-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die Eisenionen
enthalten, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf deren medizinische
Anwendungen.
-
Eine
ausreichende Versorgung des Körpers
mit Eisen ist eine wesentliche Voraussetzung für das Gewebewachstum sowohl
beim Menschen als auch bei Tieren. Obwohl es normalerweise eine
ausreichende Menge an Eisen in der Nahrung gibt, ist das Niveau
der Absorption von Eisen aus Nahrungsmitteln im Allgemeinen gering,
so dass die Versorgung des Körpers
mit Eisen unter einer Vielzahl von Bedingungen leicht kritisch werden
kann. Eisenmangelanämie
wird gemeinhin in der Schwangerschaft begegnet und kann auch als ein
Problem bei Neugeborenen vorliegen. Darüber hinaus kann es einen Zustand
von chronischer Anämie
bei bestimmten pathologischen Zuständen geben, in denen es Blutverlust
gibt, oder in denen es eine schlechte Verteilung von Eisen im Körper gibt.
Dies wird bei Krankheiten, wie beispielsweise Morbus Crohn, rheumatischer
Arthritis, bestimmten hämolytischen
Erkrankungen und Krebs beobachtet.
-
Eisen
im Eisen(II)-Zustand (FeII) ist ein stark
reduzierendes Mittel und kann auch mit Proteinen, Kohlenhydraten
und Lipiden wechselwirken und diese schädigen und kann deshalb für den Körper schädlich sein. Es
ist deshalb gedacht worden, dass Eisen am Besten im Eisen(III)-Zustand
(FeIII) an den Körper verabreicht und in diesem
gehalten wird. Es ist jedoch schwierig, dies zu tun, weil seine
Löslichkeit
und damit seine Bioabsorption schlecht ist. Die Absorptionsrate
von Eisen(II)-Salzen, wie beispielsweise Eisen(II)-Sulfat beträgt typischerweise
30%, wenn sie in einen leeren Magen verabreicht werden, aber dies
verursacht unangenehme Nebenwirkungen, insbesondere bei chronischer
Medikation. Zusammen mit Nahrung verabreicht, kann die Absorption
auf 1 bis 3% der verabreichten Dosis herabfallen. Für einige
Anämien
ist eine tägliche
Aufnahme von 300 mg Eisen erforderlich, und obwohl ein weiterer
Bereich von Eisenverbindungen bereits für die Behandlung von Eisenmangelanämie vermarktet
wird, erfordern die schlechten Niveaus an Eisenaufnahme durch den
Körper
aus diesen Verbindungen relativ hohe Dosierungsniveaus. Die Verabreichung
von hohen Dosen an schlecht absorbiert werdenden Eisenkomplexen
kann jedoch Siderose der Darmwand verursachen und eine Vielzahl
von Nebenwirkungen, wie beispielsweise Magenschmerzen, Übelkeit,
Erbrechen, Verstopfung und schweren schwarzen Stuhl, was in geringe
Patientenverträglichkeit
mit deren Behandlung resultieren kann.
-
Die
GB 21 28 993 und die
EP 0 159
194 beschreiben neutrale Eisen(III)-Komplexe von verschiedenen 3-Hydroxy-4-Pyronen
in einem Eisen : Hydroxypyron-Molverhältnis von 1 : 3. Die Komplexe
werden zur Verwendung bei relativ niedrigen Dosierungsniveaus als
Eisen(III)-Verbindungen in der Behandlung von Eisenmangelanämie beschrieben.
Es wird von diesen Komplexen angenommen, dass sie im Körper in
die Gastrointestinalzellen übergehen
und dann dissoziieren, um Eisen für die Absorption und die Übertragung
auf die natürlichen
Aufnahmeprozesse des Körpers
bereitzustellen. Die in den obigen Dokumenten beschriebenen Eisenkomplexe
leiden jedoch an dem signifikanten Problem, das dann, wenn die Dissoziation
des Komplexes in einer unvorteilhaften Umgebung in dem Körper erfolgt,
insbesondere im Magen-Darmtrakt, natives Eisen gebildet werden kann,
das ausfällt
und deshalb nicht absorbiert wird.
-
Die
GB 21 28 993 lehrt, dass nur ein neutraler Komplex, der Maltol und
Eisen im Eisen(III)-Zustand in einem Molverhältnis von 3 : 1 (Maltol : Eisen)
aufweist, einen therapeutischen Effekt bewirkt. Demgegenüber wird
von geladenen Komplexen mit einem Maltol : Eisen-Molverhältnis von
1 : 1 oder 2 : 1 durch in vitro-Tests gezeigt, dass sie nicht zufriedenstellend
sind, so dass von Eisen aus diesen Komplexen nicht erwartet werden würde, in
einem ausreichenden Umfang in vivo aufgenommen zu werden, was sie
für die
Verwendung in der Medizin ungeeignet macht.
-
Die
WO 96/41627 beschreibt Eisen(III)-Komplexe von Hydroxypyronen, welche
eine Karbonsäure,
wie beispielsweise Zitronensäure,
aufweisen. Die Zusammensetzungen sind nützlich für die Behandlung von Eisenmangelanämie.
-
Die
Verwendung von bestimmten Eisenkomplexen zur Behandlung von Magen-Darminfektionen
mit Helicobacter pylori wird in der WO98/16218 gelehrt. Die Komplexe
umfassen Komplexe von Eisen im Eisen(III)-Zustand.
-
Die
US 4,575,502 offenbart pharmazeutische
Zusammensetzungen, die einen Eisenkomplex eines 3-Hydroy-4-Pyrons enthalten.
Das Eisen ist in dem Eisen(III)-Zustand. Von Eisen(II) wird wegen
der Instabilität der
Eisen(II)-Komplexe abgeraten.
-
Eisen
angereicherte Nahrungsmittel, die Maltol oder Ethylmaltol enthaften,
werden in der JP-A-03-067565 gelehrt. Diese Nahrungsmittel enthalten
unzureichende Mengen an Eisen, um eine effektive therapeutische
Behandlung von Anämie
oder anderem Krankheiten bereitzustellen.
-
Eisen(II)-Sulfat
wird umfangreich für
die Behandlung von Eisenmangelanämie
verwendet. Obwohl es eine hohe Löslichkeit
in der sauren Umgebung aufweist, die im Magen gefunden wird, und
eine gute Bioverfügbarkeit,
leidet es jedoch unter dem Nachteil, dass es bei dem nahezu neutralen
pH-Wert im Zweifingerdarm, wo Eisen am Besten absorbiert wird, leicht
als Eisen(III)-Hydroxid ausgefällt
wird. Weiterhin kann es Schwefelsäure erzeugen und somit zu Toxizität führen. Eisen(II)-Sukzinat,
-Glukonat und Fumarat sind therapeutische Standardalternativen zu
Eisen(II)-Sulfat, sind aber alle schlecht und langsam in Wasser
löslich.
Alle diese Eisen(II)-Salze haben bei einer signifikanten Anzahl
von Patienten unerwünschte
Nebenwirkungen bei der therapeutischen Dosis (ungefähr 200 mg
als Eisen pro Tag).
-
Die
vorliegende Erfindung zielt darauf, einige dieser Probleme von bestehenden
Eisen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verringern.
-
Gemäß der Erfindung
wird in einem ersten Aspekt eine Zusammensetzung bereitgestellt,
die in der Form eines Feststoffs vorliegt, und die eine Mischung
eines Eisen(II)-Salzes und eines Hydroxypyrons aufweist.
-
Überraschender
Weise sind feste Mischungen von Eisen(II)-Salzen und Hydroxypyronen
stabil bei der Lagerung über
mäßige Zeiträume unter
im Wesentlichen trockenen Bedingungen. Bei Auflösung in Wasser jedoch, durchlaufen
diese Zusammensetzungen eine Reaktion, bei der einiges oder das
gesamte Eisen(II) zu Eisen(III) oxidiert wird. So können die
Zusammensetzungen der Erfindungen die Vorteile entwickeln, die Eisen(II)-Zusammensetzungen
vor der Verabreichung an einen Patienten besitzen, einschl. ihrer
einfachen Verfügbarkeit
in pharmazeutisch akzeptabler Form (beispielsweise hohe Reinheit),
ihrer relativ geringen Kosten und ihres Mangels an starker Farbe
(was es erlaubt, die Farbe der Zusammensetzungen leichter zu modifizieren,
um den Kunden und/oder den Patienten anzusprechen), während als
Resultat ihrer Umwandlung in Eisen(III)-Komplexe nach der Verabreichung
an einen Patienten die Vorteile von Eisen(III)-Hydroxypyronkomplexen
in vivo beibehalten werden. Diese Vorteile der löslichen Eisen(III)-Hydroxypyronkomplexe
umfassen größere Bioverfügbarkeit
und geringere Schäden
an den Schleimhautwänden
des Magen-Darm-Traktes, als die Eisen(II)-Zusammensetzungen sowie
deshalb eine geringere Dosierung.
-
Das
Eisen(II)-Salz kann ein Eisen(II)-Salz mit jedem pharmazeutisch
akzeptablen Anion sein. Vorzugsweise ist das Eisen(II)-Salz ein
Eisen(II)-Karbonat oder ein Eisen(II)-Karboxylat. Geeignete Eisen(II)-Karboxylate
umfassen z. B. Eisen(II)-Glukonat, Eisen(II)-Sukzinat und Eisen(II)-Fumarat.
Diese Eisen(II)-Salze sind auf pharmazeutisch akzeptablen Reinheitsniveaus
einfach verfügbar.
-
Das
Hydroxypyron ist vorzugsweise ein 3-Hydroxy-4-Pyron. Geeignete Pyrone
umfassen 3-Hydroxy-4-Pyron
selbst oder ein 3-Hydroxy-4-Pyron, bei dem ein oder mehrere der
Wasserstoffatome, die an den Kohlenstoffatomen des Rings anhängen, durch
eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ersetzt ist/sind, oder ein 5-Hydroxypyron, wie beispielsweise Kojic-Säure. Die
am meisten bevorzugten Pyrone sind Maltol und Ethylmaltol. Die Hydroxypyrone
können
alternativ ein natürliches
Produkt, wie beispielsweise Mekonsäure oder Iso-Maltol) sein,
die in vivo in ein anderes Hydroxypyron umgewandelt werden können.
-
Bestimmte
Hydroxypyrone, wie beispielsweise Maltol, sind kommerziell verfügbar. Bei
anderen besteht ein geeignetes Ausgangsmaterial in vielen Fällen aus
3-Hydroxy-4-Pyron, das leicht durch die Dekarboxylierung von 2,6-Dikarboxy-3-Hydroxy-4-Pyron
(Mekonsäure)
erhältlich
ist. Z. B. kann 3-Hydroxy-4-Pyron
mit einem Aldehyd reagiert werden, um eine 1-Hydroxyalkylgruppe
an der 2-Position einzusetzen, wobei diese Gruppe dann reduziert
werden kann, um ein 2-Alkyl-3-Hydroxy-4-Pyron zu erzeugen. Zubereitungsverfahren sind
von Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol 69 Seiten 2908 (1947)
beschrieben.
-
Es
wird vom Fachmann erkannt werden, dass dies nicht die einzigen Routen
sind, die für
diese Verbindungen und deren Eisenkomplexe verfügbar sind, und dass verschiedene
Alternativen angewendet werden können.
-
Das
Molverhältnis
des Eisen(II)-Salzes zu dem Hydroxypyron reicht bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 4. Wenn das Verhältnis von Eisen(II)-Salz zu
Hydroxypyron an dem unteren Ende dieses Bereichs liegt, z. B. bei
1 : 4, erfordert die Zusammensetzung nicht notwendigerweise irgendwelche
weiteren Verbindungen, um die Löslichkeit
des Eisens zu verbessern. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Eisen(III)-Salz zu
Hydroxypyron ungefähr
1 : 3. Wenn das Verhältnis
von Eisen(II)-Salz zu Hydroxypyron von 1 : 1 bis 1: weniger als
4 beträgt,
kann die Zusammensetzung auf der anderen Seite eine Karbonsäure und/oder
ein Karboxylation (getrennt von oder zusätzlich zu jeglichen Karboxylationen,
die in dem Eisen(II)-Salz vorliegen) enthalten, wie es für Eisen(III)-Komplexe
in der WO 96/41627 gelehrt wird.
-
Die
Karbonsäure
oder das Karboxylation können
in der Zusammensetzung in relativ kleiner Menge oder in einem großen Überschuss
vorliegen. Vorzugsweise beträgt
das Molverhältnis
von Karboxylsäure
oder Karboxylat zu Eisen(II)-Salz von 0,01 : 1 bis 3 : 1. Das Karboxylation
kann dasselbe Anion sein, das zusammen mit den Eisen(II)-Ionen in
dem Eisen(II)-Salz vorliegt, wenn das Eisen(II)-Salz ein Eisen(II)-Karboxylat ist.
-
Vorzugsweise
ist die Karbonsäure
eine bzw. das Karboxylation erhalten von einer C1 bis
C6-Säure,
insbesondere C1-C6 mit
von 1 bis 3 Karbonsäuregruppen.
-
Vorzugsweise
wird die Säure
ausgewählt
aus bzw. das Karboxylation erhalten von einer oder mehreren der
Säuren
Zitronensäure,
Isozitronensäure,
Glukonsäure,
Bernsteinsäure,
Fumarsäure
und Weinsäure. Von
diesen Säuren
sind Zitronensäure,
Glukonsäure,
Bernsteinsäure
und Fumarsäure
besonders bevorzugt. Einfacherweise ist sie die drei basische Säure Zitronensäure und
liegt in einer Formulierung in einer Menge vor, die ausreichend
ist, um eine Lösungskonzentration
im Blut von 0,1 bis 100 mN nach der Verabreichung vorzugsweise in
einer Menge von 10 bis 100 mg pro Dosis zu erzeugen. Die Zitronensäure kann
als Ammoniumzitrat oder Eisen(II)-Ammoniumzitrat vorliegen.
-
Wie
bei den Zusammensetzungen der WO 96/41627 kann sich die Karbonsäure in Lösung als
Gegenion (Anion) zu dem Eisen-/Hydroxypyronkomplex verhalten, was
hilft, mehr Eisen in Lösung
und verfügbar
für die
Absorption zu halten.
-
Bequemerweise
liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in der Form eines Pulvers vor (wobei dieser Begriff feine Pulver
und Granulate abdeckt), das eine Mischung des zerpulverten Hydroxypyrons
aufweist Das Eisen(II)-Salz und das Hydroxypyron könne in kristalliner
Form oder in anderen festen Formen vorliegen, sie sind aber vorzugsweise
kristallin. Das Eisen(II)-Salz kann Kristallwasser enthaften, d.
h. es kann in der Form eines Hydrats vorliegen.
-
In
einem weiteren Aspekt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der
Medizin verwendet, und in einem anderen Aspekt werden pharmazeutische
Zusammensetzungen bereitgestellt, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung
zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel
oder Träger
aufweisen.
-
Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung, kann für
die orale Verabreichung vorgesehen sein. Geeignete Formen der oralen
Verabreichung umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln, wie beispielsweise
Gelatinekapseln.
-
Geeignete
pharmazeutisch akzeptabel Verdünnungsmittel
und Träger
umfassen z. B. Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat,
stabilisierende und suspendierende Mittel, wie beispielsweise Methylzellulose
und Povidon, und andere Tablettierhilfsmittel und Dosisauffüllmittel,
wie beispielsweise Laktose und Fließhilfsmittel, wie beispielsweise
Aerosil 2000TM. Besonders nützliche
Verdünnungsmittel
und Träger
sind Benetzungsmittel und oberflächenaktive
Mittel, insbesondere nichtionische oder ionische oberflächenaktive Mittel.
Beispiele von geeigneten nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln umfassen
Polyoxyl 10-Oleylether und Polysorbate. Ein Beispiel eines geeigneten
ionischen oberflächenaktiven
Mittels ist Natriumlaurylsulfat.
-
Alternativ
kann die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Suspension in
flüssiger
Form bereitgestellt werden, als ein Pulver zur Auflösung vor
der oralen oder parenteralen Verabreichung, oder sie kann zur Verwendung
als ein Zäpfchen
formuliert sein.
-
Mehr
als ein erfindungsgemäßer Eisenkomplex
kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
enthalten sein, und andere aktive Zusammensetzungen können ebenfalls
enthalten sein. Typische Additive umfassen Verbindungen mit der
Fähigkeit,
die Behandlung von Anämie
zu erleichtern, wie beispielsweise Folsäure. Eine Zinkquelle kann ebenfalls
eingeschlossen werden.
-
In
noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die
Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bei der Herstellung eines Medikaments für das Erhöhen des Eiseniveaus in dem
Blutkreislauf eines Patienten oder für die Behandlung und/oder Prävention
einer Magen-Darm-Infektion bereit, wie beispielsweise mit Helicobacter
pylori.
-
Noch
ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen
einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung,
das das Mischen eines Eisen(II)-Salz mit einem Hydroxypyron aufweist.
Das Eisen(II)-Salz und das Hydroxypyron werden bei dem Verfahren
vorzugsweise als Pulver verwendet, und sie können unter Verwendung konventioneller
Mischer gemischt werden.
-
Ein
noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zum Erhöhen des
Niveaus an Eisen in dem Blutkreislauf eines Patienten, das das Verabreichen
einer solchen Zusammensetzung an einen Patienten aufweist. In einem
anderen Aspekt wird auch ein Verfahren zum Behandeln und/oder Vorbeugen
einer Magen-Darm-Infektion (wie beispielsweise mit Helicobacter
pylory) bereitgestellt, das das Verabreichen einer therapeutisch
effektiven Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen
Patienten, der ihrer Bedarf, aufweist.
-
Überraschenderweise
weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verglichen mit den bestehenden Eisen(II)-Zusammensetzungen, die
für die
orale Verabreichung geeignet sind, eine erhöhte Löslichkeitsrate auf. Diese erhöhte Löslichkeitsrate
tritt über
einen weiten pH-Bereich zum neutralen hin auf. Eine schnelle Löslichkeitsrate
ist wichtig, da Eisen am effizientesten in dem Zweifingerdarm absorbiert
wird, und bei einem leeren Magen kann eine eingenommene Substanz
den Zweifingerdarm in weniger als 10 min. erreichen. Die Zusammensetzungen
stellen gegenüber
den bestehenden Eisen(II)-Verbindungen
auch dadurch eine Verbesserung dar, dass sie es ermöglichen,
die Gesamtdosis an Eisen zu reduzieren, um die Eisenmangelanämie zu korrigieren,
und in einer Weise ähnlich
den Einsen(III)-Trimaltolkomplexen
können
sie auf einen leeren Magen verabreicht werden, um so die Bioverfügbarkeit
des Eisens zu verbessern. Bestehende Eisen(II)-Präparationen
können
wegen der gastritischen Intoleranz bei vielen Patienten nicht auf
einen leeren Magen verabreicht werden, und praktisch müssen sie
mit Nahrungsmitteln verabreicht werden, was den Effekt einer Reduzierung
der Eisenaufnahme hat. Eine Absorption von 1 bis 6% der Dosis der
Eisen(II)-Zusammensetzungen ist nicht ungewöhnlich, während eine Absorption der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
so hoch wie 20 bis 30% der verabreichten Dosis liegen kann.
-
So
können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verglichen mit bestehenden Eisen(II)-Zusammensetzungen mit einer reduzierten
Dosis verabreicht werden. Die reduzierte Dosis erhöht die Sicherheitsgrenze
des Produkts und reduziert die Wahrscheinlichkeit von Eisenempfindlichkeit
bei Patienten.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in
Dosiseinheitsform formuliert werden, d. h. in der Form von diskreten
Portionen, die eine Einheitsdosis oder eine Mehrfach- oder Teileinheitsdosis
enthalten. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen so formuliert,
dass sie eine schnelle Freisetzung der Zusammensetzug für die optimale
Absorption im Körper
ergeben. Während
die Dosierung der Zusammensetzung, die in jedem speziellen Fall
vorliegt, von verschiedenen Faktoren abhängen wird, einschl der speziellen
Komponenten der Zusammensetzung, kann als Hinweis angegeben werden,
dass die Aufrechterhaltung eines zufriedenstellenden Niveaus der
Menge an Eisen, die in dem menschlichen (oder tierischen) Körper vorliegt,
oft unter Verwendung einer täglichen
Dosierung erreicht werden wird, die bezogen auf den Eisengehalt
der Verbindung in einem Bereich von ungefähr 1 bis 150 mg liegt, wie
beispielsweise von 10 bis 120 mg. Es mag jedoch in bestimmten Fällen angemessen
sein, tägliche
Dosierungen entweder unterhalb oder oberhalb dieser Niveaus zu verabreichen.
Zusammensetzungen, die 20 bis 50 mg Eisen für die Einnahme einmal, zweimal
oder dreimal am Tag (auch abhängig
von der Ernsthaftigkeit der Anämie)
enthalten, sind z. B. für
die Behandlung von Anämie
geeignet. Dies spiegelt eine Reduktion der konventionellen Dosis von
Eisen(II) von mindestens 50% wieder.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten geeigneter Weise von 0,1 bis 20 Gewichts-% Eisen, wie
beispielsweise 0,1 bis 10 Gewichts-%, z. B. vorzugsweise 2 bis 10
Gewichts-%.
-
Die
folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
-
BEISPIELE
-
Beispiel 1
-
Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden durch Mischen von Eisen(II)-Glukonat (300 mg) mit Maltol
(von 100 bis 250 mg) formuliert. Die Zusammensetzungen enthalten
etwa 35 mg Eisen.
-
Bei
100 mg Maltol ist es wahrscheinlich, dass am meisten Eisen(III)-Maltol
in der Lösung
ist. Bei 250 mg ist es wahrscheinlich, dass am meisten Eisen(III)-Trimaltol
in der Lösung
ist.
-
Beispiel 2
-
Beispiel
1 wurde unter Verwendung von 170 mg Eisen(II)-Glukonat und 60 bis
150 mg Maltol wiederholt, um eine Zusammensetzung zu ergeben, die
etwa 20 mg Eisen enthielt. Diese Zusammensetzung niedriger Dosis
ist geeignet für
die Prävention
von Anämie.
-
Beispiel 3
-
Zusammensetzungen
wurden durch Mischen von Eisen(II)-Glukonat (300 mg) mit Maltol
(100 bis 150 mg) formuliert.
-
Beispiel 4
-
Zusammensetzungen
wurden durch Mischen von Eisen(II)-Fumarat (110 mg) mit Maltol (100
bis 250 mg) formuliert.
-
Beispiel 5
-
Zusammensetzungen
wurden durch Mischen von Eisen(II)-Karbonat (70 mg) mit Maltol (100
bis 250 mg) formuliert.
-
Beispiel 6
-
Das
Folgende ist ein Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung
gemäß der Erfindung,
die für
die Formulierung in Gelatinekapseln geeignet ist:
Komponente | Menge
(mg) |
Eisen(II)-Glukonat | 240 |
Maltol | 200 |
Natriumlaurylsulfat | 2 |
Laktose | Rest,
um die Kapsel zu füllen |
-
Beispiel 7
-
Das
folgende ist ebenfalls ein Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung
gemäß der Erfindung.
Komponente | Menge
(mg) |
Eisen(II)-Glukonat | 240 |
Maltol | 200 |
Natriumlaurylsulfat | 2 |
Magnesiumstearat | 2 |
Aerosil
2000 TM | q.
v. |
Laktose | q.
v. |
-
Beispiel 8
-
Eisen(II)-intolerante
Anämiepatienten
wurden mit Eisen(II)-Glukonat/-Maltol- oder Eisen(II)-Fumarat/Maltolzusammensetzungen
gemäß der Erfindung
behandelt. Von diesen Patienten war nachgewiesen, dass sie durch
orale Eisen(II)-Standardpräparationen
nicht behandelbar waren, und ihre normale Behandlung würde entweder
eine Injektion einer Eisenpräparation
oder eine Bluttranfusion gewesen sein. Beide diese Behandlungen
werden aufgrund der potentiell ernsten Nebenwirkungen normalerweise
als letzte Rettung angewendet. Darüber hinaus wären Standardeisenpräparationen
bei solchen Patienten aufgrund des Risikos der Verschlimmerung der
zugrunde liegenden Krankheit normalerweise kontraindiziert.
-
Die
geplante Behandlungsdauer betrug drei Monate, aber es war den Patienten
erlaubt, jederzeit aufgrund ihrer eigenen Entscheidung zurückzutreten.
Sechs Patienten wurden zwischen den beiden Behandlungen aufgeteilt.
Zwei Patienten, einer in jeder Gruppe, trat zurück. Ein Patient trat nach einer
Woche mit relativ milden Magen-Darm-Symptomen zurück; der
andere Patient trat aufgrund eines Blutungsvorfalls zurück, der mit
der zugrunde liegenden Krankheit verbunden war. Bei dem einen zurückgetretenen
Patienten zeigte sich eine gute hämatologische Antwort selbst
nach einer Woche.
-
Vier
von den sechs Patienten schlossen den Behandlungsturnus ab und wurden
als symptomfrei bezüglich
der Nebenwirkungen betrachtet, die bei ihnen normalerweise zusammen
mit Eisenbehandlungen auftreten. Ein Patient sprach nicht auf die
Behandlung an, aber aufgrund der klinischen Diagnose vor seiner
Aufnahme wurde vermutet, dass die Anämie von einem Typ war, der
auf orales Eisen nicht anspricht. Obwohl dies bestätigt wurde,
wurde es dem Patienten erlaubt, fortzufahren, und er wurde auf die
Toleranz gegenüber
der neuen Behandlung getestet.
-
Vier
von den sechs Patienten zeigten eine Verbesserung bei der Anämie, wobei
zwei als volle Antwort gemessen anhand des Hämoglobins oberhalb von 13 g/dl
und eines Anstiegs beim Serumferritin von 20 μg/l klassifizierten. Ein Patient
zeigte einen 4 g/dl Anstieg bei den Hämoglobinniveaus. Zwei Patienten
hielten ihre Hb-Niveaus über
den Zeitraum der Behandlung über
11 g/dl, wenn ein Abfall aufgrund von Blutverlust erwartet worden
wäre. Die
Analyse der Daten der beiden anderen zwei Patienten deutet darauf
hin, dass sie möglicherweise
eine gute Antwort erreicht haben würden, da ihre Eisenvorräte anstiegen,
falls eine höhere
Dosis verwendet worden wäre
oder falls der Behandlungszeitraum ausgedehnt worden wäre.
-
Die
Tests zeigten, dass sowohl pharmazeutische Eisen(II)-Glukonat/Maltol-
als auch Eisen(II)-Fumarat/Maltolzusammensetzung
ein zufrieden stellendes Toleranzprofil hervorriefen und eine klinische
Antwort bei 66% der Patienten, die zuvor als Eisen(II)-intolerante
Patienten klassifiziert worden waren. Eine noch höhere Anzahl
von positiven Resultaten würde
bei weniger schwierigen eisenintoleranten Anämiepatienten erwartet werden.
Diese Daten sind besonders beeindruckend, wenn das Behandlungsprotokoll
des Verabreichens der Medikamentierung auf leeren Magen berücksichtigt
wird.