DE1795362A1

DE1795362A1 - Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1795362A1
Application number: DE19681795362
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Med Dietmann; Wolfgang Dr Med Vet Juhran; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Kurt Dr-Ing Stach; Max Dr Rer Nat Thiel; Werner Dr Rer Nat Winter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1968-09-19
Filing date: 1968-09-19
Publication date: 1972-01-05
Also published as: GB1225461A; FR2024773B1; AT292713B; CH513183A; US3654277A; NL6914135A; FR2024773A1

Description

Basische Äther und Verfahren zur Herstellung derselben. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basiscne Äther der Formel I

_A- . ^R2 K Q-(CH ) -K V-CH^-CO-NH-/^, (-^

^: ₂)n

in welcher R₁,R₉ und R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

X einen Valenzstrich oder eine Methylengruppe,

η die Zahlen 1 bis 8 und

m die Zahlen 2 und 3 bedeuten,

deren phiir^iakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit w v-'isodilatatorischer Wirkung.

V-.s der DAS 1 209 567 sind zwar strukturell ähnliche basische Äther oekannt, welche in der psychiatrischen Pharmakotherapie als wertvolle /-r'/neimittel eingesetzt werden können und nur gerinre Kreislauf-Sffekte zeigen. '-'Ai wurde nun überraschenderweise gefunden, da_;, sich die erfindungsgernäfien Verbindungen I durch eine unerwartet gute coronar-dilatierende Wirkung auszeichnen.

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BAD ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) basische Äther der Formel II,

in der R , X, η und m die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Halogen-acetaniliden der Formel III

HaI-CH₂-CO-NH _( ^ ^ _(m)j

in der R_ und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt,

umsetzt, oder
b) Piperazin-Derivate der Formel IV

in der Y eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt

und R' , R, und m die oben angegebene Bedeutung besitzen^

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jmiBlftO UA& _BAD ORIGINAL

ι1 Verbindungen der Formel V

OH

00 ν

in der R , X und η die oben genannte Bedeutung haben,

zur Reaktion bringt, oder

c) reaktionsfähige Säure-Derivate der Formel VI

(VI),

in der R , X, η und m die oben genannte Bedeutung haben,

mit Anilin-Derivaten der Formel VII

(VII),

in der R„ und R, die oben angegebene Bedeutung haben,

/umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen I in die r.aläe pharmakologisch unbedenklicher Säuren überführt.

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BADORlGtNAL

Als Piperazinderivate IV mit einer reaktionsfähigen Estergruppe. Y kommen vor nllera llnloKonido infrnffe, ee ist jedoch prinzipiell auch möglich, reaktionsfähigere Gylfoneäureester wie z.B. Tosylate, Meaylate oder Brosylate einzusetzen. Die Verbindungen V können entwedeT direkt oder in Form von aktivierten Derivaten, z.B. Alkoholaten eingesetzt werden. Zu den Alkoholaten gelangt man durch Umsetzung der freien tertiären Alkohole mit Alkalimetallen, oder mit deren stark basischen Verbindungen, wie Alkaliarylen, Alkalialkylen oder Alkaliamiden. Weitere aktivierte Derivate erhält man durch Metallierung der tertiären Alkoholgruppe mit Hilfe von Grignardreagenzien.

Als reaktionsfähige Säurederivate VI kommen vor allem die Säurehalogenide, Ester, Imidazolide etc. infrage.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Piperazin-Derivate IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit Halogen-acetaniliden III, Hydrogenolyse des Benzylrestes und anschließende N-Alkylierung mit einem bivalenten Alkylierungsmittel der Formel VIII

" ^Y' (VIII),

in welcher Y und m die oben genannte Bedeutung haben und Y¹ eine von Y verschiedene reaktionsfähige Estergruppe darstellt.

Um die Reaktion möglichst vollständig in die gewünschte Richtung zu lenken, und Doppelumsetzungen zu vermeiden, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, solche Alkylierungsmittel VIII einzusetzen, deren Estergruppe Y· eine größere Reaktionsfähigkeit aufweist als Y. Tosyl- oder Brosylgruppen reagieren beispielsweise wesentlich schneller mit der sekundären Aminogruppe

109882/1937 ORIGINAL

des Piperazine.,- als der halogenaubstituierte Teil der Verbindungen VIII.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukt verwendeten. Säuren bzw. deren reaktionsfähigen Derivate (Vl) erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen "(II)' mit Chloressigsäure _} bzw. mit Chloressigsäureestern und gegebenenfalls nachfolgende Behandlung mit anorganischen Säurechloriden.

Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren; z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäben neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Fo:rm ent era 1 und parenteral appliziert werden. Als InjektLonamedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslöaungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. T&rtrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges.Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung, Feste Ti^ägerstoffe eind z.B. Stärke, lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren,höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie PolyäthyXenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.

.;■·/.■■ 109882/1937

Beispiel 1

.1- j 1-1 l-(4-l'^vi"orphenyl)-cycilol:iexyloxyj-prop,yl-3j -piperazinyl-4-e38igsäure-2-niethylanilid

6,4 g (0,02 Mol) 1- £l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j piperazin werden in 60 ml Dimethylformamid (oder in 150 ml Tetrahydrofuran) nach Zugabe von 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 4,01 g W-Chloracetvl-2-meifhylanilid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtriert man at>, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Aus dieser Lösung wird mit ätherischer Maleinsäure das Maleat des 1- {l-[l-(4-Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j piperazinyl-4-essigsäure-2-methylanilids ausgefällt, welches anschließend aus Methanoi/Äther umgefällt wird.
Ausbeute: 10,9 g (77*5 i° d. Th.). ·

Beispiel 2

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, welche in der Tabelle 1 zusammengefaßt sind:

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Tabelle

CD CO OO OO

■■h ' ■■ ■	Pp °C	·; 232 -r 233 Hydrochlorid	Ausbeute (# d.Th.)
1- j_ l-[l-(4^Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl^3V- piperazinyl-4-essigaäure-2,6-dimethylanilid	236 - 236 . Hydroohlorid	266 - 267 Hydrochlorid	■ 74
1- ■[ l-[l-(4~Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j·- piperazinyl-4-essigsäure-2/4-diiDethylanilid	197 - -19B Hydrochlorid	229 - 230 Hydrochlorid	81
1- ^l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3y~ piperazinyl-4-es3igsäure-2 ,3-dimethylarvilid	209 - 210 Hydrochlorid	83
1- ^l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j-- piperazinyl-4-es3igsäure-3»4-dichloranilid	229 - 230 Hydrochlorid	76
1- \ l-[l'(4-I'luorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3V" piperazinyl-4-e3sigsäure-2,6-dimethylan.ilid	242 - 243 Hydrochlorid	73
1- [ l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J·- 187 -188 piperazinyl-4-e33igsäure-2,4-dimethylanilid ; Hydrochlorid	68 ί
1- £l-[l-(4-.Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j-- piperazinyl-4-essigsäure-2,3-dimethylanilid ■	I 7.1
1- \|_l-[l-(4-Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j-- piperazinyl-4-essigsäure-3,4-dimethylanilid	65
1- £ 1- [ 1-(4-J¹IuOrPhOUyI)-cyclohexyloxy]-propyl-3^-- piperazinyl-4-essigsäure-3,4-dichloranilid ■	78

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CD CO OO CD

	Fp °C	Ausbeute (fo d.Th.)
1- ^l-[l-(3-Methylphenyr)-cyclohexyloxy]-propyl-3j - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	235 - 236 Hydrochlorid	69
1- £l-[l-(2-Methylphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	245 - 246 Hydrochlorid	73
1- £l-[l-(2-Methylphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl~3£ - piperazinyl-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid	191 - 192 Hydrochlorid	80
1- fl-[l-(4-Methylphenyl)-cyclohexyloxy ]-propyl-3r - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	247 - 248 Hydrochlorid	. 68
1- ■[l-[l-(2-Methoxyphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3\|- - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	246 Hydrochlorid	78
1- { l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3Λ - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	215 - 216 Hydrochlorid	60
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3f - piperazinyl-4-essigsäure-2-methyl-6-chloranilid	162 - 163 Maleat	59
1- ίl-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3I - piperazinyl-4-essig8äure-2-iDethyl-3-chloranilid i '	I67 - 168 Maleat	63

Tabelle 1 (Portsetzung)

CD CO CO OO

¹¹ ■ ■ ■ '	- o_ ! Ausbeute ^{Pp c} .\|(* d.Th.)	66
1- \|_l-[l-(4-ChlorpheTiyl)-Gyclohexyloxy]-propyl-3j - \| piperasinyl-4'essigsaure-2-methyl-4-ciiloranil id. '■ . ■. . ' ■. . ι i	154 - X55 ' Maleat j	53
1- \|_l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3? - piperasinyl-4-essigsäure-4-niethyl-3-chloranilid	161 , i Maleat !	64
1- ^l-tl-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyioxy]-propyl-3 £ - piperaziny1-4-essigsäure-2-methyl-5-chloranilid	163 - 164 ; Maleat	79
1- / l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3c - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dichloranilid	162 Maleat	75
1-f l-[l-(4-Chlorphenyl)-Gyclohexyloxy]-propyl-3? - piperasinyl-4-essigsäure-2,6-dichloranilid	161 Maleat Γ	83 ■
1-£l-[l-(3-Methylphenyl)-cyclohexyloxy1-propyl-3y- piperazinyl-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid	! -134 Maleat	I 73
1- ^ l-[l-(4-Methylphenyl)-cycloliexyloxy]-propyl-3\|·- piper3'zinyl-4-essigsäure-2,4-<iimethylanilid	! ¹5² Maleat	58 ; '■ ■ ■
1- f_ l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyGlohexyloxy]-propyl-3^ - piperasiny1-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid ■ ■ ■ ■ . · ■ . ■ .	157 j Hydrochiorid

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CD CO CD CO

	Fp C j Ausbeute \|(# d.Th.)	52	i
1- S l-[l-(4-Fl"u.orphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J - piper*⁷· zinyl-4-essigsäure~2-methylanilid	162 i 77,5 Maleat	81
!-[!-(l-Phenyl-cyclohexyloxy^propyl j-piperazinyl^- essigsäure^ ,6-dimethylanilid	247 - 246 63 Hydrochlorid
l-'_Ll-(l-Phenyl-cyclohexyloxy)-propyl J-piperazinyl-4- essigsäure-2,4-dimethylanilid'	193 - 194 68 Hydrochlorid
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]-propyl-3( - piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	161 j 76 Maleat i
1- ) l-[l-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]-propyl-3^ - piperazinyl-4-easigsäure-2,4-dimethylanilid	150 Maleat
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclopentyloxy]-propyl-3j - pIpera2inyl-4-essig3äure-2,4-<iiniethylaniliä	163 Maleat
1- \_ !-[!-(A-ChlorphenylJ-cyclopentyloxyJ-propyl-^ ? - piperazinyl-4^essigsäure-2,6-dimethylanilid	162 Maleat

CO CT)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

■■■!■■ ' ' ' ' ■ . ■ . '	Fp ⁰C j	Ausbeute (# d.Th.)
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-oyclohexyloxy]-äthyl-2j - piperazinyl-il-essigsäure-2 ,6-diraethylanilid	164 Malest	71 '
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl~2j - piperazinyl-4-easigsäure-2,4-dimethylanilid	170 Maleat	69 ' ι
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclododecyloxy]-propyl-3T - pipera2inyl-4-essigsäure-2, 6r-diniethylanilid	169 Maleat	65 ■■■■'.. ' !
1- { l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl-2 4 - piper'*zinylr4-essigsäure-2,6-dimethylanilid	168 Maleat	76
1- [ 1-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl-2t - piperazinyl~4-essigsäure-2,4-dimetb.ylanilid	173 Maleat	68 i *■■'■■ j
1- \|_l-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3!- piperazinyl-4-es3igsäure-2,6-aiaethylanilid	236 - 238 Hydrochloric	68 L
1- fl-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J - piperazinyl-4-essigsäure-2,4»dimethylanilid	202 - 203 Hydrochloric	70 L ·

CO (Jl

b e 1 1 e

(Fortsetzung)

OO OO KJ

	Fp ⁰C	Ausbeute j (# a.τη.) i
1- £ 1-l1"(4-Fliiorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3 ] - piperazinyl-4-essigSäure-2, 6-diraethylan.ilid	151 - 152 Maleat	63
1- £ l-[l-(4-Fluorbenzyl)-cyclohexyloxy ]-propyl-31 - piperazinyl~4-essigsäu.re-2,4-dimethylanilid	132 - 133 Maleat	61
1- { l-[l-( 3-Fluorbenzyl)-cyclohexy,loxy]-propyl-3 τ - piperazinyl-4-essigsäure-2j6-dimethylanilid	137 - 138 Maleat	67

Die dabei verwendeten Ausgangsprodukte II sind in der folgenden Tabelle 2 ^usaiairiengestellt:

Tabelle 2

	Kp ⁰C	mm/Hg
1- [ l-[l-(4-i¹luorphenyl)-cyclohexyloxy]- propyl-3i -piperazin	175 - 178	0,2
1- f l-{ i-(3-Methylphenyl)~cyclohexyloxy]- jpropyl-3i -piperazin	200 - 205	0,7
1- [ 1-[1-(2-Methylphenyl)-eyelohexyloxy]- propyl-3 ^ -piperazin . ·	175 - 180	0,05
1- [ l-[i-(4-Mefhylphenyl)-cyclohexyloxy]- propyl-3y-piperazin	I68-I72	0,05
1- [ l-[l-(2-Methoxyphenyl)-cyclohpxyloxy]- propyl-3 { -piperazin	175 - 179 -	0,05
l-[l-(l-Phenylcyclohexyloxy)-propyl-3]- piperazin	163 - 168	0,1
1- [ l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]- propyl-5 7 -piperazin	180 - 185 i	0,1
1~ £' 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]- propyl-3 y-piperazin	205 - 206 j t I	0,4
1- ι l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclopentyloxy]- propyl-3j -piperazin	280 - 283	0,3

./-■■

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Tabelle

(Portsetzung)

	Kp ⁰C	mm/Hg
1- [l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]- äthyl-2 \ -piper~zin	176 - 178	0,1
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclododecyloxy]- propyl-3> -piperazin	230 - 235	0,2
1- [ l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]- äthyl-2j -piperazin	170 - 175	0,2
1- I l-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]- propyl-3 \ -piperazin	240 - 250,	0,6 .
1- [ l-[l-(4-Fluorbenzyl)-cyclohexyloxy]- propyl-3 \ -piperazin	180 - 183	0,1
1- \ l-[l-(3-Pliiorbenzyl)-oyclohexyloxy]- propyl-3 \ -piperazin * I	17β - 183 1	0,1 . I

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Claims

" P a t e η t an s ρ r ü c h e

1. 'Basische Äther der Formel I

^- ' Vp -ΟΌ-ΈΙΙ-// ^S (I)

χ - 2 m

in welcher R,, R und R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

X einen Valenzstrich oder eine Methylengruppe,

η die Zahlen 1 bis 8 und πι die Zahlen 2 und 3 bedeuten,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. 2. Verfahren zur Herstellung basischer Äther der Formel I

K^ σ.(0Η₂)_Β.Η^)-0Η₂-0Ο.ΗΗ/

in welcher R , R_? und R₃. Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

X einen Valensstrich oder eine .Methylengruppe,

η die Zahlen 1 bis B und m die Zahlen 2 und 3 bedeuten,

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und deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dai.. man in an sich bekannter Weise

a) basische Äther der Formel II

in der R,, X, η und m die oben angegebene Bedeutung

hnben,
mit Halogenacetaniliden der Formel III

R H-Il-CH₂-CO-NH-/ -^

in der R_r und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt,

umsetzt, oder
b) Piperazin-Derivate der Formel IV

/
Y-(0H₂)_m-N

R 5

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in der Y eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt und R , R, und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Verbindungen der Formel V

in der R₁, X und η die oben genannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, oder

C-) reaktionsfähige Säure-Derivate der Formel YI

0-(CH₂) -N CH₂ )

in der R., X, η und m die oben genannte Bedeutung haben,

mit Anilin-Derivaten der Formel VII

¹¹^²A=A.

in-der'R₉ und R, die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen I in die Salze pharmakologisch unbedenklicher Säuren überführt.

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/■

5. Verwendung von basischen Äthern der Formel I zur Herateilung von Arzneimitteln mit vasodilatatorischer Wirkung.

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