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DE60107272T2 - Eisenverbindungen - Google Patents

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DE60107272T2
DE60107272T2 DE60107272T DE60107272T DE60107272T2 DE 60107272 T2 DE60107272 T2 DE 60107272T2 DE 60107272 T DE60107272 T DE 60107272T DE 60107272 T DE60107272 T DE 60107272T DE 60107272 T2 DE60107272 T2 DE 60107272T2
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DE
Germany
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iron
composition according
salt
hydroxypyrone
composition
Prior art date
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DE60107272T
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Michael Arthur Saffron Walden STOCKHAM
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Iron Therapeutics Holdings AG
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Vitra Pharmaceuticals Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die Eisenionen enthalten, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf deren medizinische Anwendungen.
  • Eine ausreichende Versorgung des Körpers mit Eisen ist eine wesentliche Voraussetzung für das Gewebewachstum sowohl beim Menschen als auch bei Tieren. Obwohl es normalerweise eine ausreichende Menge an Eisen in der Nahrung gibt, ist das Niveau der Absorption von Eisen aus Nahrungsmitteln im Allgemeinen gering, so dass die Versorgung des Körpers mit Eisen unter einer Vielzahl von Bedingungen leicht kritisch werden kann. Eisenmangelanämie wird gemeinhin in der Schwangerschaft begegnet und kann auch als ein Problem bei Neugeborenen vorliegen. Darüber hinaus kann es einen Zustand von chronischer Anämie bei bestimmten pathologischen Zuständen geben, in denen es Blutverlust gibt, oder in denen es eine schlechte Verteilung von Eisen im Körper gibt. Dies wird bei Krankheiten, wie beispielsweise Morbus Crohn, rheumatischer Arthritis, bestimmten hämolytischen Erkrankungen und Krebs beobachtet.
  • Eisen im Eisen(II)-Zustand (FeII) ist ein stark reduzierendes Mittel und kann auch mit Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden wechselwirken und diese schädigen und kann deshalb für den Körper schädlich sein. Es ist deshalb gedacht worden, dass Eisen am Besten im Eisen(III)-Zustand (FeIII) an den Körper verabreicht und in diesem gehalten wird. Es ist jedoch schwierig, dies zu tun, weil seine Löslichkeit und damit seine Bioabsorption schlecht ist. Die Absorptionsrate von Eisen(II)-Salzen, wie beispielsweise Eisen(II)-Sulfat beträgt typischerweise 30%, wenn sie in einen leeren Magen verabreicht werden, aber dies verursacht unangenehme Nebenwirkungen, insbesondere bei chronischer Medikation. Zusammen mit Nahrung verabreicht, kann die Absorption auf 1 bis 3% der verabreichten Dosis herabfallen. Für einige Anämien ist eine tägliche Aufnahme von 300 mg Eisen erforderlich, und obwohl ein weiterer Bereich von Eisenverbindungen bereits für die Behandlung von Eisenmangelanämie vermarktet wird, erfordern die schlechten Niveaus an Eisenaufnahme durch den Körper aus diesen Verbindungen relativ hohe Dosierungsniveaus. Die Verabreichung von hohen Dosen an schlecht absorbiert werdenden Eisenkomplexen kann jedoch Siderose der Darmwand verursachen und eine Vielzahl von Nebenwirkungen, wie beispielsweise Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und schweren schwarzen Stuhl, was in geringe Patientenverträglichkeit mit deren Behandlung resultieren kann.
  • Die GB 21 28 993 und die EP 0 159 194 beschreiben neutrale Eisen(III)-Komplexe von verschiedenen 3-Hydroxy-4-Pyronen in einem Eisen : Hydroxypyron-Molverhältnis von 1 : 3. Die Komplexe werden zur Verwendung bei relativ niedrigen Dosierungsniveaus als Eisen(III)-Verbindungen in der Behandlung von Eisenmangelanämie beschrieben. Es wird von diesen Komplexen angenommen, dass sie im Körper in die Gastrointestinalzellen übergehen und dann dissoziieren, um Eisen für die Absorption und die Übertragung auf die natürlichen Aufnahmeprozesse des Körpers bereitzustellen. Die in den obigen Dokumenten beschriebenen Eisenkomplexe leiden jedoch an dem signifikanten Problem, das dann, wenn die Dissoziation des Komplexes in einer unvorteilhaften Umgebung in dem Körper erfolgt, insbesondere im Magen-Darmtrakt, natives Eisen gebildet werden kann, das ausfällt und deshalb nicht absorbiert wird.
  • Die GB 21 28 993 lehrt, dass nur ein neutraler Komplex, der Maltol und Eisen im Eisen(III)-Zustand in einem Molverhältnis von 3 : 1 (Maltol : Eisen) aufweist, einen therapeutischen Effekt bewirkt. Demgegenüber wird von geladenen Komplexen mit einem Maltol : Eisen-Molverhältnis von 1 : 1 oder 2 : 1 durch in vitro-Tests gezeigt, dass sie nicht zufriedenstellend sind, so dass von Eisen aus diesen Komplexen nicht erwartet werden würde, in einem ausreichenden Umfang in vivo aufgenommen zu werden, was sie für die Verwendung in der Medizin ungeeignet macht.
  • Die WO 96/41627 beschreibt Eisen(III)-Komplexe von Hydroxypyronen, welche eine Karbonsäure, wie beispielsweise Zitronensäure, aufweisen. Die Zusammensetzungen sind nützlich für die Behandlung von Eisenmangelanämie.
  • Die Verwendung von bestimmten Eisenkomplexen zur Behandlung von Magen-Darminfektionen mit Helicobacter pylori wird in der WO98/16218 gelehrt. Die Komplexe umfassen Komplexe von Eisen im Eisen(III)-Zustand.
  • Die US 4,575,502 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Eisenkomplex eines 3-Hydroy-4-Pyrons enthalten. Das Eisen ist in dem Eisen(III)-Zustand. Von Eisen(II) wird wegen der Instabilität der Eisen(II)-Komplexe abgeraten.
  • Eisen angereicherte Nahrungsmittel, die Maltol oder Ethylmaltol enthaften, werden in der JP-A-03-067565 gelehrt. Diese Nahrungsmittel enthalten unzureichende Mengen an Eisen, um eine effektive therapeutische Behandlung von Anämie oder anderem Krankheiten bereitzustellen.
  • Eisen(II)-Sulfat wird umfangreich für die Behandlung von Eisenmangelanämie verwendet. Obwohl es eine hohe Löslichkeit in der sauren Umgebung aufweist, die im Magen gefunden wird, und eine gute Bioverfügbarkeit, leidet es jedoch unter dem Nachteil, dass es bei dem nahezu neutralen pH-Wert im Zweifingerdarm, wo Eisen am Besten absorbiert wird, leicht als Eisen(III)-Hydroxid ausgefällt wird. Weiterhin kann es Schwefelsäure erzeugen und somit zu Toxizität führen. Eisen(II)-Sukzinat, -Glukonat und Fumarat sind therapeutische Standardalternativen zu Eisen(II)-Sulfat, sind aber alle schlecht und langsam in Wasser löslich. Alle diese Eisen(II)-Salze haben bei einer signifikanten Anzahl von Patienten unerwünschte Nebenwirkungen bei der therapeutischen Dosis (ungefähr 200 mg als Eisen pro Tag).
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf, einige dieser Probleme von bestehenden Eisen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verringern.
  • Gemäß der Erfindung wird in einem ersten Aspekt eine Zusammensetzung bereitgestellt, die in der Form eines Feststoffs vorliegt, und die eine Mischung eines Eisen(II)-Salzes und eines Hydroxypyrons aufweist.
  • Überraschender Weise sind feste Mischungen von Eisen(II)-Salzen und Hydroxypyronen stabil bei der Lagerung über mäßige Zeiträume unter im Wesentlichen trockenen Bedingungen. Bei Auflösung in Wasser jedoch, durchlaufen diese Zusammensetzungen eine Reaktion, bei der einiges oder das gesamte Eisen(II) zu Eisen(III) oxidiert wird. So können die Zusammensetzungen der Erfindungen die Vorteile entwickeln, die Eisen(II)-Zusammensetzungen vor der Verabreichung an einen Patienten besitzen, einschl. ihrer einfachen Verfügbarkeit in pharmazeutisch akzeptabler Form (beispielsweise hohe Reinheit), ihrer relativ geringen Kosten und ihres Mangels an starker Farbe (was es erlaubt, die Farbe der Zusammensetzungen leichter zu modifizieren, um den Kunden und/oder den Patienten anzusprechen), während als Resultat ihrer Umwandlung in Eisen(III)-Komplexe nach der Verabreichung an einen Patienten die Vorteile von Eisen(III)-Hydroxypyronkomplexen in vivo beibehalten werden. Diese Vorteile der löslichen Eisen(III)-Hydroxypyronkomplexe umfassen größere Bioverfügbarkeit und geringere Schäden an den Schleimhautwänden des Magen-Darm-Traktes, als die Eisen(II)-Zusammensetzungen sowie deshalb eine geringere Dosierung.
  • Das Eisen(II)-Salz kann ein Eisen(II)-Salz mit jedem pharmazeutisch akzeptablen Anion sein. Vorzugsweise ist das Eisen(II)-Salz ein Eisen(II)-Karbonat oder ein Eisen(II)-Karboxylat. Geeignete Eisen(II)-Karboxylate umfassen z. B. Eisen(II)-Glukonat, Eisen(II)-Sukzinat und Eisen(II)-Fumarat. Diese Eisen(II)-Salze sind auf pharmazeutisch akzeptablen Reinheitsniveaus einfach verfügbar.
  • Das Hydroxypyron ist vorzugsweise ein 3-Hydroxy-4-Pyron. Geeignete Pyrone umfassen 3-Hydroxy-4-Pyron selbst oder ein 3-Hydroxy-4-Pyron, bei dem ein oder mehrere der Wasserstoffatome, die an den Kohlenstoffatomen des Rings anhängen, durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ersetzt ist/sind, oder ein 5-Hydroxypyron, wie beispielsweise Kojic-Säure. Die am meisten bevorzugten Pyrone sind Maltol und Ethylmaltol. Die Hydroxypyrone können alternativ ein natürliches Produkt, wie beispielsweise Mekonsäure oder Iso-Maltol) sein, die in vivo in ein anderes Hydroxypyron umgewandelt werden können.
  • Bestimmte Hydroxypyrone, wie beispielsweise Maltol, sind kommerziell verfügbar. Bei anderen besteht ein geeignetes Ausgangsmaterial in vielen Fällen aus 3-Hydroxy-4-Pyron, das leicht durch die Dekarboxylierung von 2,6-Dikarboxy-3-Hydroxy-4-Pyron (Mekonsäure) erhältlich ist. Z. B. kann 3-Hydroxy-4-Pyron mit einem Aldehyd reagiert werden, um eine 1-Hydroxyalkylgruppe an der 2-Position einzusetzen, wobei diese Gruppe dann reduziert werden kann, um ein 2-Alkyl-3-Hydroxy-4-Pyron zu erzeugen. Zubereitungsverfahren sind von Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol 69 Seiten 2908 (1947) beschrieben.
  • Es wird vom Fachmann erkannt werden, dass dies nicht die einzigen Routen sind, die für diese Verbindungen und deren Eisenkomplexe verfügbar sind, und dass verschiedene Alternativen angewendet werden können.
  • Das Molverhältnis des Eisen(II)-Salzes zu dem Hydroxypyron reicht bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 4. Wenn das Verhältnis von Eisen(II)-Salz zu Hydroxypyron an dem unteren Ende dieses Bereichs liegt, z. B. bei 1 : 4, erfordert die Zusammensetzung nicht notwendigerweise irgendwelche weiteren Verbindungen, um die Löslichkeit des Eisens zu verbessern. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Eisen(III)-Salz zu Hydroxypyron ungefähr 1 : 3. Wenn das Verhältnis von Eisen(II)-Salz zu Hydroxypyron von 1 : 1 bis 1: weniger als 4 beträgt, kann die Zusammensetzung auf der anderen Seite eine Karbonsäure und/oder ein Karboxylation (getrennt von oder zusätzlich zu jeglichen Karboxylationen, die in dem Eisen(II)-Salz vorliegen) enthalten, wie es für Eisen(III)-Komplexe in der WO 96/41627 gelehrt wird.
  • Die Karbonsäure oder das Karboxylation können in der Zusammensetzung in relativ kleiner Menge oder in einem großen Überschuss vorliegen. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von Karboxylsäure oder Karboxylat zu Eisen(II)-Salz von 0,01 : 1 bis 3 : 1. Das Karboxylation kann dasselbe Anion sein, das zusammen mit den Eisen(II)-Ionen in dem Eisen(II)-Salz vorliegt, wenn das Eisen(II)-Salz ein Eisen(II)-Karboxylat ist.
  • Vorzugsweise ist die Karbonsäure eine bzw. das Karboxylation erhalten von einer C1 bis C6-Säure, insbesondere C1-C6 mit von 1 bis 3 Karbonsäuregruppen.
  • Vorzugsweise wird die Säure ausgewählt aus bzw. das Karboxylation erhalten von einer oder mehreren der Säuren Zitronensäure, Isozitronensäure, Glukonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Von diesen Säuren sind Zitronensäure, Glukonsäure, Bernsteinsäure und Fumarsäure besonders bevorzugt. Einfacherweise ist sie die drei basische Säure Zitronensäure und liegt in einer Formulierung in einer Menge vor, die ausreichend ist, um eine Lösungskonzentration im Blut von 0,1 bis 100 mN nach der Verabreichung vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 100 mg pro Dosis zu erzeugen. Die Zitronensäure kann als Ammoniumzitrat oder Eisen(II)-Ammoniumzitrat vorliegen.
  • Wie bei den Zusammensetzungen der WO 96/41627 kann sich die Karbonsäure in Lösung als Gegenion (Anion) zu dem Eisen-/Hydroxypyronkomplex verhalten, was hilft, mehr Eisen in Lösung und verfügbar für die Absorption zu halten.
  • Bequemerweise liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Form eines Pulvers vor (wobei dieser Begriff feine Pulver und Granulate abdeckt), das eine Mischung des zerpulverten Hydroxypyrons aufweist Das Eisen(II)-Salz und das Hydroxypyron könne in kristalliner Form oder in anderen festen Formen vorliegen, sie sind aber vorzugsweise kristallin. Das Eisen(II)-Salz kann Kristallwasser enthaften, d. h. es kann in der Form eines Hydrats vorliegen.
  • In einem weiteren Aspekt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der Medizin verwendet, und in einem anderen Aspekt werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger aufweisen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, kann für die orale Verabreichung vorgesehen sein. Geeignete Formen der oralen Verabreichung umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln, wie beispielsweise Gelatinekapseln.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptabel Verdünnungsmittel und Träger umfassen z. B. Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, stabilisierende und suspendierende Mittel, wie beispielsweise Methylzellulose und Povidon, und andere Tablettierhilfsmittel und Dosisauffüllmittel, wie beispielsweise Laktose und Fließhilfsmittel, wie beispielsweise Aerosil 2000TM. Besonders nützliche Verdünnungsmittel und Träger sind Benetzungsmittel und oberflächenaktive Mittel, insbesondere nichtionische oder ionische oberflächenaktive Mittel. Beispiele von geeigneten nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln umfassen Polyoxyl 10-Oleylether und Polysorbate. Ein Beispiel eines geeigneten ionischen oberflächenaktiven Mittels ist Natriumlaurylsulfat.
  • Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Suspension in flüssiger Form bereitgestellt werden, als ein Pulver zur Auflösung vor der oralen oder parenteralen Verabreichung, oder sie kann zur Verwendung als ein Zäpfchen formuliert sein.
  • Mehr als ein erfindungsgemäßer Eisenkomplex kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein, und andere aktive Zusammensetzungen können ebenfalls enthalten sein. Typische Additive umfassen Verbindungen mit der Fähigkeit, die Behandlung von Anämie zu erleichtern, wie beispielsweise Folsäure. Eine Zinkquelle kann ebenfalls eingeschlossen werden.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments für das Erhöhen des Eiseniveaus in dem Blutkreislauf eines Patienten oder für die Behandlung und/oder Prävention einer Magen-Darm-Infektion bereit, wie beispielsweise mit Helicobacter pylori.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, das das Mischen eines Eisen(II)-Salz mit einem Hydroxypyron aufweist. Das Eisen(II)-Salz und das Hydroxypyron werden bei dem Verfahren vorzugsweise als Pulver verwendet, und sie können unter Verwendung konventioneller Mischer gemischt werden.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zum Erhöhen des Niveaus an Eisen in dem Blutkreislauf eines Patienten, das das Verabreichen einer solchen Zusammensetzung an einen Patienten aufweist. In einem anderen Aspekt wird auch ein Verfahren zum Behandeln und/oder Vorbeugen einer Magen-Darm-Infektion (wie beispielsweise mit Helicobacter pylory) bereitgestellt, das das Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Patienten, der ihrer Bedarf, aufweist.
  • Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verglichen mit den bestehenden Eisen(II)-Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, eine erhöhte Löslichkeitsrate auf. Diese erhöhte Löslichkeitsrate tritt über einen weiten pH-Bereich zum neutralen hin auf. Eine schnelle Löslichkeitsrate ist wichtig, da Eisen am effizientesten in dem Zweifingerdarm absorbiert wird, und bei einem leeren Magen kann eine eingenommene Substanz den Zweifingerdarm in weniger als 10 min. erreichen. Die Zusammensetzungen stellen gegenüber den bestehenden Eisen(II)-Verbindungen auch dadurch eine Verbesserung dar, dass sie es ermöglichen, die Gesamtdosis an Eisen zu reduzieren, um die Eisenmangelanämie zu korrigieren, und in einer Weise ähnlich den Einsen(III)-Trimaltolkomplexen können sie auf einen leeren Magen verabreicht werden, um so die Bioverfügbarkeit des Eisens zu verbessern. Bestehende Eisen(II)-Präparationen können wegen der gastritischen Intoleranz bei vielen Patienten nicht auf einen leeren Magen verabreicht werden, und praktisch müssen sie mit Nahrungsmitteln verabreicht werden, was den Effekt einer Reduzierung der Eisenaufnahme hat. Eine Absorption von 1 bis 6% der Dosis der Eisen(II)-Zusammensetzungen ist nicht ungewöhnlich, während eine Absorption der erfindungsgemäßen Zusammensetzung so hoch wie 20 bis 30% der verabreichten Dosis liegen kann.
  • So können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verglichen mit bestehenden Eisen(II)-Zusammensetzungen mit einer reduzierten Dosis verabreicht werden. Die reduzierte Dosis erhöht die Sicherheitsgrenze des Produkts und reduziert die Wahrscheinlichkeit von Eisenempfindlichkeit bei Patienten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in Dosiseinheitsform formuliert werden, d. h. in der Form von diskreten Portionen, die eine Einheitsdosis oder eine Mehrfach- oder Teileinheitsdosis enthalten. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen so formuliert, dass sie eine schnelle Freisetzung der Zusammensetzug für die optimale Absorption im Körper ergeben. Während die Dosierung der Zusammensetzung, die in jedem speziellen Fall vorliegt, von verschiedenen Faktoren abhängen wird, einschl der speziellen Komponenten der Zusammensetzung, kann als Hinweis angegeben werden, dass die Aufrechterhaltung eines zufriedenstellenden Niveaus der Menge an Eisen, die in dem menschlichen (oder tierischen) Körper vorliegt, oft unter Verwendung einer täglichen Dosierung erreicht werden wird, die bezogen auf den Eisengehalt der Verbindung in einem Bereich von ungefähr 1 bis 150 mg liegt, wie beispielsweise von 10 bis 120 mg. Es mag jedoch in bestimmten Fällen angemessen sein, tägliche Dosierungen entweder unterhalb oder oberhalb dieser Niveaus zu verabreichen. Zusammensetzungen, die 20 bis 50 mg Eisen für die Einnahme einmal, zweimal oder dreimal am Tag (auch abhängig von der Ernsthaftigkeit der Anämie) enthalten, sind z. B. für die Behandlung von Anämie geeignet. Dies spiegelt eine Reduktion der konventionellen Dosis von Eisen(II) von mindestens 50% wieder.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten geeigneter Weise von 0,1 bis 20 Gewichts-% Eisen, wie beispielsweise 0,1 bis 10 Gewichts-%, z. B. vorzugsweise 2 bis 10 Gewichts-%.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wurden durch Mischen von Eisen(II)-Glukonat (300 mg) mit Maltol (von 100 bis 250 mg) formuliert. Die Zusammensetzungen enthalten etwa 35 mg Eisen.
  • Bei 100 mg Maltol ist es wahrscheinlich, dass am meisten Eisen(III)-Maltol in der Lösung ist. Bei 250 mg ist es wahrscheinlich, dass am meisten Eisen(III)-Trimaltol in der Lösung ist.
  • Beispiel 2
  • Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 170 mg Eisen(II)-Glukonat und 60 bis 150 mg Maltol wiederholt, um eine Zusammensetzung zu ergeben, die etwa 20 mg Eisen enthielt. Diese Zusammensetzung niedriger Dosis ist geeignet für die Prävention von Anämie.
  • Beispiel 3
  • Zusammensetzungen wurden durch Mischen von Eisen(II)-Glukonat (300 mg) mit Maltol (100 bis 150 mg) formuliert.
  • Beispiel 4
  • Zusammensetzungen wurden durch Mischen von Eisen(II)-Fumarat (110 mg) mit Maltol (100 bis 250 mg) formuliert.
  • Beispiel 5
  • Zusammensetzungen wurden durch Mischen von Eisen(II)-Karbonat (70 mg) mit Maltol (100 bis 250 mg) formuliert.
  • Beispiel 6
  • Das Folgende ist ein Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die für die Formulierung in Gelatinekapseln geeignet ist:
    Komponente Menge (mg)
    Eisen(II)-Glukonat 240
    Maltol 200
    Natriumlaurylsulfat 2
    Laktose Rest, um die Kapsel zu füllen
  • Beispiel 7
  • Das folgende ist ebenfalls ein Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
    Komponente Menge (mg)
    Eisen(II)-Glukonat 240
    Maltol 200
    Natriumlaurylsulfat 2
    Magnesiumstearat 2
    Aerosil 2000 TM q. v.
    Laktose q. v.
  • Beispiel 8
  • Eisen(II)-intolerante Anämiepatienten wurden mit Eisen(II)-Glukonat/-Maltol- oder Eisen(II)-Fumarat/Maltolzusammensetzungen gemäß der Erfindung behandelt. Von diesen Patienten war nachgewiesen, dass sie durch orale Eisen(II)-Standardpräparationen nicht behandelbar waren, und ihre normale Behandlung würde entweder eine Injektion einer Eisenpräparation oder eine Bluttranfusion gewesen sein. Beide diese Behandlungen werden aufgrund der potentiell ernsten Nebenwirkungen normalerweise als letzte Rettung angewendet. Darüber hinaus wären Standardeisenpräparationen bei solchen Patienten aufgrund des Risikos der Verschlimmerung der zugrunde liegenden Krankheit normalerweise kontraindiziert.
  • Die geplante Behandlungsdauer betrug drei Monate, aber es war den Patienten erlaubt, jederzeit aufgrund ihrer eigenen Entscheidung zurückzutreten. Sechs Patienten wurden zwischen den beiden Behandlungen aufgeteilt. Zwei Patienten, einer in jeder Gruppe, trat zurück. Ein Patient trat nach einer Woche mit relativ milden Magen-Darm-Symptomen zurück; der andere Patient trat aufgrund eines Blutungsvorfalls zurück, der mit der zugrunde liegenden Krankheit verbunden war. Bei dem einen zurückgetretenen Patienten zeigte sich eine gute hämatologische Antwort selbst nach einer Woche.
  • Vier von den sechs Patienten schlossen den Behandlungsturnus ab und wurden als symptomfrei bezüglich der Nebenwirkungen betrachtet, die bei ihnen normalerweise zusammen mit Eisenbehandlungen auftreten. Ein Patient sprach nicht auf die Behandlung an, aber aufgrund der klinischen Diagnose vor seiner Aufnahme wurde vermutet, dass die Anämie von einem Typ war, der auf orales Eisen nicht anspricht. Obwohl dies bestätigt wurde, wurde es dem Patienten erlaubt, fortzufahren, und er wurde auf die Toleranz gegenüber der neuen Behandlung getestet.
  • Vier von den sechs Patienten zeigten eine Verbesserung bei der Anämie, wobei zwei als volle Antwort gemessen anhand des Hämoglobins oberhalb von 13 g/dl und eines Anstiegs beim Serumferritin von 20 μg/l klassifizierten. Ein Patient zeigte einen 4 g/dl Anstieg bei den Hämoglobinniveaus. Zwei Patienten hielten ihre Hb-Niveaus über den Zeitraum der Behandlung über 11 g/dl, wenn ein Abfall aufgrund von Blutverlust erwartet worden wäre. Die Analyse der Daten der beiden anderen zwei Patienten deutet darauf hin, dass sie möglicherweise eine gute Antwort erreicht haben würden, da ihre Eisenvorräte anstiegen, falls eine höhere Dosis verwendet worden wäre oder falls der Behandlungszeitraum ausgedehnt worden wäre.
  • Die Tests zeigten, dass sowohl pharmazeutische Eisen(II)-Glukonat/Maltol- als auch Eisen(II)-Fumarat/Maltolzusammensetzung ein zufrieden stellendes Toleranzprofil hervorriefen und eine klinische Antwort bei 66% der Patienten, die zuvor als Eisen(II)-intolerante Patienten klassifiziert worden waren. Eine noch höhere Anzahl von positiven Resultaten würde bei weniger schwierigen eisenintoleranten Anämiepatienten erwartet werden. Diese Daten sind besonders beeindruckend, wenn das Behandlungsprotokoll des Verabreichens der Medikamentierung auf leeren Magen berücksichtigt wird.

Claims (22)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die in der Form eines Feststoffs oder einer Suspension in flüssiger Form vorliegt und die eine Mischung eines Eisen(II)-salzes und eines Hydroxypyrons zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Eisen(II)-salz ein Eisen(II)-karboxylat ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Eisen(II)-salz ein Eisen(II)-glukonat, ein Eisen(II)-sukzinat oder ein Eisen(II)-fumarat ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Eisen(II)-salz Eisen(II)-karbonat ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Hydroxypyron ein 3-Hydroxy-4-pyron ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Hydroxypyron Maltol oder Ethylmaltol ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Molverhältnis von Eisen(II)-salz zu dem Hydroxypyron in dem Bereich von 1 : 1 bis 1 : 4 liegt.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis von Eisen(II)-salz zu Hydroxypyron ungefähr 1 : 3 ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis von Eisen(II)-salz zu Hydroxypyron in dem Bereich von 1 : 1 bis 1 zu weniger als 4 liegt und die Zusammensetzung weiterhin eine Karboxylsäure aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Karboxylsäure Zitronensäure oder Weinssäure ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Molverhältnis von Karboxylsäure zu Eisen(II)-salz in dem Bereich von 0.01 : 1 bis 3 : 1 liegt.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung in der Form eines Feststoffs vorliegt, der die Form eines Pulvers hat.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die weiterhin ein Benetzungsmittel oder ein oberflächenaktives Mittel aufweist.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die weiterhin eine oder mehrere Verbindungen aufweist, die die Fähigkeit haben, die Behandlung von Anämie zu erleichtern.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung Folsäure ist.
  16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die weiterhin eine Zinkquelle aufweist,
  17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Medizin.
  18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung in der Form eines Feststoffs vorliegt, der eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung ist.
  19. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zum Erhöhen des Eisenspiegels im Blutkreislauf eines Patienten.
  20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prävention einer Magen-Darminfektion.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Infektion eine solche mit Helicobacter pylori ist.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, das das Mischen eines Eisen(II)-salzes mit einem Hydroxypyron aufweist.
DE60107272T 2000-09-19 2001-09-10 Eisenverbindungen Expired - Lifetime DE60107272T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

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