DE2440956B2 - Kanamycon B-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Kanamycon B-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Kanamycin B-Derivate, und zwar l,2'-Di-N-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin
B, 1,2'-Di-N-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin
B, l,2'-Di-N-isoserylkanamycin B und l,2'-Di-N-isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B und deren
Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfallen zur
Herstellung der in Anspruch 1 genannten Derivate des Kanamycins B bzw. des 3',4'-Didesoxykanamycin B.
Die Kanamycine sind an sich bekannte Aminoglykosid-Antibiotika.
Das in der Regel nur als »Kanamycin« bezeichnete Kanamycin A und das Kanamycin B sind als
Chemotherapeutika verbreitet im Einsatz, jedoch sind in den letzten Jahren eine Reihe von resistenten Stämmen
aufgetreten und bekannt geworden, die auch gegen diese Kanamycine resistent sind. Der Resistenzmechanismus
dieser resistenten Bakterien gegenüber Aminoglykosid-Anitbiotika sind untersucht worden. UMEZA-WA
et al. haben festgestellt, daß einige den R-Faktor tragende Stämme gramnegativer Bakterien, insbesondere
Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, die von Patienten isoliert wurden, gegenüber der
Wirkung von Kanamycinen resistent sind. Diese kanamycinresistenten Stämme erzeugen Enzyme, die
die 3'-Hydroxylgruppe der Kanamycine phosphorylieren und die Kanamycine dadurch, letztlich also mit Hilfe
der Phosphorylierungsenzyme, inaktivieren (Science, 157,(1967)1559).
Auf der Basis dieser Ergebnisse haben UMEZAWA et al. auf halbsynthetischem Weg 3'-Desoxykanamycin
und 3',4'-Didesoxykanamycin B hergestellt. In diesen Verbindungen ist die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin-Moleküls
entfernt (Journal of Antibiotics, Serie A, 21 (1968), 274 - 275 und 24 (1971), 485 -487). 3'-Desoxykanamycin
und 3',4'-Didesoxykanamycin B haben sich als wirksam gegenüber den genannten kanamycinresistenten
Stämmen erwiesen. 3'-Desoxykanamycin und 3',4'-Didesoxykanamycin B sind jedoch praktisch
inaktiv gegen andere kanamycinresistente Stämme, beispielsweise gegen Escherichia coli JR66/W677, die
von anderen Patienten isoliert wurden. UMEZAWA et al. haben gezeigt, daß der Resistenzmechanismus dieser
kanamycinresistenten Stämme darauf beruht, daß sie ein
Enzym erzeugen, das die 2"-Hydroxylgruppen des Kanamycins oder des 3',4'-Didesoxykanamycin D mit
ίο Adenosintriphosphat adenylieren. Durch die Wirkung
dieses Adenylierungsenzyms werden Kanamycin und 3',4'-Didesoxykanamycin B inaktivert (Journal of Antibiotics
24(1971),911-913).
Als Aminoglykosid-Antibiotikum ist weiterhin Buti-
Als Aminoglykosid-Antibiotikum ist weiterhin Buti-
is rosin B bekannt, das durch Mikroorganismen der
Gattung Bacillus erzeugt wird. Butirosin B zeigt gegenüber einigen kanamycinresistenten Bakterien und
auch gegenüber einigen ribostamycinresistenten Bakterien ausreichende Wirksamkeit Das Butirosin B ist als
1 -N-^SJ-a-Hydroxy-y-amino-n-butyrylJ-ribostamycin
identifiziert worden (Tetrahedron Letters, 28 (1971), 2125 und 2617-2630; DE-OS 19 14527).
identifiziert worden (Tetrahedron Letters, 28 (1971), 2125 und 2617-2630; DE-OS 19 14527).
Ein Vergleich der antibakteriellen Aktivität des Ribostamycins mit dem von Butirosin B läßt darauf
2r> schließen, daß der (S)-a-Hydroxy-y-amino-butyryl-Substituent
an der 1-Aminogruppe des Butirosin B eine wichtige Funktion bei der Aktivierung des Ribostamycins
gegenüber ribostamycinresistenten und auch gegenüber ribostamycinempfindlichen Stämmen ausübt.
Die Gegenwart des (S)-a-Hydroxy-y-amino-butyryl-Substituenten
an der 1-Aminogruppe des Butirosin B-Moleküls führt zu einer so starken sterischen
Hinderung im Butirosin B-Molekül, daß ein Angriff der verschiedenen desaktivierenden Enzyme verhindert
werden kann, die sowohl von den kanamycinresistenten als auch von den ribostamycinresistenten Stämmen
erzeugt werden.
Auf der Basis dieser Ergebnisse haben UMEZAWA et al. auf synthetischem Weg eine Reihe neuer
Verbindungen hergestellt, und zwar 3'-Desoxykanamycin B; 3'-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B; 3',4'-Didesoxykanamycin
B; 3'-Desoxyneamin; 3',4'-Didesoxyneamin; 3'-Desoxyribostamycin; 3',4'-Didesoxyribostamycin
sowie l-N-((S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Deri-
4r> vate von Kanamycin B und von 3',4'-Didesoxykanamycin
B. Alle diese Verbindungen weisen eine verbesserte antibakterielle Aktivität gegenüber den Bakterien auf,
die gegen übliche Chemotherapeutika resistent sind (DE-OS 23 50 169; Journal of Antibiotics 26 (Mai 1973),
304-309).
Weiterhin haben UMEZAWA et al. 1-N-Isoserylkanamycin,
1-N-Isoserylkanamycin B und 1-N-Isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin
B auf synthetischem Weg hergestellt. Diese Verbindungen sind therapeutisch wirksam gegenüber gramnegativen und grampositiven
Bakterien, die gegenüber den Kanamycinen empfindlich sind, aber auch gegenüber arzneistoffresistenten Bakterien
eine gute Aktivität zeigen (DE-OS 24 23 591).
Angesichts dieses Standes der Technik haben die
Angesichts dieses Standes der Technik haben die
bo Erfinder nach neuen und wirkungsvollen Derivaten des
Kanamycin B und des 3',4'-Didesoxykanamycin B gesucht, die nicht nur gegenüber gramnegativen und
grampositiven Bakterien, sondern auch gegen arzneistoffresistente Bakterien reaktiv sind. Unter unzähligen
h5 geprüften und wieder verworfenen Verbindungen
haben sich die eingangs genannten vier Verbindungen der Erfindung und deren Salze, insbesondere deren
klinisch unbedenkliche Säureadditionssalze als überra-
sehend aktiv und effektiv erwiesen.
Mit anderen Worten beruht die Erfindung also darauf, daß eine Acylierung der 1-Aminogruppe und der
2'-Aminogru 2'-Aminogruppe von Kanamycin B und 3',4'-Didesoxykanamycin B mit einer «-Hydroxyaminosäure
zu überraschend gut wirksamen Kanamycin B führt AJs «-Hydroxyaminosäure dient 4-Amino-2-hydroxybuttersäure
oder Isoserin. Die Säuren können als Racemat, L-Isomer oder als D-Isomer eingesetzt
werden. In jedem Fall werden die neuen Kanamycin B-Derivate erhalten, die eine erstaunlich gute antibakterielle
Effektivität gegen gramnegative und grampositive Bakterien und gegen arzneimittelresistente Bakterien
aufweisen.
Die gemäß der der Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe geschaffenen neuen Kanamycin B-Derivate
zeigen insbesondere eine gute Aktivität r.uch gegenüber kanamycinempfindlichen Bakterien und auch gegenüber
kanamycinresistenten Bakterien.
Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Kanamycin B-Derivate, das
einfach und mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Das Verfahren der Erfindung ist in der folgenden Beschreibung
zusammen mit weiteren Merkmalen der neuen Verbindungen näher beschrieben.
Die Herstellung der l,2-Di-N-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-
oder l,2'-Di-N-isoseryl-Derivate des Kanamycin B und des 3',4'-Didesoxykanamycin B gelingt durch den
teilweisen oder vollständigen Schutz der Aminogruppen des Kanamycin B oder des 3',4'-Didesoxykanamycin B,
wobei die 1- und 2'-Aminogruppe nicht mit einer Schutzgruppe versehen wird. Der Schutz der übrigen
Aminogruppen erfolgt in an sich bekannter Weise mit an sich bekannten Aminoschutzgnippen. Das auf diese
Weise mit geschützten Aminogruppen versehene Derivat des Kanamycin B oder des 3',4'-Didesoxykanamycin
B wird mit einer «-Hydroxyaminosäure umgesetzt, und zwar mit 4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder
ίο mit Isoserin. Dabei werden die 1- und 2'-Aminogruppe
der Kanamycin B-Verbindung acyliert Anschließend werden die die Aminoschutzgruppen vom erhaltenen
Acylierungsprodukt abgespalten und das Endprodukt chromatographisch isoliert Die auf diese Weise
hergestellten neuen Kanamycin B-Derivate zeigen eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität gegenüber
gramnegativen und grampositiven Bakterien, die gegenüber Kanamycin und 3',4'-Didesoxykanamycin B
empfindlich sind. Sie zeigen außerdem eine Aktivität gegen eine Reihe arzneistoffresistenter Bakterien.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden also die Verbindungen l,2'-Di-N-(4-amino-2-hydrobutyryl)-kanamycin
B, l,2-Di-N-(4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin B, l,2'-Di-N-isoserylkanamycin B
und l,2'-Di-N-isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B zur Verfugung gestellt. Diese Verbindungen sind allgemein
l,2'-Di-N-(«-hydroxy-aminoacyl)-kanamycin B oder
l^'-Di-N-ia-hydroxy-aminoacyO-S'^'-didesoxykanamycin
B der allgemeinen chemischen Formel
HO
J-CH2NH2
H2N
in der R je eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten und η 1 oder 2 ist. Die Erfindung umfaßt
auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere deren pharmazeutisch unbedenklich
und verträgliche Säureadditionssalze. Der Λ-Hydroxy-aminoacylteil im Molekül der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I1 also der 4-Amino-2-hydroxybutyrylteil
oder der Isoserylteil, können entweder in der DL-Form oder in der L-Form (nämlich der
S-Form) oder in der D-Form (nämlich der R-Form) vorliegen.
Aus der Reihe der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden folgende pharmazeutisch
unbedenkliche und gut verträgliche Säureadditionssalze bevorzugt: Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Carbonate,
Acetate, Maleinate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate und Äthansulfonate.
Die Verbindungen der Erfindung sind durch die folgenden physikalischen, chemischen und biologischen
Eigenschaften charakterisiert:
Das 1,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin
B ist ein farbloses kristallines Pulver mit einer Zersetzungstemperatur von 177 bis 1800C. [λ]? +65°C
(c 1,25; Wasser). Die Elementaranalyse stimmt mit den theroetisch für
C26H51N7O14 · 2 H2CO3
berechneten Werten überein (C 41,53%; H 6,85%; N
berechneten Werten überein (C 41,53%; H 6,85%; N
12,11%). Bei der Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel zeigt die Verbindung einen einzigen Lauffleck bei Rf=0,08. Der Lauffleck zeigt eine positive
Ninhydrinreaktion. Als Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie
dient ein Lösungsmittelsystem aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 17%igem
wäßrigem Ammoniak im Volumenverhältnis von 4:5:2:8. Bei der Verwendung eines Lösungsmittelsystems
aus Methanol, Chloroform, 28%igem wäßrigem Ammoniak und Wasser im Volumenverhältnis von
4:1:2:1 als Laufmitte! wird auf derselben Silicagelschicht ein Rf von 0,04 erhalten.
l,2-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin
B ist ein farbloses kristallines Pulver mit einer Zersetzungstemperatur von 168—17O0C.
[λ]ο4+78° (c 1,14; H2O). Die Elementaranalyse stimmt
mit den für
C26H51N7O12 · 2 H2O3
berechneten Werten überein (C 43,24%; H 7,13%; N 12,61%). Der bei der Dünnschichtchromatographie
entwickelte einzige Laufpunkt zeigt eine positive Ninhydrinreaktion. Bei der Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel wird bei der Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Butanol, Äthanol, Chloroform
und 17%igem wäßrigem Ammoniak i-n Volumenverhältnis 4 :5 : 2 :5 als Laufmittel ein Rf von 0,09 und
bei der Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Methanol, Chloroform, 28%igem wäßrigem Ammoniak jo
und Wasser im Volumenverhältnis von 4:1:2:1 als Laufmittel ein Rf von 0,15 erhalten.
l,2'-Di-N-DL-isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B ist ein farbloses kristallines Pulver mit einem Zersetzungspunkt von 175 bis 178°C. [«]S7+96° (c 1,40; H2O). Die J5
bei der Elementaranalyse erhaltenen Daten stimmen gut mit den für
C24H47N7O12 · 2 H2CO3
berechneten Werten überein (C 41,65%; H 6,86%; N 13,08%). Bei der Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel wird ein einziger Lauffleck erhalten, der eine positive Ninhydrinreaktion zeigt. Bei der Verwendung
eines Lösungsmittelsystems aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak im
Volumenverhältnis von 4:5:2:5 als Laufmittel wird ein Rf von 0,08 und bei der Verwendung eines
Lösungsmittelsystems aus Methanol, Chloroform, 28%igem wäßrigem Ammoniak und Wasser im
Volumenverhältnis von 4:1:2:1 als Laufmittel wird ein Rf von 0,26 erhalten.
Das l,2'-Di-N-DL-isoseryl-kanamycin B ist ein farbloses kristallines Pulver mit einer Zersetzungstemperatur
von 180-1850C. [λ] £'+85° (c 1,0; H2O). Die
Elementaranalyse stimmt gut mit den theoretisch für
C24H47N7O14 - 2 H2CO3
C24H47N7O14 - 2 H2CO3
berechneten Werten überein (C 39,95%; H 6,58%; N
12,54%). Bei der Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel wird ein einziger Lauffleck erhalten, der eine
positive Ninhydrinreaktion zeigt Bei der Verwendung
eines Lösungsmittelsystems aus Butanol, Äthanol,
Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak im
jo Volumenverhältnis von 4:5:2:5 als Lauf mittel wird
ein Rf von 0,06 erhalten.
Die vorgenannten vier Verbindungen zeigen im UV-Absorptionsspektrum in wäßriger Lösung lediglich
das Kontinuum jenseits der Absorptionskante. Das !5 IR-Absorptionsspektrum in Kaliumbromidpreßiingen
läßt deutlich die Amidobindungen im Molekül erkennen.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt für jede der Verbindungen eine Kondensation des Kanamycin B
bzw. des 3',4'-Didesoxykanamycin B im Molverhältnis 1 :2 mit der «-Hydroxyaminosäure.
Die zuvor genannten und beschriebenen Verbindungen zeigen eine überraschend hohe antibaktsrielle
Aktivität nicht nur gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien, die gegenüber Kanamycin
empfindlich sind, sondern zugleich auch eine überraschend hohe Aktivität gegen arzneimittelresistente
Stämme von Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa. Die Entsprechenden Daten sind in der
Tabelle I zusammengestellt.
jo Alle vier Verbindungen sind im Tierversuch und im
Humanversuch außerordentlich gering toxisch. Die LD50 für Mäuse liegt bei intravenöser Injektion über
100 mg/kg.
Die Mindesthemmkonzentrationen in μg/ml von
J5 1,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-
J5 1,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-
kanamycin B(abgekürzt als 1,2'-AHB-KMB),
l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin B (abgekürzt als
1,2'-AHD-DKB),
l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin B (abgekürzt als
1,2'-AHD-DKB),
1,2'-Di-N-DL-isoseryl-3',4'-didesoxy-
kanamycin B (abgekürzt als
1,2'-IS-DKB) und
1,2'-IS-DKB) und
l,2'-Di-N-DL-isoseryl-kanamycin B
(abgekürzt als 1,2'-IS-KMB)
(abgekürzt als 1,2'-IS-KMB)
gegen die verschiedensten Mikroorganismen werden nach dem Verfahren der seriellen Verdünnung unter
Verwendung eines Nähragars bei 37° C geprüft. Die Begutachtung erfolgt 18 h nach der Inkubation. Zu
Vergleichszwecken sind die Mindesthemmkonzentrationen von Kanamycin B (abgekürzt als KMB) und von
3',4'-Didesoxykanamycin B (abgekürzt als DKB) angegeben, die in der gleichen Weise bestimmt sind.
Die antibakteriellen Spektren der geprüften Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Test Organismus
Mindesthemmkonzentration ([ig/ml)
| 1,2'- | 1,2'- | 1,2'- | 1.56 | - | 1,2'- | KMB | DKB |
| AHB-KMB | AHB-DKB | IS-DKB | _ | IS-KMB | |||
| 0.39 | O.zO | _ | _ | 0.39 | <0.20 | ||
| 6.25 | 0.78 | 3.13 | <0.20 | <0.20 | |||
| <0.20 | <0.20 | - | <0.20 | <0.20 | |||
| 6.25 | 1.56 | _ | 1.56 | 6.25 |
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus FDA 209 P
Staphylococcus aureus Terajima
Sarcina lutea PCI 1001
Staphylococcus aureus FDA 209 P
Staphylococcus aureus Terajima
Sarcina lutea PCI 1001
| Fortsetzung | 24 | 40 956 | 1,2'- | 1,2'- | 1.56 | - | 8 | 1,2'- | 1.56 | - | KMB | DKB | |
| 7 | Test Organismus | AHB-DKU | IS-DKB | - | IS-KMB | - | |||||||
| <0.20 | - | - | <0.20 | <0.20 | |||||||||
| <0.20 | - | - | - | - | <0.20 | <0.20 | |||||||
| Bacillus anthracis | 0.20 | - | - | - | - | <0.20 | <0.20 | ||||||
| Bacillus subtilis PCI 219 | 1.56 | - | - | - | - | 0.78 | 0.78 | ||||||
| Bacillus subtilis NRRL B-558 | Mindesthemm konzentration (ug/ml) | 0.78 | - | 3.13 | - | 3.13 | 1.56 | 3.13 | |||||
| Bacillus cereus ATCC 10702 | 1.2'- | 0.20 | 12.5 | 12.5 | 0.78 | 0.39 | |||||||
| Corynebacterium bovis 1810 | Λ H B-KM B | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 3.13 | 1.56 | |||||||
| Mycobacteriurr. srnegrnatis ATCC 607 | 0.39 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 3.13 | 1.56 | |||||||
| Shigella dysenteriae JS 11910 | <0.20 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 1.56 | 0.78 | |||||||
| Shigella flexneri 4b JS 11811 | 0.78 | 0.78 | 6.25 | 6.25 | 0.20 | <0.20 | |||||||
| Shigella sonnei JS 11746 | 12.5 | 1.56 | 6.25 | 6.25 | 1.56 | 1.56 | |||||||
| Salmonella typhosa T-63 | 3.13 | 0.78 | 6.25 | 6.25 | 0.78 | <0.20 | |||||||
| Salmonella enteritidis 1891 | 0.78 | 0.78 | 6.25 | 6.25 | 0.78 | 0.39 | |||||||
| Proteus vulgaris OX 19 | 12.5 | 1.56 | 6.25 | 6.25 | >100 | 100 | |||||||
| Klebsieila pneumoniae PCI 602 | 12.5 | 3.13 | 6.25 | 6.25 | 0.78 | 0.39 | |||||||
| Klebsiella pneumoniae 22 # 3038 | 6.25 | 1.56 | 3.13 | 3.13 | 6.25 | 0.78 | |||||||
| Escherichia coil NIHJ | 3.13 | 3.13 | 12.5 | 25 | >100 | 0.78 | |||||||
| Escherichia coli K-12 | 3.13 | 3.13 | 6.25 | 12.5 | >100 | 0.78 | |||||||
| Escherichia coli K-12 ML 1629 | 3.13 | 3.13 | 25 | 25 | 0.78 | 1.56 | |||||||
| Escherichia coli K-12 ML 1630 | 3.13 | 1.56 | 12.5 | 12.5 | >100 | 1.56 | |||||||
| Escherichia coli K-12 ML 1410 | 3.13 | 0.78 | >100 | >100 | 12.5 | 50 | |||||||
| Escherichia coli K-12 ML 1410 R81 | 6.25 | 0.78 | 50 | 50 | 3.13 | 12.5 | |||||||
| Escherichia coli LA290 R55 | 3.13 | 0.78 | 3.13 | 6.25 | |||||||||
| Escherichia coli LA290 R56 | 3.13 | 1.56 | 0.39 | 0.20 | |||||||||
| Escherichia coli LA290 R64 | 3.13 | 6.25 | >100 | 50 | |||||||||
| Escherichia coli W677 | 3.13 | 25 | 50 | 1.56 | |||||||||
| Escherichia coli JR66/W677 | 6.25 | 6.25 | 12.5 | 0.78 | |||||||||
| Pseudomonas aeruginosa A3 | 3.13 | 12.5 | 100 | 1.56 | |||||||||
| Pseudomonas aeruginosa No. 12 | 1.56 | 100 | >100 | >100 | |||||||||
| Pseudomonas aeruginosa TI-13 | 1.56 | 50 | >100 | 3.13 | |||||||||
| Pseudomonas aeruginosa GN315 | 1.56 | ||||||||||||
| Pseudomonas aeruginosa 99 | 6.25 | ||||||||||||
| 12.5 | |||||||||||||
| 25 | |||||||||||||
| 25 | |||||||||||||
| >100 | |||||||||||||
| 50 |
Die neuen Verbindungen der Erfindung, nämlich das 1.2'-Di-N-(it-hydroxy-aminoacyl)-kanamycin B und das
l,2'-Di-N-(a-hydroxy-aminoacyl)-3',4'-didesoxykanamycin
B der allgemeinen Formel I zeigen eine nur sehr geringe Toxizität für Tiere und Menschen. Für Mäuse
beträgt die LD50 bei intravenöser Injektion mehr als 100 mg/kg. Zusätzlich zeigen die neuen Verbindungen
der Erfindung eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen grampositiven und
gramnegativen Bakterien, auch gegenüber kanamycinresistenten Stämmen, so daß die Verbindungen der
Erfindung vorteilhaft zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden können, die durch grampositive und
gramnegative Bakterien ausgelöst sind. Die Verbindungen der Erfindung können oral, intraperitoneal,
intravenös, subkutan oder intramuskulär in beliebigen und an sich bekannten und üblichen pharmazeutischen
Formulierungen verabreicht werden. Zur Formulierung werden insbesondere die für die Kanamycine verwendeten und einschlägig bekannten Formulierangen bevorzugt So können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I vor allem auch oral in beliebiger zu diesem Zweck bekannter Formulierung verabreicht werden.
-,ο Bevorzugte pharmazeutische Formulierungen zur oralen
Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten oder sirupartige Formulierungen. Vorzugsweise werden die
Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen in einer Dosis im Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person pro
Tag bei oraler Verabreichung gegeben. Vorzugsweise wird diese Tagesdosis auf die Gabe von drei bis vier
gleich großen Anteilen über den Tag verteilt gegeben.
Die Verbindungen der Erfindung können jedoch auch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die
bevorzugten Dosen betragen 100 bis 500 mg pro Person
in zwei bis vier Injektionen pro Tag.
Die Verbindungen der Erfindung können darüber hinaus auch als Salben zu äußerlichen Anwe Anwendung formuliert werden.
Solche Salben enthalten den Wirkstoff vorzugsweise in Konzentrationen von 0,5 bis 5 Gew.-°/o im Gemisch
mit an sich bekannten Salbengrundlagen, vorzugsweise im Gemisch mit Polyäthylenglykol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Verbindungen entsprechen der allgemeinen chemischen
prinzipiell ausgehend vom Kanamycin B bzw. vom Formel
3',4'-Didesoxykanamycin B hergestellt werden. Diese
3',4'-Didesoxykanamycin B hergestellt werden. Diese
in der R je eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist. Die Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel II, also das Kanamycin B oder das 3',4'-Dodesoxykanamycin B, werden selektiv an den 1- und
2'-Aminogruppen acyliert, und zwar mit einer α-Hydroxyaminosäure der allgemeinen Formel
H2N- (CH2),,- CH(OH)- COOH (III)
in der η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist. Diese 2r>
Acylierung wird in einer Weise durchgeführt, wie sie dem Fachmann an sich zur Acylierung von Aminogruppen
bekannt und geläufig ist.
Das Ausgangsmaterial, das Kanamycin B bzw. das 3',4'-Didesoxykanamycin B enthält jedoch 5 Aminogruppen
je Molekül. Zur Herstellung des 1,2'-Di-N-(A-hydroxy-amiroacyl)-kanamycin
B oder des l,2'-Di-N-(<xhydroxy-aminoacyl)-3',4'-didesoxykanamycin
B der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung ist es jedoch erforderlich, lediglich die Aminogruppen in der r>
!-Stellung und der 2'-Stellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II selektiv mit den
Λ-Hydroxyaminosäuren der allgemeinen Formel III zu acylieren, ohne dabei die übrigen Aminogruppen
ebenfalls umzusetzen. Die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der besten
Ausbeute gehalten, wenn die ac-Hydroxyaminosäure der
allgemeinen Formel III mit einem Derivat der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt
werden, in dem alle Aminogruppen bis auf die 4r>
Aminogruppen in 1-Stellung und 2'-Stellung geschützt sind. Im Kanamycin B und im 3',4'-Didesoxykanamycin
B sind also für die Acylierungsreaktion die Aminogruppen in 6'-, 3- und 3"-SteIlung geschützt. Zum Schutz bzw.
zur Blockierung dieser Aminogruppen können beliebige r>»
an sich bekannte Aminoschutzgruppen verwendet werden. Beim Anbringen dieser Schutzgruppen bleiben
die Aminogruppen in 1- und 2'-Stellung frei. Die Herstellung eines Derivats der Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel II, das in der beschriebenen Weise mit Aminoschutzgruppen versehen ist, ist prinzipiell
zwar möglich, jedoch ein recht aufwendiges Verfahren,
das zahlreiche Reaktionsstufen erfordert In der Praxis wird daher vorgezogen, statt dessen ein Derivat der
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II herzu- eo stellen, in dem lediglich die primäre 6'-Aminogruppe mit
einer an sich bekannten Aminoschutzgruppe blockiert ist, wobei bei dieser Blockierung darauf zu achten ist,
daJB die 1- und 2'-Aminogruppen frei bleiben. Die
Herstellung eines solchen nur an der 6'-Aminogruppe geschützten Derivats der Verbindung der allgemeinen
Formel II ist relativ einfach und deshalb leicht herstellbar, da die 6'-Aminogruppe die reaktionsfähigste
Aminogruppe aller Aminogruppen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II irt. Bei der
Schutzreaktion reagiert daher diese Aminogruppe zuerst und am schnellsten, während die übrigen
Aminogruppen nicht blockiert werden. Die Reaktivität der 2'-Aminogruppe ist einerseits geringer als die
Reaktivität der 6'-Aminogruppe, ist andererseits jedoch höher als die Reaktionsfähigkeit aller übrigen Aminogruppen.
Für die Umsetzung wird vorzugsweise auch ein Derivat der a-Hydroxyaminosäure der allgemeinen
Formel III verwendet, deren Aminogruppe ebenfalls mit einer Schutzgruppe blockiert ist. Beim Umsetzen der in
der zuvor beschriebenen Weise an der 6'-Aminogruppe geschützten Verbindung der allgemeinen Formel II mit
der Λ-Hydroxyaminosäure der allgemeinen Formel III bzw. mit dem aminogeschützten Derivat dieser
Verbindung wird in der Regel ein Gemisch verschiedener Acylierungsprodukte erhalten. Dieses Gemisch
enthält das gewünschte l,2'-Di-N-acylierungsprodukt, in dem nur die Aminogruppen in der 1- und 2'-Stellung mit
der <x-Hydroxyaminosäure der allgemeinen Formel III acyliert worden sind, und andere unerwünschte mono-
oder poly-N-acylierte Produkte, in denen eine oder mehrere der von den 1- und 2'-Aminogruppen
verschiedenen Aminogruppen mit der a-Hydroxy aminosäure der allgemeinen Formel III acyliert worden ist.
Wenn man ein solches gemischtes N-Acylierungsprodukt in der Weise behandelt, daß die Aminoschutzgruppen
abgetrennt werden, wird ein Gemisch von N-acylierten Derivaten der Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel II erhalten, das neben dem gewünschten l,2'-Di-N-acylierungsprodukt der allgemeinen
Formel I auch unerwünschte mono- oder poly-N-acylierte Produkte enthält, deren Aminoschutzgruppen
bereits entfernt sind. Das gewünschte 1,2'-Di-N-acylierungsprodukt
I kann aus diesem Gemisch von N-Acylierungsderivaten chromatographisch von den
übrigen unerwünschten N:Acylierungsprodukten getrennt werden.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird also ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter
Weise
A) ein jeweils an der 6'-Aminogruppe eine übliche Schutzgruppe tragendes Kanamycin B oder 3',4'-Didesoxykanamycin
B mit einer an der Aminogruppe eine übliche Schutzgruppe tragenden und an der Carboxylgruppe aktivierten 2-Hydroxy-3-aminopropionsäure
oder 2-Hydroxy-4-amino-buttersäure acyliert,
B) die Schutzgruppen aus den erhaltenen Gemischen N-acylierter Kanamycine B abspaltet und
C) die Verbindungen gemäß Anspruch 1 isoliert und ggf. in ihre Salze überführt.
Zur Einführung- der Aminoschutzgruppe werden das als Ausgangsverbindung verwendete Kanamycin B oder
3'-4'-Didesoxykanamycin B der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial für das Verfahren dienen, mit
einem Reagenz umgesetzt, das in an sich bekannter in Weise bei herkömmlichen Peptidsyntheseverfahren zur
Einführung einer Aminoschutzgruppe verwendet wird. Vorzugsweise werden also als an sich bekannte
Aminoschutzgruppe für das Verfahren der Erfindung jene Aminoschutzgruppen eingesetzt, die auch bei den r>
bekannten und herkömmlichen Peptidsynthesen eingesetzt werden. Die Schutzgruppe muß sich lediglich leicht
wieder von den bei der Acylierung nach der Erfindung erhaltenen Acylierungsprodukten entfernen lassen,
wenn man diese Acylierungsprodukte in an sich bekannter Weise mit Reagenzien zur Entfernung von
Aminoschutzgruppen behandelt. Bei dieser Behandlung dürfen die Amidbindungen der Acylierungsprodukte,
die zwischen dem a-Hydroxyaminoacylrest und dem Kanamycin B-Teil der Acylierungsprodukte gebildet
worden sind, nicht beschädigt werden.
\us dem Spektrum der Aminoschutzgruppen werden die tert.-Butoxy- und die Benzyloxygruppe insbesondere
bevorzugt, da diese beiden Aminoschutzgruppen selektiv mit der 6'-Aminogruppe der Verbindung der
allgemeinen Formel II reagieren können und von den Acylierungsprodukten außerordentlich einfach abgespalten
werden können.
Zur Herstellung der nur an der 6'-Aminogruppe mit einer an sich bekannten Aminoschutzgruppe blockier- r,
ten Verbindung kann die antibiotische Verbindung der allgemeinen Formel II in im wesentlichen äquimolaren
Anteilen beispielsweise und bevorzugt mit einem Chlorformiat umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt
in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, Äthanol, Aceton oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel
unter neutralen oder basischen Bedingungen in an sich für Peptidsynthesen bekannter Weise. Die so
erhaltenen Reaktionsprodukte bestehen in der Regel aus einem Gemisch von Derivaten der Verbindung der 4->
allgemeinen Formel II mit unterschiedlich geschützten Aminogruppen, wobei jedoch die Hauptkomponente
dieses Gemisches mit geschützten Aminogruppen das Derivat ist, bei dem lediglich die 6'-Aminogruppe durch
die Aminoschutzgruppe geschützt ist Das Gemisch w enthält weiterhin geringe Anteile an Derivaten, in denen
neben der 6'-Aminogruppe auch noch eine oder mehrere der anderen Aminogruppen durch die Schutzgruppe
geschützt sind Die Isolation und Aufarbeitung der Ausgangsverbindung, in der lediglich der 6'-Aminogruppe
durch die Aminoschutzgruppe geschützt und blockiert ist erfolgt durch eine chromatographische
Trennung mit Hilfe eines Kationen-Kationen-Austauschers, der Carboxylfunktionen hat Als Kationenaustauscherharz
der genannten Art werden vorzugsweise to Copolymerisate von Methacrylsäure und Divinylbenzol
in Form des Ammoniumsalzes eingesetzt
Zur Acylierung der Verbindung mit 6'-Amino-Schutzgruppe mit der a-Hydroxyaminosäure (2-Hydroxy-3-amino-propionsäure
oder 2-Hydroxy-4-amino-butter- b5
säure) nach dem Verfahren der Erfindung werden beide Verbindungen gelöst in Dimethylformamid, Aceton
oder Tetrahydrofuran unter Eiskühlung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in
Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Die α-Hydroxyaminosäurekomponente kann entweder
in der racemischen Form oder in einer der optisch aktiven Formen eingesetzt werden. Wenn beispielsweise
ein optisch aktives Isoserin, also L-Isoserin oder D-Isoserin als «-Hydroxyaminosäure eingesetzt werden,
ist das Endprodukt des Verfahrens der Erfindung in gleicher Weise biologisch aktiv wie ein Material, das
unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen unter Einsatz der racemischen Form erhalten wird. Die
α-Hydroxyaminosäurekomponente kann selbstverständlich auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate
eingesetzt werden, beispielsweise als Säurechlorid, als gemischtes Säureanhydrid, als aktiver Ester oder in
Form eines Azidderivates. In diesem Zusammenhang wird die a-Hydroxyaminosäure vorzugsweise zunächst
mit N-Hydroxybernsteinsäureimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, wobei der aktive
Ester erhalten wird, der dann seinerseits mit der Verbindung mit 6'-Aminoschutzgruppe zur N-Acylierung
dieser Verbindung umgesetzt wird. Vorzugsweise wird die ö'-aminogeschützte Verbindung mit mindestens
der 0,5-molaren Menge, insbesondere mit der 2-bis 3-molaren Menge, des aktiven Esters der a-Hydroxyaminosäure
umgesetzt, und zwar in einem Reaktionsmedium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Dimethoxyäthan.
Beim Einsatz der «-Hydroxyaminosäure oder ihres aktiven Esters als Acylierungsmittel im Verfahren der
Erfindung wird der Einsatz einer Form der a-Hydroxyaminosäureverbindung
vorgezogen, in der die Aminoschutzgruppe die gleichen oder doch zumindest von gleicher Art sind wie die Aminoschutzgruppen, die in
der 6'-Amino-geschützten Ausgangsverbindung verwendet sind.
Im Verfahren der Erfindung werden bei der Acylierung der 6'-Amino-geschützten Verbindung mit
der a-Hydroxyaminosäurekomponente oder deren aktivem Ester gemischte N-Acylierungsprodukte erhalten,
die in der Regel aus einem Gemisch des gewünschten l,2'-Di-N-acylierungsproduktes mit anderen
unerwünschten Mono-N-acylierungsprodukten sowie anderen ebenfalls unerwünschten Poly-N-acylierungsprodukten
besteht.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch der N-Acylierungsprodukte kann dann zur Entfernung der
Aminoschutzgruppen in an sich bekannter Weise behandelt werden. Die nicht umgesetzten geschützten
Aminogruppen werden dadurch in die freien Aminogruppen überführt, die verbliebenen Aminoschutzgruppen
werden also durch Wasserstoffatome ersetzt.
Das Abspalten der Aminoschutzgruppen kann im Falle z.B. einer tert-Butoxycarbonylgruppe in der
Weise geschehen, daß man das Gemisch der N-Acylierungsprodukte einer mäßigen Hydrolyse in Gegenwart
einer Säure, beispielsweise wäßriger Trifluoressigsäure, wäßriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure, unterwirft
Wenn die Aminoschutzgruppen beispielsweise Benzyloxycarbonylgruppen sind, können diese Aminoschutzgruppen
vorzugsweise m der Weise abgespalten werden, daß man die gemischten N-Acylierungsprodukte
einer Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators oder einer Behandlung mit
Bromwasserstoff in Essigsäure unterzieht
Nach der Entfernung der Aminoschutzgruppen werden die von dem Aminoschutzgruppen befreiten
gemischten N-Acylierungsprodukte der chromatogra-
phischen Trennung unterworfen. Dabei wird das nicht umgesetzte Material entfernt und wird die gewünschte
Verbindung der allgemeinen chemischen Formel I isoliert. Die Abtrennung der nicht umgesetzten
Verbindungen erfolgt vorzugsweise säulenchromatographisch mit Kieselgel. Die Isolation der gewünschten
Verbindung der allgemeinen chemischen Formel I aus dem Gemisch der N-Acylierungsprodukte wird vorzugsweise
in der Weise durchgeführt, daß man die gemischten N-Acylierungsprodukte einer Ionenaustauscherchromatographie
unterwirft. Dazu werden vorzugsweise Kationenaustauscherharze mit Carboxylfunktionen,
schwache Kationenaustauscher, wie beispielsweise eine CM-Cellulose, eingesetzt. Das Eluat der
chromatographischen Trennung wird in Fraktionen aufgefangen. Die antibakteriellen Aktivitäten dieser
Fraktionen werden unter Verwendung empfindlicher und resistenter Bakterien als Testmikroorganismen
geprüft. Durch Registrierung der antibakteriellen Aktivität jeder dieser aufgefangenen Fraktionen können
diejenigen Fraktionen, die die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, leicht
bestimmt werden.
Ein Teil der so ermittelten aktiven Fraktionen wird der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unterworfen.
Als Laufmittel zur Entwicklung der Platten dient ein Lösungsmittelsystem aus Butanol, Äthanol,
Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak. Auf diese Weise können diejenigen Fraktionen, die nur
einen einzigen Lauffleck mit dem spezifischen Rf-Wert haben, ermittelt werden, die dem gewünschten 1,2'-Di-N-(
<x-hydroxy-aminoacyl)-kanamycin B oder dem 1,2'-Di-N-(«-hydroxy-aminoacyl)-3',4'-didesoxykanamycin
B der allgemeinen chemischen Formel I entsprechen, und die ausschließlich das gewünschte Produkt der
allgemeinen Formel I enthalten. Die so bestimmten Fraktionen werden vereinigt, und durch Einengen zur
Trockne unter atmosphärischem Druck oder unter vermindertem Druck wird aus ihnen die gewünschte
Verbindung der allgemeinen chemischen Formel I gewonnen.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
Synthese von l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin B
(a) Herstellung von ö'-N-tert-Butoxycarbonylkanamycin
B
Kanamycin B-Base wird in einer Menge von 10 mMol,
entsprechend 4,83 g, in 100 ml Wasser gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 2,40 g, entsprechend
10 mMol, tert-ButyW.e-dimethyl-pyrimidyl^-thiol-carbonat in 100 ml Dioxan zugesetzt Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur 18 h lang gerührt Das Reaktionsgemisch dieser tert-Butoxycarbonylierung wird unter
vermindertem Druck unter Bildung eines Feststoffes zur Trockne eingeengt Der Feststoff wird in Wasser
aufgenommen und gelöst Die erhaltene wäßrige Lösung wird auf eine Säule gegeben, die 350 ml eines
Kationenaustauscherharzes enthält das im wesentlichen aus einem Copolymerisat von Methacrylsäure und
Divinylbenzol in der Ammoniumform besteht Die Butoxycarbonylierungsprodukte herden dabei am Harz
adsorbiert Die Säule wird mit 1400 ml Wasser gewaschen und anschließend mit O^°/oigem wäßrigem
Ammoniak eluiert. Diejenigen Fraktionen, die eine positive Ninhydrinreaktion und eine positive RYDON-SMITH-Reaktion
zeigen und außerdem bei der Hochspannungs-Papierelektrophorese einen einzigen
Lauffleck zeigen, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Es werden 2,35 g eines weißen Pulvers
erhalten, das als G'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin B
identifiziert wird (Zersetzungspunkt 168—172°C). Die
Ausbeute beträgt 40%. Bei weiterem Eluieren der
ίο Harzsäule mit 0,6%igem wäßrigem Ammoniak wird das
nicht umgesetzte Kanamycin B in einer Ausbeute von 1,0 g (21 %) zurückgewonnen.
(b) Herstellung von l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin
B:
583 mg, entsprechend 1,OmMoI, des in der Verfahrensstufe
a) erhaltenen e'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin B werden in einem flüssigen Gemisch von 5 ml
Wasser und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst. Zu der Lösung
2« wird eine Lösung von 800 mg, entsprechend 2,5 mMol,
N-Hydroxybernsteinsäureimidester von (S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäure
in 15 ml Dimethoxyäthan gegeben. Durch 24stündiges Rühren bei Raumtemperatur wird die Acylierung durchgeführt. Das
2", Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Dabei wird das Gemisch der N-Acylierungsprodukte in fester Form erhalten. Die
Trockne wird in 14 ml einer wäßrigen 90%igen Trifluoressigsäure aufgenommen, gelöst und 40 min
jo lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dabei
werden die tert-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt. Es werden 2,19 g eines schwach gelben Pulvers erhalten. Dieses Pulver wird in
Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wird auf eine Säule gegeben, die mit 125 ml eines Kationenaustauscherharzes
in der Ammoniumform beschickt ist. Dabei werden die Acylierungsprodukte am Harz adsorbiert. Die Säule wird anschließend mit 625 ml
Wasser gewaschen und dann mit 0,5 η wäßrigem Ammoniak (1250 ml) und mit 1 η wäßrigem Ammoniak
(1250 ml) eluiert. Das gesamte Eluat wird in 17 ml-Fraktionen
aufgefangen. Jede einzelne der Fraktionen wird in an sich bekannter Weise auf der Tüpfelplatte auf seine
4", antibakterielle Aktivität untersucht. Für diese Prüfungen
dient der kanamycinempfindliche Stamm Bacillus subtilis PCI 219 und der kanamycinresistente Stamm
Escherichia coli JR66/W677 als Testorganismus. Diejenigen Fraktionen, die gegenüber den beiden Prüfstäm-
3(i men eine hohe antibakterielle Aktivität zeigen und die
bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel einen einzigen Lauffleck bei RF = 0,04 zeigen, wobei das
Dünnschichtchromatogramm mit einem Gemisch aus Methanol, Chloroform, 28%igem wäßrigem Ammoniak
und Wasser im Volumenverhältnis von 4:1:2:1 entwickelt wird, werden vereinigt Die Eluate des 1 η
wäßrigen Ammoniaks (Fraktionen Nr. 166 bis 179) enthalten ausschließlich l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hy-
droxybutyryl)-kanamycin B, während die Eluate des 0,5 η wäßrigen Ammoniaks (Fraktionen Nr. 88 bis 97)
ausschließlich 1 -N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin B enthalten, das bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit dem zuvor genannten
Laufmittel einen einzigen Lauffleck mit einem Rf von
es 0,15 liefert Die Fraktionen mit den Nr. 166 bis 179
werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Es werden 125 mg eines farblosen
kristallinen Pulvers erhalten, das als l,2'-Di-N-((S)-4-
amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin B identifiziert
wird. Die Ausbeute beträgt 15%. Der Zersetzungspunkt
liegt bei 177-180°C[ä]?+65o (c 1,25; Wasser).
Herstellung von l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin B
(a) Herstellung von 6'N-tert-ButoxycarbonyI-3',4'-didesoxykanamycin B
5 g, entsprechend 11 mMol, 3',4'-Didesoxykanamycin
B-Base werden in 555 ml eines Gemisches aus Pyridin, Wasser und Triäthylamin im Volumenverhältnis
10:10: 1 gelöst Anschließend werden 1,58 g, entsprechend J1 mMol) tert-Butoxycarbonylazid zugesetzt
Das Gemisch wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch der auf diese Weise
durchgeführten tert-Butoxycarbonylierung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der
erhaltene feste Rückstand wird in Wasser gelöst Die wäßrige Lösung wird auf eine Säule gegeben, die mit
30OmI eines Kationenaustauscherharzes beschickt ist Das Austauscherharz besteht im wesentlichen aus
einem Copolymerisat aus Methacrylsäure und Divinylbenzol und wird in der Ammoniumform eingesetzt Bei
der Aufgabe der wäßrigen Lösung werden die Butoxycarbonylierungsprodukte am Harz adsorbiert
Die Säule wird anschließend mit 1500 ml Wasser gewaschen und mit 0,2%igem wäßrigem Ammoniak
eluiert Diejenigen Fraktionen des Eluates, die eine positive Ninyhydrinreaktion und eine positive RYDON-SMITH-Reaktion zeigen und bei der Hochspannungs-Papieretektrophorese einen einzigen Lauffleck ergeben,
werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Dabei werden 2,8 g o'-N-tert-ButoxycarbonylO'^'-didesoxykanamycin B in Form eines weißen Pulvers erhalten.
Der Zersetzungspunkt liegt bei 136— 1400C. Die
Ausbeute beträgt 49%. Bei weiterem Eluieren der Säure mit l%igem wäßrigem Ammoniak wird das nicht
umgesetzte 3',4'-Didesoxykanamycin B in einer Ausbeute von 1,8 g, entsprechend 36%, zurückgewonnen.
(b) Herstellung von l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycinB
1107 mg, entsprechend 2,0 mMol, des in der Verfahrensstufe a) hergestellten e'-N-tert.-Butoxycarbonyl-3',4'-didesoxykanamycin B werden in einem gemischten
flüssigen Lösungsmittel gelöst das aus 20 ml Wasser und 10 ml Dimethoxyäthan besteht Anschließend
werden 1544 mg, entsprechend 4,4 mMol, N-Hydroxybernsteinsäureimidester von (S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäure in 20 ml Dimethoxyäthan
zugegeben. Das Gemisch wird zur Durchführung der Acylierung 19 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt Dabei wird das Gemisch der N-Acylierungsprodukte als Feststoff erhalten.
Dieser Feststoff wird in einem Flüssigkeitsgemisch aus 18 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Wasser aufgenommen und gelöst Die Lösung wird 30 min lang bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Dabei werden die tert-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Die Reaktionslösung wird mit 16 ml Wasser und 1 g eines 5%igen
Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Anschließend wird unter Atmosphärendruck 5 h lang
katalytisch hydriert. Dabei wird die Benzyloxycarbonyl· gruppe, die als Aminoschutzgruppe dient, entfernt.
Das Reaktionsgemisch wird zum Abtrennen des Katalysators filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,08 g eines blaßgeiben
Pulvers erhalten werden. Dieses Pulver wird in Wasser
gelöst Die wäßrige Lösung wird auf eine Säule gegeben,
die mit 50 ml eines Kationenaustauscherharzes in der Ammoniumfonn beschickt ist Aus der wäßrigen Lösung
werden die Acylierungsprodukte am Harz adsorbiert Das Harz der Säule wird mit 250 ml Wasser gewaschen
ι ο und anschließend mit 500 ml 0,5 η wäßrigem Ammoniak
eluiert Anschließend wird mit 0,75 η wäßrigem Ammoniak eluiert Die Eluaie werden in 10 ml-Fraktionen aufgefangen. Jede dieser Fraktionen wird in der in
Beispiel 1 in der Verfahrensstufe b) beschriebenen
Weise geprüft Diejenigen Fraktionen, die eine hohe
Antibakterielle Aktivität sowohl gegen den Stamm Bacillus subtilis PCI 219 als auch gegen den Stamm
Escherichia coli JR66/W677 zeigen und bei der Dünnschichtchromatographie auf Kjeselgei mit einem
Laufmittelsystem aus Butanol, Äthanol, Chloroform und
17%igem wäßrigem Ammoniak im Volumenverhältnis 4:5:2:5 einen einzigen Lauffleck mit einem Rf von
0,09 zeigen, werden vereinigt Auf diese Weise werden die Fraktionen njt den Nrn. 105—137 ermittelt die
ausschließlich das gewünschte l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-
hydroxybutyryl)-3\4'-didesoxykanamycin B enthalten.
l-N-((S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxyka
namyein B, das bei der Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel mit dem vorgenannten Laufmittel einen einzigen Lauffleck mit einem Rf von 0,17 liefert
Die Fraktionen mit den Nrn. 105—137 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt wobei 286 mg
eines farblosen Kristallinen Pulvers erhalten werden,
das als l,2'-Di-N-((S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin B identifiziert wird. Die Ausbeute
beträgt 18%. Der Zersetzungspunkt liegt bei 168-170oC.[«]?,4= +78° (c 1,14; Wasser).
Herstellung von l^'-Di-N-DL-isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B
553 mg, entsprechend 1,0 mMol, 6'-N-tert-Butoxy
carbonyl-3',4'-didesoxykanamycin B werden in einem
flüssigen Lösungsmittelgemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird mit einer
Lösung von 755 mg N-Hydroxybernsteinsäureimidester von N-tert-Butoxycarbonyl-DL-isoserin in 10 ml Di
methoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird 16 h lang bei
Raumtemperatur gerührt, wobei die Acylierung durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne
eingeengt, wobei die gemischten N-Acylierungsprodukte als Feststoff erhalten werden.
Dieser Feststoff wird in 14 ml einer 90%igen
wäßrigen Trifluoressigsäure aufgenommen und gelöst. Die Lösung wird 40 min lang bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Dabei werden die tert-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Das Reaktionsgemisch wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gelöst.
Die wäßrige Lösung wird auf eine Säule gegeben, die mit 20 ml eines Kationenaustauscherharzes in der
Ammoniumform beschickt ist. Aus der wäßrigen Phase
werden die Acylierungsprodukte am Harz adsorbiert
Die Säule wird anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen und dann mit 0,5 η wäßrigem Ammoniak
eluiert. Die Eluaie werden in 2 nil-Fräkuoneti aüigefan-
909 550/194
gen. Jede dieser Fraktionen wird in der im Beispiel 1 in
der Verfahrensstufe b) beschriebenen Weise geprüft Fraktionen, die eine hohe autibakterielle Aktivität
sowohl gegenüber dem St? sun Bacillus subtilis PCI 219 als auch gegenüber dein Stamm Escherichia coli
JR66/W677 zeigen und außerdem bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Losungsmittelsystem aus Methanol, Chloroform, 28%igem
wäßrigem Ammoniak und Wasser im Volumenverhältnis 4:1:2:1 als Laufmittel einen einzigen Lauffleck mit
einem Rf von 0,26 zeigen, werden miteinander
kombiniert Die auf diese Weise vereinigten Fraktionen mit den Nr. 62—64 einschließlich werden zur Trockne
eingeengt Dabei werden 120 mg eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten, das als l,2'-Di-N-DL-isoseryl-3',4'-didesoxyÄnamycin identifiziert wird. Die Ausbeute beträgt 18%. Der Zersetzungspunkt liegt bei
175-178OC[*]J'- +96" (c 1,40; Wasser).
Herstellung von
l,2'-Di-N-DL-isoseryl-kanamycin B
e'-N-tert-Butoxycarbonyl-kanamycin B werden in
einer Menge von 583 mg, entsprechend I1OmMoI, in
einer gemischten Flüssigkeit gelöst, die aus 5 ml Wasser
und 5 ml Dimethoxyäthan besteht Die Lösung wird anschließend mit einer Lösung von 755 mg N-Hydroxybernsteinsäureimidester von N-tert-Butoxycarbonyl-DL-isoserin in 10 ml Dimethoxyäthan versetzt Das
Gemisch wird zur Durchfahrung der Acylierung 16 h bei
Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, wobei die gemischten N-Acylierungsprodukte als fester Rückstand erhalten werden.
Dieser Feststoff wird in 14 ml einer 90%igen wäßrigen Trifluoressigsäure aufgenommen und gelöst
Die Lösung wird 40 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit werden die
tert-Butoxycarbonylgruppen entfernt Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die erhaltene wäßrige Lösung wird auf
eine Säule gegeben, die mit 30 ml eines Kationenausteu
scherharzes in der Ammoniumform beschickt ist Die
Acylierungsprodukte werden am Harz adsorbiert Die Harzsäule wird mit 150 ml Wasser gewaschen und dann
mit 0,2 η wäßrigem Ammoniak (300 ml) und schließlich mit 0,4 η wäßrigem Ammoniak (300 ml) eluiert Die
Eiuate werden in 6 ml-Fraktionen aufgefangen. Jede der
Fraktionen wird in der im Beispiel 1 in der Verfahrensstufe b) beschriebenen Weise geprüft
Diejenigen Fraktionen, die eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl gegenüber dem Stamm Bacillus subtilis
PCI 219 als auch gegenüber dem Stamm Escherichia coli JR66/W677 aufweisen und außerdem bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Lösungsmittelsystem aus Butanol, Äthanol, Chloroform
und 17%igem wäßrigem Ammmoniak im Volumenver
hältnis 4:5:2:5 als Laufmittel einen einzigen Lauffleck
mit einem Rf von 0,06 zeigen, werden vereinigt Die auf diese Weise ermittelten und vereinigten Fraktionen mit
den Nr. 82—90 werden zur Trockne eingeengt wobei 120 mg eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten
werden, das als l^'-Di-N-DL-isoseryl-kanamycin B
identifiziert wird. Die Ausbeute beträgt 16%. Der Zersetzungspunkt liegt bei 180-1850C [α]'/+85° (c
1,0; Wasser).
Claims (3)
1. 1 ^'-Di-N-^amino^-hydroxybutyrylJ-kanamycin
B, i;2'-Di-N-(4-aminc-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin
B, l^'-Di-N-isoserylkanamycin B und l^'-Di-N-isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Kanamycin B-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils in an sich bekannter Weise
A) ein jeweils an der 6'-Aminogruppe eine übliche Schutzgruppe tragendes Kanamycin B oder
3',4'-Didesoxykanamycin B mit einer an der Aminogruppe eine übliche Schutzgruppe tragenden
und an der Carboxylgruppe aktivierten 2-Hydroxy-3-amino-propionsäure oder 2-Hydroxy-4-amino-buttersäureacyliert,
B) die Schutzgruppen aus den erhaltenen Gemischen N-acylierter Kanamycine B abspaltet und
C) die Verbindungen gemäß Anspruch 1 isoliert und ggf. in ihre Salze überführt
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff
neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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