G. Levy et al„ Circulation, VoI. 49 (März 1974), S. 391-394. Hieraus ist ohne weiteres die Notwendigkeit zu ersehen, eine angemessene biologische Verfügbarkeit von Digoxinprodukten sicherzustellen.

Ein weiteres klinisches Problem rührt daher, daß eine Digoxintablette zwar die richtige Dosis des Arzneiwirkstoffes enthalten kann, jedoch nur einen Teil dieser Dosis für die Absorption für den Patienten bereitstellt. Eine unvollständig: Absorption tritt auf, falls sich eine Digoxintablette nur relativ langsam in den gastrointestinalen Flüssigkeiten auflöst, und es wurde gefunden, daß die Auflösungsgeschwindigkeit von Digoxintabletten von einer Sorte zur anderen und (innerhalb derselben Sorte) von Ansatz zu Ansatz beträchtlich variieren kann. Solche Variationen der Auflösungsgeschwindigkeit führen zu ausgeprägten Unterschieden der Digoxinplasmawerte und des klinischen Ansprechens, das während der Aufrechtsrhaltung der Digoxintherapie erreicht wird, siehe T. R. D. Shaw, American Heart Journal, Vol. 87 (März 1974), Nr. 3, S. 399-401.

Das Problem wird weiterhin noch durch die relativ geringe Dosismenge in den Tablettenrezepturen kompliziert (eine typische Tablettendosismenge fällt in den Bereich von 0,125 bis 0,5 mg), da selbst schwache Veränderungen bei der Verteilung von Digoxin Wfthrend des Tablettjerungsvorganges beträchtliche Unterschiede der Dosiswerte von Pigoxin bei dem gleichen Ansatz oder bei aufeinander folgenden Ansätzen der Tabletten ergeben können,

5 Obwohl es bekannt ist, daß bei der oralen Applikation von Digoxin in Form einer Lösung die Absorption nahezu vollständig ist, weisen die Verbraucher üblicherweise flüssige Arzneimittel zugunsten von Tabletten zurück, da das Mitsichführen, Lagern und Applizieren

ίο des Arzneimittels in fester Form weit bequemer ist Daher stellen Digoxinarzneimittel in Form von Tabletten die hauptsächliche Form dar, in welcher dieses Arzneimittel auf den Markt kommt und eingenommen wird, trotz der Variationen bei der

is biologischen Verfügbarkeit und des therapeutischen Ansprechens von Digoxin in festem Zustand und den Anzeichen einer nur geringen Gleichförmigkeit des Gehaltes von Tablette zu Tablette und/oder Ansatz zu Ansatz.

Μ Obwohl Digoxin in eingekapselter Form in Lösung diese zuvor beschriebenen Probleme lösen könnte, ergibt sich hierbei die Schwierigkeit, daß Digoxin in Wasser unlöslich ist und bekanntermaßen nur in Lösungsmitteln wie verdünntem Alkohol löslich ist, die Gelatinekapseln ebenfalls auflösen. Daher sind die einzig beobachteten Auswahlformen zur Herstellung von Digoxinarznekaitteln in Form von therapeutischen Dosismengen Feststoffe, d. h. Tabletten, Pulver, Kristalle, oder Flüssigkeiten, die in abgemessenen Mengen aus einer Flasche oder einem anderen Behälter abgegeben werden können.

Nach dem älteren Vorschlag gemäß der DE-OS 25 13 601 ist versucht worden, ein Digoxin-Arzneimittel zu schaffen, welches in Gelatinekapseln Digoxinlösungen enthält, wobei als Lösungsmittel neben einem flüssigen Polyäthylenglykol noch Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet wird. Das Problem besteht dabei jedoch insbesondere darin, daß alle bekannten Lösungsmittel für Digoxin wie verdünnter Alkohol auch die Gelatinekapseln sehr stark angreifen.

Obwohl aus der Veröffentlichung v. Czetsch-Lindenwald: Fahrig Arzneikapseln Aulendorf 1962, S. 39 und 41 grundsätzlich bekannt ist, daß Polyäthylenglykol bei der Arzneimittelherstellung in vielen Fällen als Lösungsmittel in Betracht gezogen werden kann, wurde dieses Lösungsmittel trotzdem für Digoxin in der Form, in der es normalerweise in Arzneimitteln verwendet wird, als Lösungsmittel nicht verwendet, weil man allgemein angenommen hatte, daß Digoxin in Polyäthylenglykol praktisch unlöslich sei.

Deshalb wurde nach dem älteren Vorschlag gemäß der DE-OS 25 13 601 ein Ausweg dadurch versucht, daß zwar Polyäthylenglykol zur Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels verwendet wird, jedoch neben den eben bezeichneten zusätzlichen Lösungsmitteln und verdünntem Alkohol in erheblichen Mengen um Digoxin in Lösung zu bringen. Natürlich muß die Menge des zugesetzten Alkohols so gering gehalten werden, daß die Kapseln nicht aufgelöst werden. Da grundsätz-Hch jedoch durch den verdünnten Alkohol in der Praxis stets eine Beeinträchtigung der Kapseln auftritt und da andererseits ohne den Zusatz verdünnten Alkohols Digoxin nicht in Lösung gebracht werden kann, ist die Vorgehensweise nach dem älteren Vorschlag gemäß der DE-OS 25 13 601 sehr problematisch. Auf jeden Fall unterscheide: sich das erfindungsgemäße Verfahren von diesem sehr wesentlich im Hinblick auf die Wahl des Lösungsmittels und der besonderen Digoxin-Teilchen-

größe.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Digoxin Arzneimittels in Form von therapeutischen Einzeldosen zu schaffen, mit dem das Digoxjn-Arzneimittel mit besonders hoher Konzentration in einem Lösungsmittel in Lösung gebracht werden kann, welches mit hoher Sicherheit eine Gelatinekapsel für die Einzeldosis nicht angreifen kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe sieht die Erfindung vor, daß es folgende Stufen umfaßt: Verminderung der Größe von Digoxinteüchen auf eine Durchschnittsteilchengröße nicht größer als 10 Mikron, Auflösen der mikronisierten bzw. fehist zerkleinerten Teilchen des Digoxins in einem aus wenigstens 80% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel bis zur Auflösung von wenigstens 04 mg Digoxin in 1 ml des Lösungsmittels, und Einkapselung von therapeutischen Dosen des aufgelösten Digoxins in Kapseln, welche aus einem nicht-toxischen, in Wasser löslichem jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichen Material gebildet '--erden.

Gemäß der Erfindung ist der wesentliche Vorteil erreichbar, daß die Löslichkeit von Digoxin in 80%igem Polyäthylenglykol überraschend stark gesteigert werden kann. Es werden gemäß der Erfindung nämlich mühelos Konzentrationen von 0,5 mg Digoxin in 1 ml Lösungsmittel erreicht

Weiterhin ist gemäß der Erfindung der erhebliche Vorteil erreichbar, daß eine für therapeutische Zwecke besonders vorteilhafte Dosismenge in einer Kapsel von mäßiger Größe untergebracht werden kann. Weiterhin ist es gemäß der Erfindung möglich, daß eine Digoxinlösung mit solchen Eigenschaften hergestellt werden kann, die bei Zimmertemperatur halbfest ist. Somit ist eine derartige halbfeste Lösung nicht in der Lage, bei den normalen Handhabungs- und Lagertemperaturen aus einer Gelatinekapsel auszulaufen. Daher kann gemäß der Erfindung weiterhin der Vorteil gewährleiste werden, ein an sich in Lösung vorliegendes Arzneimittel so bequem wie eine Tablette einzunehmen. Dabei treten nicht einmal Probleme hinsichtlich der Gleichförmigkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit auf, die bei Tabletten und anderen festen Formen bestehen.

Eine verteilhafte Ausgestaltung css erfindungsgemäßen Verfahrens zeichnet sich dadurch aus, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches zusätzlich einen kleineren Anteil von Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht vow mehr als 1000, Glyzerin, Propylsnglykol oder Polyvinylpyrrolidon enthält, um die Auflörung des Digoxins weiter zu fördern bzw. eine thixotrope Form zu erhalten.

Die Gründe für den wesentlichen Anstieg der Löslichkeit von Digoxin in Polyäthylenglykol-Lösungsmitteln gemäß der Erfindung sind derzeit noch nicht vollständig erklärt Es besteht jedoch Grund zu der Annahme, daß die Mikronisierung bzw. Zerkleinerung in feinste Partikeln eine unterschiedliche kristalline Struktur und dadurch eine größere Löslichkeit ergibt.

Nachfolgend wird ein Ausführungsbeispiel gemäß der Erfindung an Hand der Zeichnung beschrieben; in dieser zeigen

F i g. 1 ein Diagramm, welches die biologische Verfügbarkeit einer Digoxinlösung zeigt und

Fig.2 ein ähnliches Diagramm wie die Fig. 1, wobei jedoch andere Präparat^ dargestellt sind.

Bei der weiteren Beschreibung der Erfindung wird auf die Zeichnung Bezug genommen.

In der Zeichnung stellt die F i g. 1 ein Diagramm dar, welches die biologische Verfügbarkeit einer Digoxinlösung zeigt, welche gemäß der Erfindung hergestellt wurde, und zwar in Vergleich zu einer konventionellen, festen Form von Digoxin, wobei die Dosierungsmengen in beiden Arzneimitteln bzw. Präparationen die gleichen sind, nämlich 0,5 mg Digoxin.

Die Fig.2 zeigt ein ähnliches Diagramm wie die

ίο F i g. 1, wobei jedoch die relative biologische Verfügbarkeit von Präparationen wiedergegeben ist, bei denen die Dosierung 0,25 mg Digoxin beträgt

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels näher erläutert

Die Mikronisierung bzw. das Feinstmahlen von Digoxin (von Arzneimittelbuch-Qualität, USP bzw. DAB), d.h. die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, umfaßt eine beliebige Methode, um festes Digoxin auf eine Durchschnittsteilchengröße von 10 Mikron oder weniger zu reduzieren. F- kann ein Mahlen in der Hammermühle, in der ti ijgelmühle, eine Preßluftzerkleinerung oder eine beliebige der an sich bekannten Arbeitsweisen zur Zerkleinerung hierzu angewandt werden. Um selbst einen kleinen Antti! von relativ großen Teilchen zu entfernen, d. h. Teilchen mit einer Größe größer als 50 oder 75 Mikron, sollte das feinst zerteilte Digoxin durch ein Sieb mit einer so feinen Maschenweite wie wenigstens 0,074 mm und vorzugsweise 0,050 mm durchgeführt werden.

Das auf diese Weise mikronisierte bzw. feinst zerkleinerte Digoxin wird dann in einem flüssigen Träger aufgelöst, der überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem nicht größeren Molekulargewicht als etwa 1000 und mit einer nicht höheren Schmelztempe-

J5 ratur als etwa 35°C besieht. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht wesentlich oberhalb dieses Wertes oder Mischungen, welche ein Erhitzen auf wesentlich höhere Werte als 35°C für die Verflüssigung erfordern, können nicht in den üblichen Weichgelatinekapseln in der konventionellen Fülleinrichtung versiegel^f werden, ohne daß die Kapseln erweichen oder nicht vollkommene Versiegelungen erzeugt werden, wodurch die Neigung zur Erzeugung von auslaufenden Produkten besteht. Um die Auflösung des Digoxir^s in dem Polyäthylenglykolträger zu beschleunigen, kann ein mäßiges Erwärmen auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von 80 bis 90⁰C angewandt werden, jedoch sollten Temperaturen wesentlich oberhalb 100° C vermieden werden, da hier die Gefahr der Zersetzung des Arzneiwirkstoffes besteht. Im Anschluß an das Auflösen des mikt Dnisierten bzw. feinst zerkleinerten Digoxins in einem Konzentrationswert von wenigstens 0,5 mg/ml und vorzugsweise bei einer Konzentration von i,Ü mg/ml oder höher wird die Lösung auf eine Temperatur von 35°C oder geringer abgekühlt urd in Weichgelatinekapseln eingesiegelt, wobei ciie an sich bekannten üblichen Einkapselungseinrichtungen und -arbeitsweisen angewandt werden. Hierbei wird die flüssige Digoxinlösung in eine Weichgelatinekapsel injiziert, während diese Kapsel gebildet wird, und die Endstufe dieser Arbeitsweise besteht darin, die Kapsel am Punkt des Flüssigkeitseintrittes zu versiegeln.

Um die Auflösung des mikronisierten bzw. feinst gemahlenen Digoxins in dem flüssigen Träger zu

f>5 beschleunigen, kanr der Träger kleine Mengen (nicht mehr als etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise nicht mehr als 15 Gew.-%) an anderen Bestandteilen wie Glyzerin, Propylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Polyäthylen-

glykol mit relativ hohem Molekulargewicht enthalten. So haben sich Mischungen von niedermolekularem (400) Polyäthylenglykol mit 5% Glyzerin oder 5% Propylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon als vorteilhaft erwiesen. Eine besonders wirksame Mischung besteht überwiegend aus Polyäthylenglykol (400) mit einer kleineren Menge (unter 5%) an hochmolekularem (4000) Polyäthylenglykol, da eine solche Mischung im wesentlichen thixotrop ist. Bei Zimmertemperatur ist es ein halbfester Stoff, jedoch wird sie beim Rühren oder mäßigen Erwärmen (unter 35°C) eine Flüssigkeit. Daher kann eine solche Mischung leicht in Weichgelatinekapseln mit Hilfe der üblichen Fülleinrichtung und -arbeitsweisen versiegelt werden, und nachdem die Kapseln abgekühlt sind, wird die Lösung halbfest, so daß die Kapseln wirklich auslaufsicher während der normalen Lagerung und Handhabung bei Zimmertemperatur oder darunter werden. Unter solchen Temperaturbedingiingen bleibt der Inhalt an seinem Platz, selbst wenn das Gelatinegehäusc der Kapsel irgendwie beschädigt werden sollte oder eine schlechte Stelle die Entwicklung einer kleinen Öffnung hervorrufen sollte.

Da die therapeutischen Eigenschaften von Digoxin an sich bekannt sind, erübrigt sich eine weitere Erläuterung dieser Eigenschaften, mit der Ausnahme, daß die verbesserte, biologische Verfügbarkeit des Arzneiwirkstoffes bei der Einkapselung in Lösung gemäß der Erfindung zu zeigen ist, im Vergleich zu handelsüblichen Digoxintabletten. die die gleiche Menge des Arzneiwirkstoffes enthalten. Hierzu wird auf die Beispiele 2 und 3 verwiesen. Eine typische therapeutische Dosis von Digoxin fällt in den Bereich von 0,125 bis 0.5 mg. Daher ist bei der bevorzugten Konzentration von I mg Digoxin pro ml Lösungsmitte! eine Kapsel, die eine therapeutische Dosis von Digoxin, aufgelöst gemäß der Erfindung, enthält, nicht größer als 0.5 ml. Dies bedeutet, daß durch den relativ hohen Konzentrationswert von Digoxin. der durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht werden kann. Kapseln von mäßiger Größe hergestellt werden können, die eine volle therapeutische Dosis in Lösung enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel i

Lösungen von Digoxin gemäß der Erfindung kennen hergestellt werden, indem zuerst Digoxin von Arzneibuchqualität (USP bzw. DAB) auf eine Durchschnittsteilchengröße nicht größer als 10 Mikron mikronisiert bzw. feinst zerkleinert wird, und daß dann der Arzneiwirkstof' durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,05 mm (275 mesh) zur Entfernung von übermäßig großen Teilchen gesiebt wird und dann abgemessene Mengen des mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten Digoxins in einem beliebigen der im folgenden aufgeführten Lösungsmittel, welche mit einem Wasserbad auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 95° C erhitzt sind, während 0,5 bis 2,0 h aufgelöst werden, bis eine Konzentration von 1 mg/ml erhalten wird:

a) PoIyäthylenglykol-400 (95,5%):
Polyäthylenglykol-4000 (4,5 °/o)

b) Polyäthylenglykol-400 (950/0):
Glyzerin (5%)

c) Polyäthylenglykol-400(95%):
Propylenglykol (5%)

d) Polyäthylenglykol-400 (90%):
Polyvinylpyrrolidon (5°/o): Glyzerin (5%)

e) Polyäthylenglykol-400(95%):
Polyvinylpyrrolidon (5%)

f) Polyäthylenglykol-400 (90,5%):
Polyäthylenglykol-4000 (4,5%):
Polyvinylpyrrolidon (5,0%)

g) Polyäthylenglykol-400(85,5%):
Polyäthylenglykol-4000 (4,5%):
Polyvinylpyrrolidon (5,0%): Glyzerin (5,0%)

Die Träger a), f) und g) sind bei Zimmertemperatur

in oder darunter halbfest, und daher haben sie sich als auslaufsicher bei Fehlstellen in den Kapseln bei Zimmertemperatur oder darunter herausgestellt. Lösungen von Digoxin in den Trägern b) bis einschließlich e) sind bei Zimmertemperatur Flüssigkeiten, und Lösungen von Digoxin in den Trägern a), f) und g) sind bei Temperaturen etwas oberhalb Zimmertemperatur in der Nähe von 35°C Flüssigkeiten. Daher können alle Digoxinlösungen. die unter Verwendung der zuvor angegebenen Träger hergestellt wurden, leicht in Weichgelatinekapseln unter Anwendung der üblichen Kapselherstellungeinrichtung und Kapselfülleinrichuing eingeschlossen bzw. versiegelt werden. Solche Lösungen sind mit der Gelatine solcher Kapseln vollständig verträglich, d. h. die Kapseln werden durch solche

r> Lösungen nicht aufgelöst oder zerstört.

Beispiel 2

Die r i g. I ist ein Diagramm, welches die biologische Verfügbarkeit von Digoxin zeigt, das bei Hunden mit

3d praktisch dem gleichen Gewicht appliziert wurde, wobei die Dosismenge für jeden Hund die gleiche war, nämlich 0,5 mg Digoxin. Eine Dosis wurde in Form einer im Handel erhältlichen Tablette (Warenbezeichnung Lanoxin von Burroughs Wellcome & Co, USA Inc.,

Ji Research Triangle Park, North Carolina) appliziert. und die Absorptionskurve in Werten der Digoxinkonzentration des Plasmas in Nanogramm (ng) pro ml gegenüber der verstrichenen Zeit in Stunden (h) aufgetragen. Diese Kurve ist mit »10« bezeichnet. Demgegenüber stellt die Kurve »II« die Absorption von Digoxin dar, das in eingekapselter Form appliziert wurde, wobei die spezifische Formulierung 1 mg/ml mikronisiertes bzw. feinst zerkleinertes Digoxin. aufgelöst in dem Träger a) von Beispiel 1 war. Die wesentlich größere, biologische Verfügbarkeit des Arzneiwirkstoffes bei der Applikation der eingekapselten Lösung anstatt in Form einer festen Tablette ist ohne weiteres ersichtlich.

Beispiel 3

Die F i g. 2 zeigt ein gleichartiges Experiment, wie es mit Bezug auf F i g. 1 beschrieben wurde, mn der Ausnahme, daß der Dosiswert, der den Hunden appliziert wurde, auf 0,25 mg Digoxin reduziert wurde. Die Kurve 12 zeigt das Ansprechen, gemessen als Digoxinkonzentration des Plasmas, im AnschluB an die Applikation des Digoxins in Tablettenform (Warenbezeichnung Lanoxin). Demgegenüber zeigt die Kurve »13« das Ansprechen, wenn die gleiche Dosismenge an Digoxin oral in Form einer eingekapselten Digoxinlösung von Digoxin in dem Träger a) des Beispiels 1 appliziert wurde.

Beispiel 4

Die wesentlichen Unterschiede in den Löslichkeiten von mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten und von nicht-mikronisiertem bzw. nicht-feinst-zerkleinertem Digoxin in Polyälhylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht werden durch den folgenden Test gezeigt.

wobei ein Lösungsmittelsystem verwendet wurde, das aus 90% Polyälhylenglykol-400, 5% Glyzerin und 5% Polyvinylpyrrolidon bestand. Das Lösungsmittelsystem wurde für den Vergleich der Löslichkeit ausgewählt, da sowohl Polyvinylpyrrolidon als auch Glyzerin die Aijflösungsgeschwindigkeit von Digoxin beschleunigen, und daher ein diese beiden Zusatzstoffe enthaltendes Losun^rtiittelsystem als wirksamer als ein nur aus Polyäthyienglykol-400 bestehendes System angesehen werden kann. Weiterhin war zu erwarten, daQ Glyzerin bei einem Gehalt von 5% die Stabilisierung der Gelatinehiillc der Kapsel wegen des weichmachenden Effektes von Glyzerin unterstützen könnte.

Das nicht-mikronisierte bzw. nicht-feinst-zerklcinertc Digoxin von Arzneibuchqualität (LJSP bzw. DAB) wurde in der pulverförmigen, im Handel erhältlichen Form eingesetzt Das mikronisierte bzw. feinst zerkleinerte Digoxin wurde entsprechend der Arbeitsweise VOiI ucispici

einer Maschenweite von 0.05 mm (275 mesh) gesiebt wurde, um übermäßig große Teilchen zu entfernen. Proben des mikronisierten und nichtmikronisierten Digoxins werden zu gleichen Volumina des ausgewähl ten Trägers zugesetzt, und es wurde in einem siedenden Wasserbad für 2,0 h gerührt und erhitzt. Die Lösungen oder Suspensionen wurden dann auf Zimmertemperatur (25°C) während 96 h (4 Tagen) ruhen gelassen, berechnungen zeigten, daß sich das mikronisierte Digoxin bis zu einem Wert von 1,25 mg Digoxin pro ml Lösungsmittel aufgelöst hatte. Nach der Erhitzungszeit von 2,1 h war die Lösung vollständig, und das Digoxin fiel nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur nicht aus.

Im Gegensatz nicht-mikronisierte Digoxin nicht in einem wesentlichen Ausmaß löslich. Bei der Durchführung derselben Behandlung, wie sie zuvor zur Auflösung von mikronisiertem Digoxin bis zu einem Ausmaß von

■5 1,25 mg/ml beschrieben wurde, konnte das nicht-mikronisierte Digoxin noch nicht einmal in der geringen Menge von 0,1 mg/ml aufgelöst werden.

Obwohl zuvor ein Verfahren zur Herstellung von in Gelatine eingekapselten, flüssigen (oder halbflüssigen)

to Lösungen von Digoxin in therapeutischen Dosiswerten einschließlich der Mikronisicning des Arzneiwirkstoffes vor dessen Auflösung in einem überwiegend aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht größer als 1000 bestehenden Träger und einer

ι» .Schmelztemperatur nicht oberhalb 35⁰C beschrieben wurde, wird angenommen, daß eine solche Methode in gleicher Weise bei der Herstellung von ähnlichen Lösungen von anderen Arzneiwirkstoffen brauchbar iciii kuMiiic. weiche uniaiig iiiclii uekaiini waren uiiei nicht in Form von in Gelatine eingekapselten Lösungen (flüssig oder halbflüssig) erhältlich waren.

In der vorangegangenen Beschreibung wurde die übliche therapeutische Dosis für Digoxin als 0.125 bis 0,5 mg angegeben. Es sei jedoch darauf hingewiesen,

>■> daß eine solche Dosis auf der Standardrezeptur für Tabletten beruht, und daß eine therapeutische Dosis von Digoxin, die in einer erfindungsgemäßen Lösung appliziert wird, geringer sein kann als die Standarddosis, und zwar im Hinblick auf die Anzeichen einer größeren

ίο biologischen Verfügbarkeit der Digoxinlösungen gemäß der Erfindung, wie dies durch die Beispiele 2 und 3 gezeigt wurde.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung eines Digoxinarzneimittels in Form von therapeutischen Einzeldosen, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt: Verminderung der Größe von Digoxinteilchen auf eine Durchschnittsteilchengröße nicht größer als 10 Mikron, Auflösen der mikronisierten bzw. feinst zerkleinerten Teilchen des Digoxins in einem aus wenigstens 80% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht nicht höher als 1000 bestehenden Lösungsmittel bis zur Auflösung von wenigstens 0,5 mg Digoxin in 1 ml des Lösungsmittels, und Einkapselung von therapeutischen Dosen des aufgelösten Digoxins in Kapseln, welche aus einem nicht-toxischen, in Wasser löslichen, jedoch in dem Lösungsmittel unlöslichen Material gebildet werden.