DE69027258T2

DE69027258T2 - Phenacylpyridiniothiocephalosporine

Info

Publication number: DE69027258T2
Application number: DE69027258T
Authority: DE
Inventors: Koji Ishikura; Kyoji Minami; Hiroshi Onoue
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1997-02-13
Anticipated expiration: 2010-07-18
Also published as: US5134138A; EP0409164A2; JPH03128383A; EP0409164B1; EP0409164A3; DE69027258D1; JP2971534B2

Description

Die bekannten Cephalosporine mit einer Pyridinomethylgruppe an der 3-Stellung (z.B. Cephaloridin) sind starke Bakterizide gegen grampositive Bakterien. Kürzlich zogen derartige gegen gramnegative Bakterien wirksame Verbindungen Aufmerksamkeit auf sich. Diese sind jedoch in der klinischen antibakteriellen Wirksamkeit ungenügend (z.B gegen Pseudomonas spp.).
EP-A-176 369 offenbart Cephalosporinderivate mit einer Pyridinothiomethyleinheit an der 3-Stellung des Cephalosporinringsystems.
JP-A-62-209 082 offenbart Cephalosporinderivate mit einem vic-Dihydroxyarylrest.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Cephalosporine mit überragender antibakterieller Wirksamkeit gegen aerobe und anaerobe, grampositive sowie gramnegative Bakterien bereitzustellen. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine mit einer speziell substituierten Pyridinomethylgruppe gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützte, vic-Dihydroxyaroyl-niederalkyl-pyridinothiomethylcephalosporinderivate der folgenden Formel I
(wobei
R¹ eine Aminogruppe oder ein Acylaminorest ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein C&sub2;-C&sub9;-Alkylen-, C&sub1;- C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Carboxy-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Nitrorest oder ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls als Heteroatome 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält, ist;
R&sup4; ein gegebenenfalls geschützter vic-Dihydroxyarylrest ist, dessen Arylteil gegebenenfalls einen Substituenten, gewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoylgruppe, einem C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkenyl- oder einem monocyclischen Heterocyclothiorest, aufweist;
R&sup5; einen geraden oder verzweigten C&sub1;-C&sub5;-Alkylenrest darstellt;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Carboxyschutzgruppe oder in Kombination mit Y eine negative Ladung ist;
X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet;
Y&supmin; ein Anion oder in Kombination mit R&sup6; eine negative Ladung darstellt;
und
die gestrichelte Linie das Vorhandensein oder das Fehlen einer Bindung bedeutet).
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, bei denen R² ein Wasserstoffatom ist, diejenigen, bei denen R³ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Trimethylengruppe, ebenso wie diejenigen, bei denen X ein Schwefelatom darstellt.
Die Gruppen der Verbindung (I) werden wie folgt erläutert:
Wenn R¹ ein Acylaminorest ist, kann der Acylrest ein aliphatischer, alicyclischer oder aromatischer Carboxylacylrest sein, einschließlich denjenigen, die eine Seitenkette natürlicher oder synthetischer Penicilline und Cephalosporine bilden. Typische Acylreste werden durch die folgenden Formeln aufgezeigt:
R¹&sup0;R¹¹-CO (wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen oder alicyclischen Rest oder einen Rest, der zusammen mit R¹¹CO einen Kohlensäureacylrest bildet, darstellt; R¹¹ eine Einfachbindung bedeutet, -R¹&sup4;CH&sub2; (wobei R¹&sup4; eine Einfachbindung, ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet), CH-R¹², C=R¹³ oder ähnliche zweiwertige Reste darstellt; R¹² eine gegebenenfalls geschützte Carboxy-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Sulfo-, Mercaptogruppe oder ähnliche darstellt; und R¹³ eine Oxo-, Thioxo-, Imino- oder Hydroxyliminogruppe, ein gegebenenfalls substituierter Alkoxyimino-, Aryloxyimino-, Alkylidenrest oder ähnliche bedeutet).
Vorzugsweise stellt R¹&sup0; einen aliphatischen C&sub1;-C&sub8;-Rest (z.B. einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest), einem monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Rest (z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe), einem monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Rest (z.B. gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Reste mit gegebenenfalls bis zu 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatom), einem mono- oder polycyclischen alicyclischen Rest (z.B. einen gegebenenfalls substituierten, 4- bis 8gliedrigen Cycloalkylrest mit gegebenenfalls einer oder zwei Doppelbindungen), einen Rest, der einen C&sub2;-C&sub9;-Kohlensäureacylrest bildet (z.B. ein Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy-, Aralkylthio-, Aryloxy-, Arylthio- oder Heterocyclooxycarbonylrest) oder ähnliche dar. Ein Teil des polycyclischen Rests kann ein gesättigter Ring sein.
Wenn R¹² geschützt ist, kann die Schutzgruppe diejenige sein die darauf abzielt, nachteilige Veränderungen während der Synthese zu vermeiden (z.B. Ester, Amid, Halogenid, Ether, Anhydrid) und die darauf abzielt, seine physiologischen und pharmazeutischen Merkmale abzuändern.
Stellvertretend für vorstehende Reste sind, wenn R¹² eine Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Aminogruppe oder ähnliches ist, C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Cyclopentylgruppe), monocyclische heterocyclische Reste (z.B. eine Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranylgruppe), C&sub2;-C&sub9;-Alkenylreste (welche einen Enolether oder ein Enamin erzeugen), C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Alkoxysilyl- oder -stannylreste (z.B. eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-, Trimethylstannyl-, Dimethylmethoxysilylgruppe), C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylreste (z.B. ein Trityl-, substituierter Diphenylmethyl-, Phenacylrest), C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acylreste (z.B. ein Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aroyl, Kohlensäureacylrest); wenn R¹² eine Carboxyl-, Sulfogruppe usw. ist, ein estererzeugender Rest (z.B. ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub7;-C&sub2;&sub0;-Aralkyl-, C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Arylrest), ein amiderzeugender Rest (z.B. eine Aminogruppe, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub8;-Dialkylhydrazinylrest), ein salzerzeugender Rest (z.B. ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Amin) und ähnliche, die sich ohne nachteilige Auswirkung auf einen anderen Teil des Moleküls entfernen lassen.
Bevorzugte Vertreter des letzteren sind, wenn R¹² eine Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, ein in vivo entfernbarer Rest (z.B. ein Salz, pharmazeutisch wirksamer Ester, Amid); wenn R¹² eine Hydroxyl-, Sulfo-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe ist, ein C&sub2;-C&sub9;- Carbalkoxy-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Carbaralkoxy-, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkanoyl, C&sub7;-C&sub1;&sub5;- Aroyl-, monocyclische heterocyclische Carbonyl, Cyanoreste oder ähnliche; wenn R¹² eine Aminogruppe darstellt, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl-, monocyclische Arylsulfonyl, C&sub1;- C&sub8;-Alkyloxoimidazolidinylcarbonyl-, Dioxopiperazinylcarbonyl, Alkylureidocarbonyl-, Thioureidocarbonylreste und ähnliche.
Wenn R¹³ ein Alkoxyimino- oder Alkylidenrest ist, kann er ein gesättigter oder ungesättigter, gerader oder cyclischer C&sub1;-C&sub8;-Rest sein, oder er stellt einen mono- oder polycyclischen carbo- oder heterocyclischen Aryloxyiminorest dar. Jeder kann einen Substituenten tragen (z.B. eine Carboxy-, veresterte oder amidierte Carboxy-, Hydroxylgruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest).
Weiterhin können R¹&sup0; bis R¹³ einen Substituenten haben. Wenn der Acylrest in der gewünschten Endverbindung verbleibt, weist er vorzugsweise bis zu 200 Kohlenstoffatome auf. Ein weiteres Beispiel ders Acylaminosubstituenten R¹ ist 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- C&sub1;-C&sub5;-alkoxyimino)acetamidorest. An der der 3-Stellung dieser Cephalosporinverbindung befindet sich gegebenenfalls ein geschützter vizinaler, dihydroxylierter Aroyl-Niederalkyl- Pyridinothiomethylrest. Dieser Pyridinoring kann gegebenenfalls einen Substituenten R³ aufweisen (vorzugsweise z.B. ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein C&sub2;-C&sub9;-Alkylen-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Carboxy-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Nitro- oder ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls als Heteroatome 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweist). Die Hydroxylgruppen des gegebenenfalls geschützten, vizinalen dihydroxylierten Arylrests R&sup4; an der der 3-Stellung dieses Cephalosporins kann gegebenenfalls eine Schutzgruppe (z. B. ein Alkalimetall, Erdalkalimetall, C&sub1;-C&sub8;-Acyl-, C&sub3;-C&sub9;-Silyl-, C&sub7;- C&sub1;&sub5;-Aralkyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonylrest) besitzen. Dessen Arylteil R&sup4; kann gegebenenfalls einen Substituenten besitzen (vorzugsweise z.B. ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoylgruppe, einen C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkenyl-, monocyclischen Heterocyclothiorest).
Stellvertretende Beispiele des geraden oder verzweigten Niederalkylenrests R&sup5; schließen einen C&sub1;-C&sub5;-, vorzugsweise einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylenrest ein. Am stärksten bevorzugte Alkylenreste R&sup5; sind die Methylen- (-CH&sub2;-) und Ethylidengruppe
Die Carboxylschutzgruppe R&sup6; ist zum Schutz der Carboxylgruppe nützlich oder zur Erzeugung medizinisch nützlicher Derivate. Die Reste R&sup6; sind im Bereich der Penicillin- oder Cephalosporinchemie bekannt als diejenigen, welche in der Lage sind ohne nachteilige Wirkung auf andere Molekülteile eingeführt oder entfernt zu werden, und welche bis zu 19 Kohlenstoffatome besitzen (zur Umsetzung oder zu medizinischen Zwecken, z.B. solche, die ein medizinisches Salz erzeugen oder ein pharmazeutisch wirksamer, estererzeugender Rest). Stellvertretend für eine Umsetzung sind diese einschließlich eines estererzeugenden Rests, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest (z.B. einer Methyl-, Methoxymethyl-, Ethyl-, Ethoxymethyl-, Iodethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Ethoxyethyl-, Methylthioethyl-, Methansulfonylethyl-, Trichlorethyl-, t-Butylgruppe), einem C&sub3;-C&sub8;- Alkenylrest (z.B. eine Propenyl-, Allyl-, Prenyl-, Hexenyl-, Phenylpropenyl-, Dimethylhexenylgruppe), einem C&sub7;-C&sub1;&sub9;-Aralkylrest (z.B. eine Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenethyl-, Trityl-, Di-t-butylhydroxybenzyl, Phthalidyl-, Phenacylgruppe), einem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylrest (z.B. eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Diisopropylphenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Indanylgruppe), einem N-substituierten C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Aminorest (Esterrest mit z.B. Acetoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder ähnliche), einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffsilylrest (z.B. eine Trimethylsilyl, Dimethylmethoxysilyl, t-Butyldimethylsilylgruppe), C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffstannylrest (z.B. eine Trimethylstannylgruppe) oder ähnliche Schutzgruppen. Die Schutzgruppe kann gegebenenfalls mit einem unten angegebenen Rest substituiert sein. Da die Carboxylschutzgruppe erzeugt worden ist, sobald das erfindungsgemäße Produkt entfernt wird, besitzt ihre Struktur keine wichtige Bedeutung. Für einen wirksamen Schutz ist ein weiter Bereich an gleichwertigen Resten (z.B. ein Amid, ein Anhydrid mit einer Kohlensäure oder Carbonsäure) verfügbar.
Der medizinische Rest R&sup6; schließt beispielsweise einen salzerzeugenden Rest, einen pharmazeutisch wirksamen, estererzeugenden Rest ein. Vorzugsweise kann der salzerzeugende Rest R&sup6; ein im Bereich der Penicilline und Cephalosporine bekanntes, pharmazeutisch verfügbares, ionenerzeugendes Leichtmetall der Gruppe I bis III der Periode 2 bis 4 des Periodensystems sowie Ammonium sein. Stellvertretende Leichtmetalle schließen Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium oder ähnliche ein. Ammoniumsalze sind zur Synthese und Lagerung geeignet. Stellvertretend sind C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylammoniumsalze (z.B. Trimethylammonium-, Triethylammonium-, Methylmorpholiniumsalze) und aromatische C&sub4;-C&sub9;-Basensalze (z.B. Pyridinium-, Collidinium-, Picolinium-, Chinolinium-, Dimethylaniliniumsalze).
Der pharmazeutisch wirksame, estererzeugende Rest R&sup6; stellt einen Rest dar, der einen Ester erzeugt, welcher bei der enteralen oder parenteralen Verabreichung antibakterielle Wirksamkeit aufweist. Stellvertretend sind 1-Sauerstoff-substituierte C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkylester [Alkanoyloxyalkylester (z.B. ein Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Cyclohexylacetoxyethylester), C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonyloxyalkylester (z.B. ein Ethoxycarbonyloxyethyl-, Isopropoxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyethylester), C&sub2;-C&sub8;- Alkoxyalkylester (z.B. ein Methoxymethylester), C&sub4;-C&sub8;-2-Oxacycloalkylester (z.B. ein Tetrahydropyranylester) oder ähnliche], substituierte C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Alkylester (z.B. ein Phenacyl-, Phthalidylester), C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylester (z.B. ein Phenyl-, Indanylester) oder C&sub2;- C&sub1;&sub2;-Alkenylester (z.B. ein Allyl-, (2-Oxo-1,3-dioxolyl)methylester).
Die Hydroxylschutzgruppe (z.B. fur den vizinalen Hydroxyaroylrest) kann ein einfach zu entfernender, estererzeugender Rest sein [ein Carbonsäureacylrest (z.B. ein C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl-, Octylgruppe; z.B. ein monocyclischer Aroylrest, wie eine Benzoyl-, Toluoyl-, Xyloylgruppe), ein C&sub2;-C&sub1;&sub0;-- Kohlensaüreacylrest (z.B. ein C&sub2;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Ethoxybenzyloxycarbonyl-, Nitrobenzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonylrest)], ein einfach zu entfernender, ethererzeugender Rest [ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest (z.B. eine t-Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethylgruppe)], ein C&sub3;-C&sub1;&sub8; Kohlenwasserstoffsilylrest (z.B. eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilyl-, Triphenylsilyl-, Dimethyl-t- pentylsilylgruppe), oder ein reaktiver C&sub7;-C&sub1;&sub9;-Aralkylrest (z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Triphenylmethylgruppe).
Das Gegenion Y der Pyridinogruppe kann ein organisches oder anorganisches Anion sein. Stellvertretend sind Anionen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, einer Carbonsäure und Sulfonsäure.
Die Reste R¹ bis R&sup6; können gegebenenfalls einen der folgenden Substituenten aufweisen. Die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen schließt die des Substituenten ein.
Der phenolische Rest oder der enolisierte Phenacylrest der Verbindung (I) kann ein Alkalimetallsalz erzeugen. Wenn das Molekül eine Aminogruppe besitzt, kann diese geschützt werden, um eine nachteilige Veränderung während der Umsetzung zu verhindern. Dieser Aminoschutz wird mit einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Aminoschutzgruppe erreicht, die sich ohne nachteilige Veränderung eines anderen Molekülteils einführen und entfernen läßt. Stellvertretend sind gegebenenfalls weiter substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste (z.B. eine t-Butyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Trichlorethyl-, Tetrahydropyranylgruppe), C&sub7;- C&sub2;&sub0;-Aralkylreste (z.B. eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzylgruppe), C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylthioreste (z.B. eine Nitrophenylthiogruppe), C&sub1;-C&sub8;-Alkylidenreste, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkylidenreste (eine gegebenenfalls substituierte Benzylidengruppe), Acylreste [C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylreste (z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylgruppe), C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aroylreste (z.B. eine Benzoyl-, Nitrobenzoylgruppe), C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonylreste (der Alkylteil ist beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclopropylethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hexyl-, Isobutyl-, Trichlorethyl-, Pyridylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe), C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonylreste (wobei sein Aralkylteil beispielsweise eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, Nitrobenzylgruppe ist), C&sub3;-C&sub1;&sub0; zweibasige Säureacylreste (z.B. eine Succinyl-, Phthaloylgruppe), Halogensulfonylreste, phosphorhaltige C&sub0;-C&sub1;&sub0;-Acylreste (z. B. ein Dialkoxyphosphoryl-, Dichlorphosphorylrest), C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Trialkylsilylreste, C&sub3;-C&sub1;&sub5;-Trialkylstannylreste und ähnliche Aminoschutzgruppen.

[Bereich der Reste]

Der Alkylteil dieser Reste ist ein gerader, verzweigter oder cyclischer Alkylrest. Stellvertretend sind C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylreste (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Cyclobutyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Cyclopentyl-, Cyclopropylethyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-, Octyl-, Cyclooctyl-, Cyclohexylethyl-, Nonyl-, Dodecylgruppe). Diese konnen gegebenenfalls ungesättigte Bindungen oder einen wie unten angegebenen Substituenten aufweisen.
Der Aralkylteil ist eine Kombination dieser unten aufgeführten Alkyl und Arylreste. Stellvertretend ist ein Aralkylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Diphenylmethyl-, Methoxydiphenylmethyl-, Naphthylmethyl-, Furylmethyl-, Thienylpropyl-, Oxazolylmethyl-, Thiazolylmethyl-, Imidazolylmethyl-, Triazolylmethyl-, Pyridylmethyl-, Indolylmethyl-, Benzimidazolylethyl-, Benzothiazolylmethyl-, Chinolylmethylgruppe). Diese können gegebenenfalls einen wie unten angegebenen Substituenten besitzen.
Der Acylteil besitzt die unten aufgeführte Struktur. Stellvertretend sind Acylreste mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Carboxylacylreste (z.B. ein gerader, verzweigter oder cyclischer Alkanoyl-, mono- oder bicyclischer Aroyl-, Aralkanoyl- oder Arylalkenoylrest, der gegebenenfalls ein Heteroatom aufweist), Sulfonacylreste (z.B. ein Alkylsulfonyl-, Arylsulfonylrest), Kohlensäureacylreste (z.B. ein Carbamoyl-, Carbalkoxy- Carbaralkoxyrest), Sulforeste und ähnliche. Diese können gegebenenfalls einen wie unten angegebenen Substituenten besitzen.
Der Arylteil ist ein monocyclischer oder dicyclischer, fünf- oder sechsgliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest. Dieser heterocyclische Rest kann als Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom aufweisen. Stellvertretend sind C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Heteroarylreste (z.B. eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Thiatriazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Indolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzopyrazinyl-, Chinolyl-, Pyridopyridylgruppe) und carbocyclische Arylreste (z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Indanyl-, Tetralinylgruppe). Diese können gegebenenfalls wie unten angegebenen substituiert sein.
An diese Reste gebundene, stellvertretende Substituenten schließen eine Kohlenstofffunktion (z.B. einen geraden, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroring-, Carbonsäureacyl-, Carbamoyl-, Carboxyl-, geschützten Carboxyl-, Cyanorest), eine Stickstoffunktion (z.B. eine Amino-, Acylamino-, Guanidyl-, Ureido-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Isothiocyano-, Isocyano-, Nitro-, Nitrosogruppe), eine Sauerstoffunktion (z.B. ein Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heterocyclooxy-, Cyanato-, Oxo-, Carbonsäureacyloxy-, Sulfonsäureacyloxy-, Phosphorsäureacyloxyrest), eine Schwefelfunktion (z.B. eine Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Heterocyclothio-, Heterocyclosulfonyl-, Acylthio-, Thioxo-, Sulfo-, Sulfamoylgruppe), ein Halogenatom (z.B. ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Pseudohalogenatom), eine Silylfunktion (z.B. ein Trialkylsilyl-, Dialkylalkoxysilylrest), eine Stannylfunktion (z.B. ein Trialkylstannylrest) und ähnliche ein.

[Beispiele der beanspruchten Verbindungen]

Stellvertretende freie Verbindungen (I) schließen die folgenden ein.
(1) Folgendes Betain und sein Sulfoxid:
(2) Folgendes Betain und sein Sulfoxid:
a) In der vorstehenden Formel (R&sup5; = CH&sub2;, R&sup7; = H) stellt R³ eine Methyl-, Dimethyl-, Trimethylen- oder Carbamoylgruppe dar.
b) In der vorstehenden Formel (R³ = H, R&sup7; = H) stellt R&sup5; eine Ethyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Isobutyliden- oder Cyclopropylmethylidengruppe dar.
c) In der vorstehenden Formel (R³ = H, R&sup5; = CH&sub2;) stellt R&sup7; ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe dar.

[Verwandte Technologie]

Unter den bekannten Cephalosporinen mit 3-Alkylpyridinothiomethylresten besitzt keiner einen gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl- Pyridinothiomethylrest. Der vic-Dihydroxyaroylrest ist eine spezifische antipseudomonale Struktur, die seit der JP-A-52-85 187 dieses Anmelders bekannt ist. Der Rest ist jedoch als ein Substituent am 1-Alkylrest, der an den 3-Pyridinothiomethylrest gebunden ist, unbekannt.

[Nicht-Offensichtlichkeit]

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), beispielsweise eine stellvertretende erfindungsgemäße Verbindung (I) (d.h. 3-[1-(3,4-Dihydroxyphenacyl)pyridino-4-yl]thiomethyl- 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid) sind chemisch und antibakteriell ähnlichen Cephalosporinen zum Beispiel in folgender Weise überlegen:

[Nicht-Offensichtlichkeit (1): gegenüber einer anderen anti-pseudomonalen Verbindung]

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist anderen anti-pseudomonalen Cephalosporinen wie folgt überlegen:

3-Pyridinomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber den Verbindungen mit einer 3-Pyridinomethylgruppe überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die MIC gegen Ofloxacin-resistente Pseudomonas aeruginosa SR 5018 des Vertreters (I) 0,1 µg/ml, wohingegen diejenige der Vergleichsverbindung Ceftazidim 25 µg/ml beträgt, wodurch sich die 250fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

Ammoniomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber den Verbindungen mit einer 3-Ammoniomethylgruppe überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise betragt die MIC gegen Ofloxacin-resistente Pseudomonas aeruginosa SR 5018 des Vertreters (I) 0,1 µg/ml, wohingegen diejenige der Vergleichsverbindung E-1040: 3- (4-Carbamoylchinuclidino)methyl-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino]acetamido-3-cephem-4-carboxylat (JP-A-62-30 786) 6,3 µg/ml betragt, wodurch sich die 63fache Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindung zeigt.

3-Alkylpyridinothiomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschutzten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber den Verbindungen mit einem 3-Alkylpyridinothiomethylrest überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die MIC gegen Ofloxacin-resistente Pseudomonas aeruginosa SR 24 des Vertreters (1) 0,1 µg/ml, wohingegen diejenige der Vergleichsverbindung mit der 3- Methylpyridinothiomethylgruppe (JP-A-62-5961) 25 µg/ml, diejenige der Vergleichsverbindung mit der 3-Carbamoylmethylpyridinothiomethylgruppe (JP-A-62-228 085) 12,5 µg/ml und diejenige der Vergleichsverbindung mit der 3-(1-Carbamoylmethyl-2,3-trimethylenpyridino-4-yl)thiomethylgruppe (JP-A-61-17 589) 6,3 µg/ml beträgt wodurch sich die 63- bis 250fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

[Nicht-Offensichtlichkeit (2): gegenüber anderen Katechinen]

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist strukturell nahe verwandten Cephalosporinen in ihrer anti-pseudomonalen Wirksamkeit wie folgt überlegen:

3-Pyridinomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber der Verbindung mit einer 3-Pyridinomethylgruppe überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise betragen die MICs gegen Escherichia coli SR 5082 und Pseudomonas aeruginosa SR 5018 des Vertreters (I) 0,2 µg/ml und 0,1 µg/ml, wohingegen diejenigen der Vergleichsverbindung BO-1341: 3-(6,7-Dihydroxyisochinolino)methyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (JP-A-63- 10 793) 1,6 µg/ml und 0,4 µg/ml betragen, wodurch sich die 4- bis 8fache Wirksam-keit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

3-Dihydroxybenzyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegen über der Verbindung mit einer 3-Dihydroxybenzylgruppe überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die MIC gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 des Vertreters (I) 0,1 µg/ml und der ED&sub5;&sub0; zur Infektionsvorbeugung 1,35 mg/kg, wohingegen bei der Vergleichsverbindung mit der 3-(3,4-Dihydroxybenzyl)gruppe (JP-A-62-209 082) die MIC 0,2 µg/ml und die ED&sub5;&sub0; 3,4 mg/kg betragt, wodurch sich eine 2- bis 2,5fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

Thiadiazolylthiomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3 Stellung geschutzten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber der Verbindung mit einem 3-Dihydroxyphenylheterocyclothiomethylrest überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die ED&sub5;&sub0; gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 des Vertreters (I), seines 1-Sulfid und seines 2,3-Trimethylenpyridino-Analogons jeweils 1,35 bis 6,27 mg/kg, wohingegen diejenige der Vergleichsverbindung mit der 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)thiazolylthiomethylgruppe (JP-A-63-185 985) 16,3 mg/kg beträgt, wodurch sich die 2,6- bis 12fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

Dihydroxybenzoylaminomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest ist im Vergleich mit der Verbindung mit einer 3-vic-Dihydroxybenzoylaminomethylgruppe gegenüber Enterobacter-Bakterien überlegen.

[Nicht-Offensichtlichkeit (3): gegenüber strukturell verwandten Verbindungen]

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist strukturell nahe verwandten, neuen Dihydroxyarylpyridinothiomethylcephalosporinen in ihrer anti-pseudomonalen Wirksamkeit wie folgt überlegen:

Benzylpyridinothiomethyl-Verbindungen

Verbindung (I) mit einem gegebenenfalls an der 3-Stellung geschützten vic-Dihydroxyaroyl-Niederalkyl-Pyridinothiomethylrest besitzt gegenüber der Verbindung mit einer 3-Dihydroxybenzylpyridinothiomethylgruppe überragende anti-pseudomonale Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die MIC gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 des Vertreters (I) und seines 2,3-Trimethylenpyridino-Analogons jeweils 0,05 bis 0,2 µg/ml, wohingegen diejenige der neuen Vergleichsverbindung mit der 3-(3,4-Dihydroxybenzylpyridinothiomethyl)gruppe 0,4 bis 0,78 µg/ml beträgt, wodurch sich die 2- bis 16fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt. Ferner beträgt die ED&sub5;&sub0; gegenüber Pseudomonas aeruginosa SR 24 des Vertreters (I) und seines 2,3-Trimethylenpyridino- Analogons jeweils 2,90 bis 6,27 mg/kg, wohingegen diejenige einer neuen Vergleichsverbindung mit der 3-(3,4-Dihydroxybenzylpyridinothiomethyl)gruppe 9,13 bis 16,3 mg/kg beträgt, wodurch sich die 2,6- bis 3,2fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.

[Verwendung]

Die Verbindungen (I) weisen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegen aerobe und anaerobe grampositive (z.B. Staphylococcus aureus) sowie gramnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli) auf. Die Verbindungen sind insbesondere gekennzeichnet durch
(1) eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen einen weiten Bereich gramnegativer Bakterien, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa (z.B. ED&sub5;&sub0; SR 4967 (Maus) = 3,64 mg/kg), Serratia marsescense (z.B. ED&sub5;&sub0; A 13880 (Maus) = 0,07 mg/kg), klinisch isolierte Morgania morganii, klinisch isolierte Enterobacter cloacae und klinisch isolierte Clostridium freundii,
(2) einen hohen Blutspiegelwert bei Affen (AUC = 0,0731 mg min/ml),
(3) überragende Eigenschaften, z.B. eine lange Wirkung, die durch einen hohen T1/2 gezeigt wird, einen hohen Gehalt der Verbindung in Exstidaten, die in künstliche Beutel filtriert werden sowie eine hohe Harnausscheidung.
Durch die Nutzung der antibakteriellen Wirksamkeit der Verbindung (I) sorgt diese Erfindung für die folgenden Punkte (1) bis (4)
(1) Bakterizide oder bakteriostatische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung (I).
(2) Verwendung einer Verbindung (I) zur Herstellung einer Zusammensetzung zum Desinfizieren, Abtöten von Bakterien, Verhinderung der Bakterienvermehrung und Schutz vor Verderben von Material.
(3) Verwendung einer Verbindung (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zum Vorbeugen oder Behandeln einer Infektion, die durch sensitive Bakterien verursacht werden, und zur Förderung des Wachstums.
Beispielsweise stellt diese Erfindung auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder zur Vorbeugung vor bakteriellen Infektionen am Menschen oder an Tieren, die durch sensitive Bakterien verursacht werden, (z.B. Infektion der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Empyem, Tonsillitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumonie, Lungenentzündung, Infektion der Harnwege, Pyelonephritis, Dermatitis, Geschwür, Pustulose, Abszeß, Ohrinfektion, Infektion des Darmtrakts, Osteomyelitis, Sepsis, Wund- und Weichgewebeinfektion, postoperative Infektion, gynäkologische Infektion) bereit. Die wirksame tägliche Dosis der Verbindung (I) beträgt 0,1 bis 6 g (Injektion), 0,4 bis 4 g (oral) oder 0,01 bis 10 mg (topisch).
(4) Verwendung einer Verbindung (I) als Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Bakterizide sowie ein Material für einen Sensitivitätstest der Bakterien.

[Zusammensetzung]

Diese Erfindung stellt außerdem eine antibakterielle pharmazeutische Zubereitung, die Verbindung (I) enthält, bereit. Diese wird in verschiedenen Dosierungsformen bereitgestellt (z.B. Lösung, Dispersion oder Suspension), die 0,01 bis 99% der Verbindung (I) allein und im Gemisch mit herkömmlichen Trägern für feste oder flüssige Zusammensetzungen enthalten.
Die Zusammensetzung der Verbindung (I) als freie Säure oder als Leichtmetallsalz ist erhältlich, indem man sie gegebenenfalls mit einem Träger in herkömmlicher Weise zubereitet, um eine Injektion (z.B. eine Ampulle, Phiole, Lösung oder Suspension fur eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, Tropfflussigkeit), ein außerlich an zuwendendes Medikament, ein topische Medikament (z.B. eine Ohren-, Nasen-, Augenlotion, -salbe, -emulsion, -spray, -zäpfchen), ein orales Medikament (mit einem Mittel, das die enterale Absorption fördert) oder ähnliche zu ergeben. Der pharmazeutisch wirksame Ester der Verbindung (I) wird z.B. als Injektion, als äußerlich anzuwendendes oder topisches Medikament, als enterales Medikament eingesetzt. Die Zusammensetzung der Verbindung (I) als freie Säure oder als Leichtmetallsalz kann ein festes Präparat (z.B. eine Kapsel, ein Trockensirup, ein Granulat, ein gefriergetrocknetes Material, ein Kügelchen, eine Pille, ein Pulver, ein Zäpfchen, eine Pastille, eine Tablette) oder ein flüssiges Präpa-rat (z.B. eine Dispersion, ein Elexir, eine Emulsion, ein Inhalationsmittel, eine Injektion, eine Salbe, eine Suspension, ein Sirup, eine Lösung) sein. Die Kapsel, das Granulat und die Tablette können beschichtet sein. Sie können in einer Einheitsdosierungsform vorliegen. Bei dem Träger handelt es sich um einen, der pharmakologisch und pharmazeutisch inert gegenüber Verbindung (I) ist.
Stellvertretende Beispiele derartiger Träger schließen unter anderen für eine Lösung ein Lösungsmittel (z.B. einen Alkohol, einen Puffer, Methyloleat, Wasser), einen Puffer, ein Dispersionsmittel, ein Hilfslösungsmittel, ein Konservierungsmittel (z.B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure), ein Absorptionsfördermittel (z.B. Glycerinmono- oder dioctanoat), ein Antioxidans, eine aromatische Substanz, ein Analgetikum, ein Emulgiermittel, ein Suspendiermittel, ein Mittel zur Bekämpfung von Nebenwirkungen oder zur Verbesserung der Wirksamkeit (z.B. ein Mittel zur Steuerung von Absorption- oder Ausscheidung, ein Mittel zum Schutz vor enzymatischer Zersetzung, ein β- Lactamase-hemmendes Mittel, ein anderes Bakterizid) oder ähnliche ein. Das Arzneimittel kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden.

[Herstellung]

Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung aus einer bekannten Substanz wie folgt hergestellt werden.

[Erzeugung des Amids]

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihre Derivate können durch Umsetzen eines Amins (II) oder seines reaktiven Derivats mit einer Carbonsäure (III) oder ihrem reaktiven Derivat in herkömmlicher Weise wie folgt hergestellt werden:
(wobei Acyl der Acylrest des Acylaminorests R¹ ist).
Dieses reaktive Aminderivat (II) ist dasjenige, bei dem die Aminogruppe an der 7- Stellung durch C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Reste aktiviert ist, beispielsweise einen Silylrest (z.B. eine Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilylgruppe), einen Stannylrest (z.B. eine Trimethylstannylgruppe), ein alkylenerzeugendes Enamin des Aminorests (mit z.B. einem Alkanal, Aceton, Acetylaceton, Acetacetat, Acetacetanilid, Acetacetonitril, Cyclopentandion, Acetylbutyrolacton), einen Alkylidenrest (z.B. einen 1-Halogenalkyliden-, 1- Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, 1-Alkoxyaralkyliden-, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden-, Alkyliden-, Aralkylidenrest), einen Säurerest (als ein Salz mit z.B. einer Mineralsäure, einer Carbonsäure, einer Sulfonsäure), einem einfach entfernbaren Acylrest (z.B. einem Alkanoylrest) oder ähnliche, und dasjenige, bei dem andere funktionelle Gruppen geschützt sind.
Die Carbonsäure (III) wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels [ein Carbodiimid (z.B. N,N_-Diethylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), eine Carbonylverbindung (z.B. Carbonyldiimidazol), ein Isoxazoliniumsalz, eine Acylaminoverbindung (z.B. 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin) oder ähnliches] umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das keine reaktiven Wasserstoffatome aufweist, mit 1 bis 2 Mol der Carbonsäure (III) und 1 bis 2 Mol des Kondensationsmittels je Mol des Amins (II) durchgeführt.
Ein typisches reaktives Derivat (III) ist ein symmetrisches Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid [eine Mineralsäure (z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Kohlensäurehalbester), ein gemischtes Anhydrid mit einer organischen Säure (z.B. eine Alkancarbonsäure, Aralkancarbonsäure, Sulfonsäure) oder ähnliche], ein intramolekulares Anhydrid (z.B. ein Keten, ein Isocyanat), ein Säurehalogenid (z.B. ein gemischtes Anhydrid mit einem Wasserstoffhalogenid), ein reaktiver Ester [ein Enolester (z.B. ein Vinyl-, Isopropylenester), ein Arylester (z.B. ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenlyester), ein Heteroringester (z.B. ein Pyridyl-, Benzotriazolylester) ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z.B. ein Ester mit Diacylhydroxylamin, ein N-Hydroxysuccinimidoylester, ein N-Hydroxyphthalimidoylester) ein Thiolester (z.B. ein Aralkylthiol, ein Heteroringthiolester) oder ähnliches], ein reaktives Amid [ein aromatisches Amid (z.B. ein Amid mit Imidazol, Triazol, 2-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin), ein Diacylanilid oder ähnliches] sowie andere reaktive Derivate. Diese reaktiven Derivate werden in Gegenwart eines Säurefängers [einer anorganischen Base (z.B. einem Oxid, Hydroxid, Carbonat, Bicarbonat usw. eines z.B. Alkalimetalls, Erdalkalimetalls), einer organischen Base (z.B. einer t-Amin-, aromatischen Base), einem Oxiran (z.B. Alkylenoxid, Aralkylenoxid), einem Pyridiniumsalz (z.B. Tripyridinotriazintrichlorid), einem Adsorbens (z.B. Celite) oder ähnliches] eingesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das kein reaktives Wasserstoffatom aufweist, mit 1 bis 2 Mol des reaktiven Carbonsäurederivats (III) und bis 2 Mol des Säurefängers je Mol des Amins (II) durchgefuhrt. Die Umsetzung von Säurehalogenid und enzymatisch reaktiven Ester kann in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt werden.

[Spaltung des Amids]

Um die entsprechende 7-Aminverbindung zu erhalten, kann die Amidverbindung (I) einfach gespalten werden, indem in einem herkömmlichen aprotischen Lösungsmittel (z.B. ein Halogenkohlenwasserstoff) aufeinanderfolgend bei -20 bis 50ºC eine bis 5 Stunden lang mit Phosphorpentachlorid umgesetzt wird, wobei sich das Iminchlorid ergibt, dann bei -60 bis -20ºC 10 bis 90 Minuten lang mit einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol) umgesetzt wird, wobei sich der Iminoether ergibt, und dann mit einer Säure umgesetzt wird, um das Amin zu ergeben. Die Ausbeute kann durch Zugabe eines Mittels zur Verhinderung von Nebenreaktionen (z.B. ein sekundäres Amin) verbessert werden.

[Schutz der Carboxylfunktion]

Eine Verbindung (I) mit einem estererzeugenden Rest R&sup6; kann hergestellt werden, indem die freie Säure oder ihr reaktives Derivat (z.B. ein Anhydrid, ein Salz, ein Halogenid, ein reaktiver Ester) in einem inerten Lösungsmittel bei 0 bis 50ºC beispielsweise durch ein herkömmliches Verfahren wie folgt verestert wird:
a) Eine Reaktion des Alkohols des estererzeugenden Rests R&sup6; mit der Carbonsäure oder deren reaktivem Derivat in Gegenwart eines Säurefängers oder eines Kondensationsmittels wie vorstehend bei der Erzeugung des Amids.
b) Eine Reaktion des Halogenids, Sulfonats oder ähnlichen des estererzeugenden Rests R&sup6; mit der Carbonsäure oder deren reaktivem Derivat in Gegenwart eines Säurefängers.
c) Eine Reaktion einer Diazoverbindung des estererzeugenden Rests R&sup6; mit der Carbonsäure bei 0 bis 50ºC.

[Schutzgruppenabspaltung von der Carboxylfunktion]

Von einer Verbindung (I) mit einer Carboxylschutzgruppe kann in einem inerten Lösungsmittel die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise abgespalten werden, um die Carbonsäure (I) zu ergeben. Diese Schutzgruppenabspaltung umfaßt beispielsweise folgendes:
a) ein hochreaktiver Ester als Carbonsäureschutzgruppe R&sup6; kann abgespalten werden, indem er mit einer Säure, einer Base, einer Pufferlosung, einem Ionenaustauscherharz oder ähnlichem in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird. Einige ungenügend reaktive estererzeugende Reste können in herkömmlicher Weise aktiviert werden, um einfach abgespalten zu werden (ein Trichlorethylester mit Metall und Säure; ein p-Nitrobenzylester durch Hydrieren, Dithionat oder Metall und Säure; und ein Phenacylester durch Bestrahlen);
b) ein Aralkylrest als Carbonsäureschutzgruppe R&sup6; kann durch eine herkömmliche Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium, Platin, Nickel) abgespalten werden;
c) ein t-Alkyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Alkenyl-, Aralkyl-, Sulfonylethylrest oder ähnliches als Carbonsäureschutzgruppe R&sup6; kann abgespalten werden, indem beispielsweise mit einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid), einer Sulfonsäure (z.B. Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure), einer starken Carbonsäure (z.B. Trifluoressigsäure) oder ähnlichen gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenfängers (z.B. Anisol, Thiophenol) behandelt wird;
d) ein 2-Alkenylrest als Carbonsäureschutzgruppe R&sup6; kann durch die Einwirkung eines Triarylphosphinpalladium-Komplexes abgespalten werden;
e) ein Phenacyl-2-Alkenyl-, Hydroxyaralkylrest oder ähnliche als Carbonsäureschutzgruppe R&sup6; kann durch die Einwirkung einer Base oder eines nucleophilen Reagenz abgespalten werden; oder
f) andere gleichwertige Schutzgruppenabspaltungen der Carbonsäureschutzgruppe.

[Carbonsäuresalz]

Eine freie Säureverbindung (I) wird mit einer Base oder deren Salz mit einer schwachen Säure behandelt, um das entsprechende Salz (I) zu ergeben. Beispielsweise indem man die freie Säure mit einer Base (z.B. einem Leichtmetallhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat) neutralisiert, oder durch Behandeln mit einem Leichtmetallsalz einer Niedercarbonsäure (z. B. Natriumacetat, Natriumlactat, Natrium-2-ethylhexanoat) durch Austauschzersetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, Keton, Ester) und dann Verdunnen mit einem begrenzt losenden Lösungsmittel, um das Salz abzutrennen, oder Gefriertrockenen der Salzlösung. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei weniger als 50ºC nach 1 bis 10 Minuten vollständig, aber das Gemisch kann, wenn keine nachteilige Nebenreaktion eintritt, länger behandelt werden. [Einführung der Pyridinothiogruppe]
Verbindung (I) kann durch Behandeln der an der 3-Stellung mit einer Austrittsgruppe substituierten Methyl-Ausgangsverbindung (II) mit dem entsprechenden Thiopyridin (III) hergestellt werden.
Eine bevorzugte Austrittsgruppe Y schließt einen reaktiven Rest (z.B. ein Halogenatom, einen Sulfonyloxy-, Alkanoyloxy-, Dihalogenacetoxy-, Trihalogenacetoxyrest) ein. Die Umsetzung erfolgt in einem trockenen oder wäßrigen Lösungsmittel bei 0 bis 60ºC in zufriedenstellender Weise. [Erzeugung der Pyridinoverbindung]
Eine vic-Dihydroxyaroylalkylpyridinothiomethyl-Verbindung (I) kann durch herkömmliches Behandeln der 3-Pyridylthiomethylverbindung (II) mit dem entsprechenden vic-Di(geschützten oder freien)hydroxyaroylalkylierungsmittel (III) in hoher Ausbeute hergestellt werden. Die Umsetzung ist bei 0 bis 50ºC nach etwa 30 Minuten bis 5 Stunden vollständig.

[Oxidation zum Sulfoxid]

Verbindung (I) mit einer Sulfidgruppe im Molekül kann in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch das folgende Oxidationsmittel, oxididert werden, um das entsprechende Sulfoxid (I) zu ergeben. Demgemäß wird Verbindung (I), wobei X ein Schwefelatom darstellt, mit dem folgenden Oxidationsmittel (z.B. Wasserstoffperoxid, einer anorganischen Persäure, einer Percarbonsäure) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Ester, Wasser) behandelt, um das entsprechende Sulfoxid (I) zu ergeben:
a) einer Persäure (industriell verfügbare Permineralsäure, Percarbonsäure, Persufonsäure oder ähnliche),
b) Ozon,
c) Wasserstoffperoxid, oder
d) einem Peroxid (z.B. Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid, Harnstoffperoxid).
Vorzugsweise wird die Ausgangsverbindung (I) bei 0 bis 35ºC eine bis 20 Stunden lang mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Oxidationsmittel oxidiert, um das Sulfoxid zu ergeben. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers (z.B. Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, eines Phosphorsäure-monoesters, einer Alkancarbonsäure, einem Säuresalz eines Atoms der Gruppe VI des Periodensystems (Wolfram)) durchgeführt werden. Wenn die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung an der 2- Stellung besitzt, wandert diese an die 3-Stellung.

[Reduktion des Sulfoxids]

Verbindung (I) mit der Sulfoxidfunktion im Molekül kann in herkömmlicher Weise reduziert werden, um das entsprechende Sulfid (I) zu ergeben. Demgemäß wird Verbindung (I) mit einer Sulfinylgruppe als X in einem inerten Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan) bei -20 bis 50ºC 2 bis 50 Stunden lang mit 2 bis 5 Moläquivalenten eines Reduktionsmittels (z.B. einer dreiwertigen Phosphor- oder Zinnverbindung, Iodid) behandelt, um das entsprechende Sulfid (I) zu ergeben.

[Schutz der Hydroxylgruppe]

Eine Hydroxylgruppe, einschließlich einer phenolischen Hydroxylgruppe, kann durch Einführen einer Schutzgruppe vom Acyl- oder Ether-Typ geschützt werden, indem man in herkömmlicher Weise ein Schutzgruppenreagenz (z.B. ein Halogenid, ein Anhydrid, einen reaktiven Ester der Schutzgruppe vom Acyl- oder Ether-Typ) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurefängers (z. B. einer aromatischen Base, eines Alkalimetallhydroxids, Erdalkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Erdalkalimetallcarbonats, Alkalimetallhydrogencarbonats, Erdalkalimetallhydrogencarbonats) einwirken läßt.

[Schutzgruppenabspaltung von der geschützten Hydroxylgruppe]

Eine Hydroxylschutzgruppe kann durch ein wie vorstehend unter der Überschrift der Schutzgruppenabspaltung der Carboxylschutzgruppe beschriebenes Verfahren abgespalten werden. Zum Beispiel durch Einwirken einer starken Carbonsäure, einer Lewis-Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenfängers, um die Etherbindung zu spalten, durch Einwirken einer Säure oder einer Base, um den Ester zu hydrolysieren, oder ähnliches. Eine Schutzgruppe einer phenolischen Hydroxylgruppe kann in einfacher Weise abgespalten werden.
Die Einführung und Eliminierung dieser Gruppen können durch Anwenden herkömmlicher Verfahren durch geführt werden.

[Andere Herstellungswege]

Durch Oxidation ergeben die Verbindungen mit einer 1-[2-(Dihydroxyphenyl)-2- hydroxyethyl)pyridino]thiomethylgruppe an der 3-Stellung die entsprechende Verbindung (I).
Wenn die Seitenkette an der 7-Stellung eine 2-aminothiazolyl-2-substituierte Oxyiminoacetamidogruppe ist, kann Verbindung (I) in herkömmlicher Weise durch den Ringschluß des Aminothiazolrings aus der entsprechenden Halogenacetacetamidoverbindung und Thioharnstoff, durch eine Oximerzeugung aus der entsprechenden 2-Oxoacetamidoverbindung und Hydroxylamin oder durch ähnliches hergestellt werden.

[Schutz der Aminogruppe]

An der Aminogruppe der Verbindung (I) kann eine herkömmliche Schutzgruppe unter einer der folgenden Bedingungen angebracht werden:
a) ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoylrest oder ähnliches durch die Einwirkung des Halogenids, Anhydrids usw. des Rests (vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente) in Gegenwart eines Säurefängers bei -30 bis 50ºC.
b) ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Arylsulfenyl-, Aralkyl-, Trialkylsilyl-, Trialkylstannylrest oder ähnliches durch Einwirkung eines Halogenids des Rests (1 bis 5 Äquivalente) in Gegenwart eines Säurefängers (1 bis 10 Äquivalente) in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100ºC eine bis 10 Stunden lang.
c) ein Trialkylsilylrest durch Einwirkung eines reaktiven Derivats, Disilazanverbindungen, Acetoamidverbindungen, Halogeniden (z. B. Hexamethyldisilazan, Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylchlorid) in herkömmlicher Weise.

[Schutzgruppenabspaltung von der geschützten Aminogruppe]

Bei Verbindung (I) mit der geschützten Aminofunktion im Molekül kann die Schutzgruppe beispielsweise wie folgt abgespalten werden:
a) Ein Alkoxycarbonylrest (z.B. die t-Butoxycarbonylgruppe) oder eine ähnliche Aminoschutzgruppe: durch Einwirken einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure), einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid, Zinkchlorid) und anderer Säuren gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenfängers (z.B. Anisol, Thiophenol).
b) Ein Aralkoxycarbonylrest (z.B. die Carbobenzoxy-, Methylcarbobenzoxy-, Diphenylmethoxycarbonylgruppe) oder eine ähnliche Aminoschutzgruppe: durch Einwirkung der genannten Lewis-Säure und Kationenfänger oder durch Wasserstoff (z.B. katalytische Hydrierung mittels Palladium oder Nickelkatalysator).
c) Ein Niederalkanoylrest (z.B. die Formyl, Acetyl, Chloracetylgruppe), ein eine Schiff'sche Base erzeugender Rest (ein zweiwertiger Kohlenstoffrest, z.B. die Ethyliden-, Propyliden-, Benzyliden-, substituierte Benzylidengruppe), ein Aralkylrest (z.B. die Trityl-, substituierte Tritylgruppe), ein Arylthiorest (z.B. die Phenylsulfenylgruppe), ein Silyl- oder Stannylrest (z.B. die Trimethylstannylsilyl-, Trimethylgruppe) oder eine ähnliche Aminoschutzgruppe: durch Einwirken einer Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure) oder ähnliches.
d) Spezielle Verfahren für die jeweilige Schutzgruppe (beispielsweise Thioharnstoff oder N-Alkyldithiocarbamat für einen Halogenacetylrest, Hydrazin für eine zweibasige Acylsäure, Phosphorpentachlorid und Alkanol für ein Amid).

[Reaktionsbedingungen]

Diese Synthesen werden jeweils bei -30 bis 100ºC, insbesondere bei -20 bis 50ºC 10 Minuten bis 10 Stunden lang durchgeführt. Gegebenenfalls werden diese unter trockenen Bedingungen oder unter einer Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel unter Rühren oder unter ähnlichen, herkömmlichen Bedingungen durchgeführt.

[Reaktionslösungsmittel]

Das Reaktionslösungsmittel für diese Erfindung kann ein Kohlenwasserstoff (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol), ein Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Chlorbenzol), ein Ether (z.B. Diethylether, Methylisobutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), ein Keton (z.B. Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon), ein Ester (z.B. Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat), ein Nitrokohlenwasserstoff (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol), ein Nitril (z.B. Acetonitril, Benzonitril), ein Amid (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), ein Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), eine Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure), eine organische Base (z.B. Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin), ein Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol), Wasser oder ein ähnliches industrielles Lösungsmittel oder ein Gemisch sein.

[Aufarbeitung]

Die erfindungsgemäßen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch nach dem Entfernen von Verunreinigungen (z.B. un umgesetztes Ausgangsmaterial, Nebenprodukte, Lösungsmittel) durch ein herkömmliches Verfahren (z.B. Eindampfen, Extrahieren, Waschen, Einengen, Ausfällen, Filtrieren, Trocknen) gewonnen und durch eine gewöhnliche Aufarbeitung (z.B. Adsorbieren, Eluieren, Destillieren, Ausfällen, Abtrennen, Chromatographieren) gereinigt werden.

[Beispiele]

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen zusammengefaßt. In der Tabelle geben die IR-Daten die Wellenzahlen in cm&supmin;¹ an, die NMR-Daten geben die chemische Verschiebung δ in ppm und die Kopplungskonstanten J in Hz an. Wenn ein Signal aufspaltet und das Verhältnis der Flächen dem Anteil der Struktur und das Gesamte einer Gruppe entspricht, werden bei den NMR-Daten die chemischen Verschiebungen mit einem Komma (,) angegeben und die Aufspaltungszahl vor dem Signaltyp mit einer Marke (x) gekennzeichnet.
In den Beispielen gibt der Teil, welcher die Gewichtsmengenteile des Ausgangs-β- Lactams und der Äquivalente angibt, diejenigen je Mol des Ausgangs-β-Lactams an.

[Abkürzungen]

(Reste)

Ac: Acetyl
tBu: tert-Butyl
BOC: tert-Butoxycarbonyl
BH: Diphenylmethyl
Me: Methyl
PMB: p-Methoxybenzyl
MO (in Spalte X): X:O, R²: Methoxy
Ph: Phenyl
Tr: Trityl

(Lösungsmittel)

DCM: Dichlormethan
DMF: Dimethylformamid
DMA: Dimethylacetamid
TFA: Trifluoressigsäure

(Andere)

ED&sub5;&sub0;: 50% wirksame Dosis
MIC: kleinste hemmende Konzentration
min.: Minute
mol: Mol
ZT: Zimmertemperatur
Äq.: Äquivalent
mmol: Millimol
ü.N.: über Nacht
Temp.: Temperatur

(Spalte für R¹)

G: Phenylacetamido
FMOX: Difluormethylthioacetamido
CTX: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido
CAZ: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido
CETB: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-carboxy-4-methyl-2-pentenamido
BOCCTX: 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido
CAZtBu: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido
BOCCAZtBu: 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido
BOCCAZBH: 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1- diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido
BOCCETBBzl: 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-4- methyl-2-pentenamido

(Spalte für R&sup4;)

2,3-OH: 2,3-Dihydroxyphenyl
3,4-OH: 3,4-Dihydroxyphenyl
3,4-OH-6-Me: 3,4-Dihydroxy-6-methylphenyl
3,4-OH-Cl: 3,4-Dihydroxy-2-chlorphenyl
3,4-OH-5-Cl: 3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl
3,4-OH-6-Cl: 3,4-Dihydroxy-6-chlorphenyl
3,4-OH-2,5-Cl: 3,4-Dihydroxy-2,5-dichlorphenyl
3,4-OHHR: 3,4-Dihydroxyphenyl (R³ = 2,3-Trimethylen)
3,4-OH-α-Me: 3,4-Dihydroxyphenyl (R&sup5; = Ethyliden)
3,4-OAc: 3,4-Diacetoxyphenyl
3,4-OAcHR: 3,4-Diacetoxyphenyl (R³ = 2,3-Trimethylen)
3,4-OAc-α-Me: 3,4-Diacetoxyphenyl (R&sup5; = Ethyliden)
2,3 PMB: 2,3 Di-p-methoxybenzyloxyphenyl
3,4-PMB: 3,4-Di-p-methoxybenzyloxyphenyl
3,4-PMB-6-Me: 3,4-Di-p-methoxybenzyloxy-6-methylphenyl
3,4-PMB-2-Cl: 3,4-Di-p-methoxybenzyloxy-2-chlorphenyl
3,4-PMB-5-Cl: 3,4-Di-p-methoxybenzyloxy-5-chlorphenyl
3,4-PMB-6-Cl: 3,4-Di-p-methoxybenzyloxy-6-chlorphenyl Beispiel 1: Amidierung
Nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird die 7β-Aminoverbindung (2) (1 Mol) mit der Carbonsäure (3) oder ihrem reaktiven Derivat zur Seitenkette in 7-Stellung in der folgenden Weise amidiert, um das Amid (1), wie in den Tabellen aufgelistet, zu ergeben.
1) Durch ein- bis 6stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Vol.), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äq.), 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (1,1 Äq.), Pyridin (1,5 Äq.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
2) Durch 2- bis 6stündiges Rühren in einem Gemisch aus Ethylacetat (10 Vol.), Di-2- pyridyldisulfid (1,1 Äq.), Triphenylphosphin (1,1 Äq.), Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei 10 bis 50ºC.
3) Durch ein- bis 5stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (3 Vol.), Carbonsäure (3) (1,1 Äq.), 1,3,5-Tripyridintriazintrichlorid (4 Äq.) bei -10 bis 10ºC.
4) Durch ein- bis 5stündiges Stehenlassen in einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff (30 Vol.), N-Methylmorpholin (1,5 Äq.), Tris(diethylamino)phosphin (1,1 Äq.), Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei -20 bis 10ºC.
5) Durch 0,5- bis 6stündiges Rühren in einem Gemisch aus Chloroform (10 Vol.), Dimethoxyethan (10 Vol.), Triethylamin (1,5 Äq.) und einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) sowie Isobutoxyameisensäure bei -5 bis 10ºC.
6) Durch 10minütiges bis 2stündiges Erhitzen in einem unter Rückfluß kochenden Gemisch aus Ethylacetat (10 Vol.), Dichlorethan (10 Vol.), N-Methylmorpholin (1,5 Äq.) und dem symmetrischen Anhydrid der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.).
7) Durch Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Vol.), Pyridin (1,5 Mol) und einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) sowie Methansulfonsäure, das während einer bis 3 Stunden von 70ºC auf Zimmertemperatur erwärmt wird.
8) Durch ein- bis 5stündiges Ruhren in einem Gemisch aus Ethylacetat (10 Vol.), einem gemischten Anhydrid von Diethylphosphat und der Carbonsäure (3) (1,5 Äq.) sowie Pyridin (1,5 Äq.) bei 0 bis 10ºC.
9) Durch ein bis 3stündiges Ruhren in einem Gemisch aus Ethylacetat (10 Vol.), Dichlormethan (10 Vol.), N-Methylmorpholin (1 Äq.), einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) und Phosphorsäuredichlorid bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
10) Durch ein- bis 4stündiges Rühren in einem Gemisch aus Lutidin (1,5 Äq.), Dichlormethan (10 Vol.), einem gemischten Anhydrid von Phosphorsäuredimethylamidmonochlorid und der Carbonsäure (3) (1,1 bis 2 Äq.) bei 0 bis 30ºC.
11) Durch ein- bis 5stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 Vol.), Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äq.), Pyridin (3 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,5 Äq.) bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
12) Durch ein- bis 3stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Vol.), Diethylphosphatbromid (1,2 Äq.), N-Methylmorpholin (2,5 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,2 Äq.) bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
13) Wenn die Carboxylgruppe an der 4-Stellung der Verbindung (2) frei ist, wird diese in Wasser (10 Vol.), das wäßriges Natriumhydrogencarbonat (2,5 Äq.) enthält, gelöst und 30 Minuten bis 2 Stunden lang bei -5ºC bis Zimmertemperatur mit dem Chlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) gemischt.
14) Wenn die Carboxylgruppe an der 4-Stellung der Verbindung (2) frei ist, wird diese mit Trimethylsilylchlorid und Triethylamin (jeweils 1,2 Äq.) behandelt, um das O- Atom zu silylieren, dann 30 Minuten bis 2 Stunden lang bei -30ºC mit Pyridin (4 Äq.) und dem Chlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) behandelt, und dann wird die Silylgruppe mit Säure hydrolysiert.
15) Durch 30minütiges bis 2stündiges Rühren in einer Lösung aus Picolin (4 Äq.), dem Chlorid der Carbonsäure (3) (1,2 Äq.) und Dichlormethan (20 Vol.) bei 0 bis -30ºC.
16) Durch 30minütiges bis 3stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dimethylformamid (2 Vol.), Ethylacetat (10 Vol.), Triethylamin (1,1 Äq.) und dem Chlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei 0 bis 20ºC.
17) Durch 5minütiges bis 2stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (30 Vol.), Cyanurchlorid (11 Äq.), Pyridin (4 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei -30 bis 10ºC.
18) Durch 20minütiges bis 2stündiges Ruhren in einem Gemisch aus Dichlormethan (3 Vol.), Phosphoroxychlorid (1,1 Äq.), Triethylamin (1,5 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei -10 bis 10ºC.
19) Das Amin (1) wird mit Trimethylsilylchlorid und einem Säurefänger behandelt, um die N-trimethylsilylierte Verbindung (2) zu ergeben. Durch 30minütiges bis 2stündiges Behandeln dieser Verbindung mit Phosphoroxychlorid (1,5 Äq.), der Carbonsäure (3) (1,2 Äq.) und Dimethylanilin (4 Äq.) in Dichlormethan (5 Vol.) bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
20) Durch ein- bis 5stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (8 Vol.), Thionylchlorid (1,5 Äq.), Pyridin (2,5 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei -30 bis 0ºC.
21) Durch 10minütiges bis 2stündiges Rühren in einem Gemisch aus Chloroform (3 Vol.), Toluol (1 Vol.), der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.), Picolin (2 Äq.), Oxalylchlorid (1 Äq.) bei -50 bis 10ºC.
22) Durch 5- bis 30stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (20 Vol.), Pyridin (3 Äq.), dem 1-Oxybenzotriazolylester der Carbonsäure (3) (3 Äq.) bei 10 bis 50ºC.
23) Durch ein- bis 15stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dichlormethan (20 Vol.), 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (2,1 Äq.), N, N_ -Dicyclohexylcarbodiimid (2,5 Äq.) und der Carbonsäure (3) (2 Äq.) bei Zimmertemperatur.
24) Durch 2- bis 8stündiges Rühren in einem Gemisch aus dem Phthalimidoylester der Carbonsäure (3) (2 Äq.) und Dioxan (10 Vol.) bei 10 bis 50ºC.
25) Durch 2- bis 9stündiges Rühren in einem Gemisch aus dem Succinimidoylester der Carbonsäure (3) (1,5 Äq.) und Methylisobutylketon (10 Vol.) bei 0 bis 40ºC.
26) Durch ein- bis 5stündiges Rühren in einem Gemisch aus Carbonyldiimidazol (1,1 Äq.), Tetrahydrofuran (10 Vol.), Dimethylacetamid (5 Vol.) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.) bei 0ºC bis Zimmertemperatur.
27) Durch ein- bis 5stündiges Rühren in einem Gemisch aus Dimethylformamid (5 Vol.), Dimethylanilin (1,3 Äq.), der Carbonsäure (3), dem Vilsmeyer-Reagenz aus Dimethylformamid (1,1 Äq.) und Dimethylanilin (1,3 Äq.) bei Zimmertemperatur.
28) Durch 2- bis 24stündiges Erhitzen in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Vol.), Dimethylformamid (5 Vol.), N,N_-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äq.), Picolin (1,2 Äq.) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äq.).
29) Zu einer Lösung von 7β-Amino-3-[1-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-hydrochlorid (1,00 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC werden N Methylmorpholin (0,16 ml, 1 Äq.) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylmethoxyimino)essigsäure (0,84 g, 1,3 Äq.) gegeben. Dieses Gemisch wird auf -40ºC abgekuhlt, mit Phenylphosphatdichlorid (0,29 g, 1,3 Äq.) und N-Methylmorpholin (0,4 ml, 3 Äq.) vermischt und bei 40 bis -25 ºC eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und die sich abscheidende organische Phase aufgenommen, mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wird mit Ether gewaschen, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3- cephem-4-catonsäure-p-methoxybenzylesterchlorid (0,94 g; Ausbeute 60%) zu er geben.
IR (CHCl&sub3;): 3400, 1790, 1725, 1690sh cm&supmin;¹.
30) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 aufgelisteten Amide aus dem entsprechenden Amin und der Säure hergestellt.

Beispiel 2: Deacylierung

1) Zu einer Lösung des entsprechenden Amids in Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre und unter Eiskühlung werden Pyridin (2,2 Äq.) und Phosphorpentachlorid (2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -40ºC abgekühlt, Methanol oder Isobutanol (40 Teile) werden hinzugefügt, und man rührt 4 Stunden lang unter Eiskühlung. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um das Hydrochlorid der entsprechenden Aminverbindung zu erhalten.
2) Dieses Hydrochlorid wird in Ethylacetat suspendiert, unter Eiskühlung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Aminoverbindung zu ergeben.
3) Die Aminoverbindung kann durch Deacylieren der entsprechenden Amidoverbindung unter den vorstehend angegebenen Bedingungen hergestellt werden.
4) Zu einer Lösung von 7β-Phenylacetamido-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-iodid (2,52 g; 3,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei -10ºC werden Pyridin (0,53 ml; 2,2 Äq.) und Trimethylsilylchlorid (0,84 ml; 2,2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei -20ºC mit Pyridin (0,36 ml; 1,5 Äq.) und Phosphorpentachlorid (0,94 g; 1,3 Äq.) gemischt, 30 Minuten lang bei derselben Temperatur und 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Diese Lösung wird bei -40ºC mit Methanol (10 ml) verdünnt, eine Stunde lang bei 0ºC gerührt, mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser und Ether gewaschen, um 7β-Amino-3-[1(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesterhydrochlorid-chlorid (1,04 g) zu ergeben. Ausbeute 52%.
IR (CHCl&sub3;): 1785, 1720 cm&supmin;¹.
5) In ähnlicher Weise werden die Amine aus dem entsprechenden in den Tabellen 2 und 3 aufgelisteten Amid hergestellt.

Beispiel 3: Salzerzeugung

1) Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonsäure in Aceton (10 Teile) wird eine Lösung von Natriumethylhexanoat in Isobutanol (1 bis 2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat und Ether verdünnt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um das Natriumsalz zu ergeben.
2) Die entsprechende Carbonsäure wird in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wird mit Natriumcarbonat auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wird entsalzt und in Phiolen geschüttet, und in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet, um die Natriumsalzzubereitung zu ergeben.
3) Dieses durch Neutralisieren unter sterilen Bedingungen hergestellte Natriumsalz (1 g) wird in destilliertem Wasser zur Injektion (4 g) gelöst und einem Patienten, der unter sensitiven pseudomonalen Bakterien leidet, zweimal täglich intravenös verabreicht, um diese Infektion zu behandeln. Die freie Säure oder das Natriumsalz wird in wäßrigem 0,01 N Natriumhydrogencarbonat gelöst und nach einem Verfahren der Japanischen Gesellschaft für Chemotherapie (Japanese Society of Chemotherapy) auf einer Agarplatte durch ein zweifaches Verdünnungsverfahren auf seine kleinste hemmende Konzentration gegenüber grampositiven Bakterien hin untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa SR 24 derjenigen der nahe verwandten Verbindung überlegen war.
4) Eine Lösung von 7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat-1β-oxid (8,00 g; 10,7 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (1,80 g; 2 Äq.) in Wasser (80 ml) durchfließt ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer-adsorbens (300 ml). Die Säule wird mit Wasser gewaschen, und das erfindungsgemäße Produkt wird mit wäßrigem 10 bis 60%igem Methanol eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, um das Mononatrium-7β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4- pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-1β-oxid (4,0 g) zu ergeben.
5) In ähnlicher Weise werden die Salze aus den entsprechenden in Tabelle 3 aufgelisteten Carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 4: Veresterung

1) Diphenylmethylester: Zu einem Lösungsgemisch der entsprechenden Carbonsäure in Dichlormethan (10 Teile) und Methanol (10 Teile) wird Diphenyldiazomethan (1,2 Äq.) gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, um den Diphenylmethylester zu ergeben.
2) In ähnlicher Weise werden die Diphenylmethylester der Tabelle 2 aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 5: Esterspaltung

1) [Aluminiumchlorid] Zum entsprechenden Diphenylmethylester, t-Butylester oder p- Methoxybenzylester wird Anisol (12 Teile) und Aluminiumchlorid (9 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei -40 bis 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem 5%igen Natriumhydrogencarbonat gemischt, filtriert, um Feststoffe zu entfernen, und mit Ethylacetat verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat gewaschen, und auf eine Säule mit einem synthetischen Adsorbens aufgegeben. Das erfindungsgemäße Produkt wird aus der Säule mit 80%igem Methanol eluiert, um die Carbonsäure zu ergeben.
2) [Trifluoressigsäure] Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t-Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in Dichlormethan (0,3 bis 3 Teile), Trifluoressigsäure (0,3 bis 3 Teile) und Anisol (0,5 bis 5 Teile) wird 10 Minuten bis 3 Stunden lang bei -10 bis 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel und die Reagenzien zu entfernen. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, um die Carbonsäure zu ergeben. Wenn das Ausgangsmaterial eine t-Butoxycarbonylaminogruppe besitzt, wird von dieser die Schutzgruppe abgespalten, um das entsprechende Amintrifluoracetat zu ergeben.
3) [Zinntetrachlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t- Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in Anisol (10 Vol.) wird Zinntetrachlorid (15 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wrd in eiskaltem Ethylacetat aufgenommen und mit Salzsäure verdünnt. Die sich abscheidende wäßrige Phase läßt man durch eine Säule mit einem polymeren Adsorbens HP-20 (16,5 ml) laufen, um Salz zu entfernen, und das Produkt wird mit Methanol eluiert. Das Eluat wird gefriergetrocknet, um die Carbonsäure zu ergeben.
4) [Titantetrachlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t- Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in Dichlormethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile), die bei -10 bis 10ºC gehalten wird, gibt man Titantetrachlorid (3 bis 12 Äq.), und das Gemisch wird eine bis 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem 5 %igem Natriumhydrogencarbonat behandelt, filtriert, um Feststoff zu entfernen, und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat gewaschen, und man laßt sie über eine Saule mit einem synthetischen Adsorbens laufen. Das erfindungsgemäße Produkt wird mit 80 %igem Methanol eluiert, um die Carbonsäure zu ergeben. Wenn das Ausgangsmaterial eine t-Butoxycarbonylamino-, N-t-Butoxycarbonyl-N-methoxyethoxymethylamino-, Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine ähnliche geschutzte Aminogruppe aufweist, wird von dieser die Schutzgruppe abgespalten, um das entsprechende Aminotrifluoracetat zu ergeben.
5) [Ameisensäure] Zu einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in Anisol (2 bis 3 Teile) wird 90%ige Ameisensäure (5 bis 6 Teile) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 4 Stunden lang auf 50 bis 60ºC erhitzt, um eine Carbonsäure zu ergeben.
6) [p-Nitrobenzylester: katalytische Reduktion] Zu einer Lösung des entsprechenden p- Nitrobenzylesters in Methanol (10 bis 35 Teile) und Tetrahydrofuran (20 Teile) wird 10%iger Palladium/Kohlenstoff (0,15 bis 0,22 Teile) und 2 N Salzsäure (1 Teil) gegeben. Das Gemisch wird 2 bis 5 Stunden lang unter Wasserstoff geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um Feststoff zu entfernen, mit Ethylacetat gewaschen, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, man läßt es über eine Säule mit Styrol-Divinylbenzol-Copolymeradsorbens laufen, um zu entsalzen, und es wird gefriergetrocknet, um das Natriumcarboxylat zu ergeben.
7) [p-Nitrobenzylester: Säure und Zink] Zu einer Lösung des entsprechenden p-Nitrobenzylesters in Dichlormethan (60 Teile) werden Essigsäure (10 Teile) und Zinkpulver (2 Teile) gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um Feststoff zu entfernen, mit Wasser verdünnt, und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH- Wert von 2 angesäuert und mit einer Säule eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymers gereinigt, um eine Carbonsäure zu ergeben.
8) Zu einer gerührten Lösung von Aluminiumchlorid (1,598 g; 8 Äq.) in Anisol (160 ml), die bei -40ºC gehalten wird, gibt man eine Lösung von 7β-[2-(2-t- Butoxycarbonylamio-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (16,53 g; 15 mmol) in Dichlormethan (250 ml), und das Gemisch wird eine Stunde lang bei -40 bis -30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu ein ein Gemisch aus 1 N Salzsäure (150 ml) und kaltem Methanol (150 ml) gegeben. Die wäßrige Phase wird aufgenommen, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die verbliebene Lösung läßt man über ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer (600 ml) laufen. Die Saule wird mit Wasser und wäßriger, 10%iger methanolischer Salzsäure gewaschen, und das Produkt wird mit wäßrigem 50%igem Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Der sich abscheidende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen, um 7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat- 1β-oxid (10,15 g) zu ergeben. Ausbeute 92%.
9) Die in Tabelle 3 aufgelisteten Carbonsäuren konnen unter ähnlichen Bedingungen wie vorstehenden aus den entsprechenden Estern/Amiden hergestellt werden. Beispiel 6: Einführung der Pyridinothiogruppe an der der 3-Stellung
1) Eine Lösung der entsprechenden Brommethylcephemverbindung (2) (1 Teil) und des zweifach geschützten Hydroxyphenacylthiopyridons (3) (1 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (18 Vol.) wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Pyridinothioverbindung (1) zu ergeben.
2) Zu einer Lösung der entsprechenden Chlormethylcephemverbindung (2) (1 Teil) in N,N-Dimethylformamid (13 Vol.), die bei 0ºC gehalten wird, gibt man Dihydroxythiopyridon (3) (2,5 Äq.) und rührt 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, um die Pyridinothioverbindung (1) zu ergeben.
3) Eine Lösung der entsprechenden 3-Chlormethylcephemverbindung (2) (1 Teil), des zweifach geschützten Hydroxyphenacylthiopyridons (3) (1,2 Äq.) und des Tetrabutylammoniumbromids (katalytische Menge) in Dichlormethan (10 bis 20 Teile) wird 30 Minuten bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Pyridinothioverbindung (1) zu ergeben.
4) Eine Lösung der entsprechenden 3-Acetoxymethylcephemverbindung (2) (1 Teil) und des zweifach geschützten Hydroxyphenacylthiopyridons (3) (1,5 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (5 bis 20 Teile) wird 30 Minuten bis 3 Stunden lang bei 0 bis 10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Pyridinothioverbindung (1) zu ergeben.
5) Eine Lösung der entsprechenden 3-Dichloracetoxymethylcephemverbindung (2) (1 Teil) und des zweifach geschützten Hydroxyphenacylpyridinothiols (3) (3,5 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (5 bis 20 Teile) wird 30 Minuten bis 3 Stunden lang bei bis 10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Pyridinothioverbindting (1) zu ergeben.
6) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 aufgelisteten Pyridinothioverbindungen hergestellt. Beispiel 7: Erzeugung einer Pyridinogruppe
1) Zu einer Lösung der Pyridylthioverbindung (2) in Dichlormethan (2 bis 10 Teile) wird zweifach geschütztes Hydroxyphenacylbromid (3) (1 bis 3 Äq.) gegeben und 10 Stunden bis eine Woche lang bei 10 bis 30ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein-geengt, um die entsprechende Pyridinoverbindung (1) zu ergeben.
2) Zu einer Lösung der Pyridylthioverbindung (2) und Natriumiodid (1 bis 2 Äq.) in Dimethylformamid (2 bis 10 Teile) wird zweifach geschütztes Hydroxyphenacylchlorid (3) (1 bis 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Pyridinoverbindung (1) zu ergeben.
3) Zu einer Lösung des 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamio-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (13,07 g; 15 mmol) und α-Chlor-3,4-dihydroxyacetophenon (4,20 g; 1,5 Äq.) in Aceton (130 ml) wird Natriumbromid (2,32 g; 1,5 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamio-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β- oxidbromid (16,4 g) zu ergeben.
Ausbeute 99%.
4) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1β-oxid (1,50 g; 2,54 mmol) und α-Chlor-3,4-dihydroxyacetophenon (0,71 g, 1,5 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird Natriumiodid (0,57 g; 1,5 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und man läßt es über eine Saule mit einem Styrol-Divinylbenzol-Copolymeradsorbens laufen. Das Produkt wird aus der Saule mit Wasser bis zu wäßrigem 60%igem Methanol eluiert, um 7β-[2-(-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat-1β-oxid-iodid (605 mg) zu ergeben. Ausbeute 32%.
5) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 aufgelisteten Pyridinoverbindungen aus den entsprechenden Pyridylthioverbindungen hergestellt.

Beispiel 8: Erzeugung einer Sulfoxidgruppe

1) [m-Chlorperbenzoesäure] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfids in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Teile) und Methanol (6 Teile) wird eine Lösung von 80%iger m-Chlorperbenzoesäure (1,2 Äq.) in einein Gemisch aus Dichlormethan (17 Teile) und Methanol (4 Teile) gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die sich abscheidenden Kristalle werden gesammelt, um ein Sulfoxid zu ergeben.
2) [m-Chlorperbenzoesäure] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfids in Chloroform (10 bis 20 Teile) wird unter Eiskühlung m-Chlorperbenzoesäure (1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Sulfoxid zu ergeben.
3) [Wasserstoffperoxid - Polyphosphorsäure] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfids in Chloroform (10 bis 20 Teile) wird unter Eiskühlung Polyphosphorsäure (0,5 bis 1 Äq.) und Wasserstoffperoxid (1,0 bis 2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Sulfoxid zu ergeben.
4) [Wasserstoffperoxid - Wolframsäure] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfids in wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 bis 20 Teile) wird unter Eiskühlung eine katalytische Menge Wolframsäure und Wasserstoffperoxid (1,1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Sulfoxid zu ergeben.
5) [m-Chlorperbenzoesäure] Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,94 g; 0,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei -70ºC 80%ige in Chlorperbenzoesäure (0,19 g; 1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei 0ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck ein geengt und die entstandene Masse mit Ether gewaschen, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1β-oxid (0,9 g) zu ergeben. Ausbeute 95%.
IR (CHCl&sub3;): 1798, 1721, 1675 cm&supmin;¹
6) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Sulfoxide aus den entsprechenden Sulfiden hergestellt.

Beispiel 9: Reduktion der Sulfoxidgruppe

1) [Phosphortribromid] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfoxids in Dichlormethan (5 bis 50 Teile) wird bei -40 bis -10ºC Phosphortribromid (1 bis 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bis 5 Stunden lang bei derselben Temperatur ge-rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter ver-mindertem Druck eingeengt, um das Sulfid zu ergeben.
2) [Phosphortribromid] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfoxids in Dichlormethan (50 Teile) und Dimethylacetamid (10 Teile), die auf -20 bis -25ºC abgekühlt ist, gibt man eine Lösung von Phosphortribromid (2,5 Äq.; 30 Teile) in Dichlormethan, und das Gemisch wird 1 Stunde und 25 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natrium-hydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, uin das Sulfid zu ergeben.
3) [Kaliumiodid] Zu einer gerührten Lösung des entsprechenden Sulfoxids in Aceton (11 Teile) werden bei -25ºC Kaliumiodid (6 Äq.) und Acetylchlorid (7 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 35 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogensulfit, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um das Sulfid zu ergeben.
4) [Zinndichlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfoxids in N,N-Dimethylformamid (12 Teile) unter Stickstoffgas wird unter Eiskühlung Zinndichlorid (2,5 Äq.) und Acetylchlorid (13 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 21 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Dichlormethan, Benzol und Ether umkristallisiert, um das Sulfid zu ergeben.
5) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Sulfide aus den entsprechenden Sulfoxiden hergestellt.

Beispiel 10: Schutz der Hydroxylgruppe

1) [O-Benzyloxycarbonylgruppe] Zu einer Lösung der entsprechenden Hydroxylverbindung in Dichlormethan (5 bis 20 Teile) wird Benzylchlorformiat (3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 5 Stunden lang bei -20 bis 10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird umkristallisiert, um die O-Benzyloxycarbonylverbindung zu ergeben.
2) [Silylrest] Zu einer Lösung der entsprechenden Hydroxylverbindung in N,N-Dimethylformamid (5 Teile) werden t-Butyldimethylsilylchlorid (1 bis 2 Äq.) und Triethylamin (2 bis 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um die O-t-Butyldimethylsilylverbindung zu ergeben.
3) [p-Methoxybenzylgruppe] Zu einer Lösung der entsprechenden Hydroxylverbindung in Aceton (10 bis 20 Teile) werden p-Methoxybenzylbromid (1 bis 3 Äq.) und Kaliumcarbonat (1 bis 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 5 Stunden lang bei -20 bis 10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie und Umkristallisation gereinigt, um den p-Methoxybenzylether zu ergeben.
4) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Hydroxylverbindungen geschützt.

Beispiel 11: Schutzgruppenabspaltung von der geschützten Hydroxylgruppe

1) [Aluminiumchlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden p-Methoxybenzylethers in Anisol (12 Teile) wird Aluminiumchlorid (9 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Phenol zu ergeben.
2) [Zinntetrachlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden-p-Methoxybenzylethers in Anisol (10 Vol.) wird Zinntetrachlorid (15 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Phenol zu ergeben.
3) [Titanchlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden p-Methoxybenzylethers in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile) wird bei -10 bis 10ºC Titantetrachlorid (3 bis 12 Teile) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Phenol zu ergeben.
4) [Natriumhydrogencarbonat] Die Lösung des entsprechenden Phenolacetats in Wasser (8 ml), das Natriumhydrogencarbonat (9 Äq.) enthält, wird eine bis 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Phenol zu ergeben.
5) In ähnlicher Weise werden die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Hydroxylverbindungen hergestellt.

Beispiel 12: Schutzgruppenabspaltung von der geschützten Aminogruppe

1) [Aluminiumchlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden Carbobenzoxyamins werden Anisol (12 Teile) und Aluminiumchlorid (9 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Amin zu ergeben.
2) [Zinntetrachlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden t-Butoxycarbonylamins in Anisol (10 Vol.) wird Zinntetrachlorid (15 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Amin zu ergeben.
3) [Titantetrachlorid] Zu einer Lösung des entsprechenden Carbobenzoxyamins in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile) wird bei -10 bis 10ºC Titantetrachlorid (3 bis 12 Teile) gegeben, und das Gemisch wird eine bis 9 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Amin zu ergeben.
4) [Thioharnstoff] Zu einer Lösung des entsprechenden Chloracetamids in Dichlormethan (5 bis 9 Teile) und Methanol (10 Teile) wird Thioharnstoff gegeben, und das Gemisch wird eine bis 24 Stunden lang bei 0 bis 30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Amin zu ergeben.
5) In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 3 angegebenen Aminverbindungen hergestellt.

Beispiel 13: Ampullenzubereitung

Das Natriumsalz der Verbindung (I) (1 g), wobei R¹ die 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidogruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist, R&sup5; die Methylengruppe ist, R&sup6; in Kombination mit Y eine negative Ladung bedeutet, und X ein Schwefelatom darstellt, wird in destilliertem Wasser zur Injektion (3 ml) aufgelöst und in eine 5 ml lichtundurchlässige, mit Stickstoff gefüllte Ampulle geschüttet. Diese Ampullenzubereitung wird einem Patienten, der unter einer sensitiven pseudomonalen Infektion leidet, ein- bis viermal täglich intramuskulär verabreicht, um die Krankheitssymptome zu heilen oder zu bessern.

Beispiel 14: Phiolenzubereitung

Das Natriumsalz der Verbindung (I) (1 g), wobei R¹ die 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidogruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist, R&sup5; die Methylengruppe ist, R&sup6; in Kombination mit Y eine negative Ladung bedeutet, und X eine Sulfinylgruppe darstellt, wird in destilliertem Wasser ztir Injektion aufgelöst und in eine Phiole geschüttet. Diese wird bei -30ºC durch ein herkömmliches Verfahren eingefroren und bei 0,01 millibar gefriergetrocknet, wobei die Innentemperatur bei -20ºC gehalten wird. Diese Phiolenzubereitung wird vor der Verwendung in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und einem Patienten, der unter einer sensitiven Serratia-Infektion leidet, ein- bis viermal täglich intravenös verabreicht, um die Krankheit zu behandeln.

Beispiel 15: Phiolenzubereitung

Das Natriumsalz der Verbindung (I) (1 g), wobei R¹ die 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidogruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist, R&sup5; die Ethylengruppe ist, R&sup6; in Kombination mit Y eine negative Ladung bedeutet, und X ein Schwefelatom darstellt, wird in destilliertem Wasser zur Injektion (5 ml) aufgelöst und in eine Phiole gefüllt. Diese wird in herkömmlicher Weise mittels Trockeneis eingefroren und bei 0,03 millibar gefriergetrocknet, wobei die Innentemperatur bei -20ºC gehalten wird. Diese Phiolenzubereitung wird in einem Nährstoffträger gelöst und einem Patienten, der unter einer sensitiven Enterobacter cloacae-Infektion leidet, ein bis viermal täglich infundiert, um die Krankheit zu behandeln.

Experiment 1: Überlegene antipseudomonale Wirksamkeit

Die kleinste hemmende Konzentration der Verbindung (I), wobei R¹ die 2-(2- Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidogruppe ist, R² ein Wasser-stoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist, R&sup5; die Methylengruppe ist, R&sup6; in Kombination mit Y eine negative Ladung bedeutet, und X ein Schwefelatom darstellt, gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 beträgt 0,2 µg/ml. Durch Austauschen der Reste gegen die folgenden schwanken die Wirksamkeiten wie unten aufgeführt.

7β-Seitenkette R¹

Phenylacetyl > 100
Difluormethylthioacetyl > 100
2-AT-2-methoxyiminoacetamido 0,40
2-AT-3-carboxy-3-methylpentenamid 0,10
(AT = 2-Amino-4-thiazolyl)

Pyridylsubstituent R³

2,3-Trimethylen 0,05

Katechinylrest R&sup4;

2,2-Dihydroxyphenyl 0,39
6-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl 0,05
5-Chlor-3,4-dihydroxyphenyl 0,025
6-Chlor-3,4-dihydroxyphenyl 0,025
3,4-Diacetoxyphenyl 0,025

Alkylen R&sup5;

Ethyliden 0,025

Position 1 des Cephemrings X

Sulfinyl 0,10
Sauerstoffatom 0,20

Experiment 2: Wirksamkeits- und Sicherheitsuntersuchungen

Verbindung (I), wobei R¹ die 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidogruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist, R&sup5; die Methylengruppe ist, R&sup6; in Kombination mit Y eine negative Ladung bedeutet, und X eine Sulfinylgruppe darstellt, zeigt eine zu 50% wirksame Dosis, welche bei Mäusen eine lethale Pseudomonas aeruginosa SR 24-Infektion verhindert, von 1,35 mg/kg. Die Verbindung ist im Fall einer intravenösen Injektion bei verschiedenen Tieren in hohem Maße sicher. Es zeigten nämlich Mäuse bei einer Dosis von bis zu 1 g/kg weder einen Todesfall noch eine toxische Wirkung, wie eine Antabus-ähnliche Reaktion. Kaninchen zeigten bei einer Dosis von bis zu 1 g/kg keine renale Toxizität.

Herstellung der Ausgangsmaterialien A: Seitenketten an der 7-Stellung der Säuren

Herstellung A [Schutz der Aminogruppe]

Zu einem Gemisch aus Dichlormethan (1,1 Liter), 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-t- butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure (142 g; 431 mmol) und Triethylamin (89,7 ml; 1,5 Äq.) werden Di-t-butylpyrocarbonat (122 g; 1,3 Äq.) und 4-DMAP (10,5 g; 0,2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 23 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und wäßrigem 5 %igem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Der Extrakt wird mit Ether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropanol verfestigt, um 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl- 1-methylethoxyimino)essigsäure (76,93 g) zu ergeben. Ausbeute 42%.

Herstellung der Ausgangsmaterialien B: Substituenten an der der 3-Stellung

Herstellung B-1 (CH&sub2;CO-2,3-Substituent)

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydroxybenzaldehyd (1) (6,91 g; 50 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml), welche auf 0ºC gekühlt wird, gibt man Kaliumcarbonatpulver (17,97 g; 2,6 Äq.) und p-Methoxybenzylbromid (26,14 g; 2,6 Äq.), und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ether und Hexan umkristallisiert, um 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)benzaldehyd (2) (16,43 g) zu ergeben. Ausbeute 87%. Smp. 92 - 93ºC.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.79(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.11(s, 4H), 6.80 7.43(m, 11H), 10.22 (s, 1H).
Zu einer Lösung von 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)benzaldehyd (2) (9,46 g; 25 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml), die bei -30ºC gehalten wird, gibt man eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (10,8 ml; 1,3 Äq.). Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid und Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)-1-hydroxyethylbenzol (3), wird in Aceton (50 ml) gelöst und mit Jones-Reagenz (10 ml) gemischt. Nach einer Stunde wird das überschüssige Oxidationsmittel mit Methanol zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat = 9:1) gereinigt und das Eluat wird aus n-Hexan umkristallisiert, um 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)acetophenon (4) (8,25 g) zu ergeben. Ausbeute 84%. Smp. 87 - 88ºC.
(4) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 2.54(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.99(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.75 7.43(m, 11H).
Zu einer Lösung von 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)acetophenon (4) (3,92 g; 10 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), die auf -78ºC gekühlt wird, gibt man eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran (10 ml; 1 Äq.), und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml; 1 Äq.) gegeben. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat : Dichlormethan = 10:1:1) gereinigt, um 2,3-Di(p-methoxybenzyloxy)-ω-bromacetophenon (5) (1,14 g) zu ergeben. Ausbeute 24%.
(5) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.81(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.47(s, 2H), 5.06(s, 2H), 5, 10(s, 2H), 6.81 7.42(m, 11H). Herstellung B-2 (CH&sub2;CO-3,4-PMB-Substituent)
Zu einer Lösung von 3,4-Di(p-methoxybenzyloxy)benzaldehyd (1) (11,35g; 30 mmol) in Tetrahydrofuran (114 ml), die bei -30ºC gehalten wird, gibt man eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (12 ml, 1,2 Äq.). Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, 3,4-Di(p-methoxybenzyloxy)benzyloxyphenylethanol (2), wird in Aceton (50 ml) gelöst, bei 0ºC mit einem Überschub an Jones- Reagenz im behandelt und eine Stunde lang stehen gelassen. Nach dem Zersetzen des überschüssigen Reagenz mit Methanol, wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 3,4-Di(p- methoxybenzyloxy)acetophenon (3) (7,94 g) zu ergeben. Ausbeute 67%. Smp. 88 - 89ºC.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 2.48(s, 3H), 3.77(s, 6H), 5.07(s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6.814 7.58(m, 11H).
Zu einer Lösung von 3,4-Di(p-methoxybenzyloxy)acetophenon (3) (1,177 g; 3 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml), die auf -40ºC gekühlt wird, gibt man eine Lösung von Lithium-hexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran (4 ml; 1,3 Äq.), und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch wird bei -78ºC eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff (3,3 ml; 1,1 Äq.) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 3,4-Di(p- methoxybenzyloxy)-ω-bromacetophenon (4) (0,744 g) zu ergeben. Ausbeute 54%.
(4) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.76(s, 6H), 4.28(s, 2H), 5.06(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.8 7.6(m, 11H). Herstellung B-3 (CH&sub2;CO-3,4-OAc-Substituent)
Zu einer Lösung von 3,4-Dihydroxy-ω-chloracetophenon (1) (1,65 g; 8,84 mmol) in Dichlormethan (17 ml), die bei 0ºC gehalten wird, gibt man Pyridin (1,64 ml; 2,3 Äq.) und Acetylchlorid (1,45 ml. 2,3 Äq.), und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3,4-Diacetoxy-ω- chloracetophenon (2) (2,03 g) zu ergeben. Ausbeute 85%. Smp. 103 - 105 ºC.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 2.327(s, 3H), 2.331(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.32 d, J=8.3Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.1Hz, J-8.3Hz, 1H)
Zu einer Lösung von 3,4-Diacetoxy-ω-chloracetophenon (2) (1,08 g; 4 mmol) in Aceton (11 ml), die bei 0ºC gehalten wird, gibt man Natriumiodid (1,2 g; 2 Äq.), und das Gemisch wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3,4-Diacetoxy-ω-iodacetophenon (3) (1,38 g) zu ergeben. Ausbeute 95%. Smp. 106 - 109ºC.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 2.33(s, 6H), 4.32(s, 2H), 7.34(d, J=8.5Hz, 1H), 7.84(d, J=2Hz, 1H), 7.93(dd, J=2Hz, J=8.5Hz, 1H). Herstellung B-4 (Propiophenon-Substituent)
Zu einer Lösung von Katechin (1) (2,75 g; 25 mmol) in Kohlenstoffdisulfid (20 ml) wird Aluminiumchlorid (6,6 g; 2 Äq.) gegeben. Zu dieser bei Zimmertemperatur gerührten Lösung gibt man tropfenweise 2-Chlorpropionylchlorid (4,0 g; 1,26 Äq.). Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Lösung läßt man über das synthetische Adsorbens HP-20 laufen, und das Produkt wird mit Methanol eluiert, um α-Chlor-3,4-dihydroxypropiophenon (2) (3,2 g) zu ergeben. Ausbeute 73,7%.
(2) NMR δ (CD&sub3;SOCD&sub3;) ppm : 1.55(t, J=6Hz, 3H), 5.59(t, J=6.7Hz, 1H), 6.2 7.5(m, 3H).
Zu einer eiskalten Lösung von α-Chlor-3,4-dihydroxypropiophenon (2) (1,0 g; 4,98 mmol) in Pyridin (3 ml) wird Acetanhydrid (1,2 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um α-Chlor-2,3-diacetoxypropiophenon (3) (1,3 g) zu ergeben. Ausbeute 91,5%.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.74(d, J=6.6Hz, 3H), 2.33(s, 6H), 5.17(dd, J=6.6Hz, J=13Hz, 1H), 7.23( d, J=8.4Hz, 1 H), 7.88(d, J=2Hz, 1H), 7.95(dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H). Herstellung B-5 (Cyclopentenpyridyl-Substituent)
Zu einer Lösung von 4-Chlor-2,3-cyclopentenpyridin (1) (768 mg; 5 mmol) in Acetonitril (10 ml) wird α-Chlor-3,4-dihydroxyacetophenon (933 mg; 1 Äq.) und Natriumiodid (900 mg; 1,2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands, 1-(3,4-Dihydroxybenzoyl)methyl-2,3-cyclopentan- 4-chlor-pyridinium-iodid (2), in einein Gemisch aus Chloroform (30 ml) und Methanol (30 ml) wird Natriumhydrogensulfit (1,2 g; 4,3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (unter Verwendung von Chloroform : Methanol) gereinigt, um 1-(3,4-Dihydroxybenzoylmethyl)-2,3-cyclopentanpyrido-4-thion (3) (1,30 g) zu ergeben. Ausbeute 86%.
(3) NMR δ (CD&sub3;SOCD&sub3;) ppm : 1.85 2.05(m, 2H), 2.67 2.85(m, 4H), 5.76(s, 1H), 6.89(d, J=8Hz, 1H), 7.08(d, J=6.9Hz, 1H), 7.38 7.55(m, 3H).

Herstellung der Ausgangsmaterialien C: Cephalosporinteil

Herstellung C-1

Zu einer gerührten und eiskalten Lösung von 7β-Phenylacetamido-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (1) (4,78 g; 10 mmol) und 4-Mercaptopyridin (1,45 g; 1,3 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wird Natriumhydrogencarbonat (1,09 g; 1,3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, und die sich abscheidenden Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, um 7β-Phenylacetamido-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (5,25 g) zu ergeben. Smp. 142 - 144ºC. Ausbeute 93,4%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.39. 3.56(ABq, J=18Hz, 2H), 3.62, 3.64(ABq, J=17Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.99, 4.19(ABq, J=13.3Hz, 2H), 4.89 (d, J=5 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 5.79(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.11(d, J=9Hz, 1H), 6.86(d, J= 9Hz, 2H),7.07(d, J=6Hz, 2H), 7.20 7.43 (m, 7H), 8.35(d, J=6 Hz, 2H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 1786, 1720, 1683. Herstellung C-2
Zu einer Lösung von 7β-Difluormethylthioacetamido-7α-methoxy-3-chlor-methyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1) (2,21 g; 4 mmol) und 4- Mercaptopyridin (0,56 g; 1,25 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (11 ml) wird Natriumhydrogencarbonat (0,42 g; 1,25 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und der sich abscheidende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser ge-waschen und getrocknet, um 7β-Difluormethylthioacetamido-7α-methoxy-3-(4-pyridyl)thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2) (2,40 g) zu ergeben. Ausbeute 96%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.57(s, 5H), 4.08, 4.22(ABq, J=13.6Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 5.07(s, 1H), 6.92(t, J=56Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.04(dd, J=1.6Hz, J=4.6Hz, 2H), 7.27 7.55(m, 11H), 8.32(dd, J=1.6Hz, J=4.6Hz, 2H). Herstellung C-3
1) Zu einer Suspension von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester- (1) p-toluolsulfonat (4,33 g; 8 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wird bei 0ºC N-Methylmorpholin (0,88 g; 1 Äq.), Pyridin (0,8 ml; 1,2 Äq.) und 2- (2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (1,2 Äq.) gegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 0ºC gehalten hat, wird es mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetat-Phase wird aufgenommen. Dieses wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (unter Verwendung von Toluol: Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (4,89 g) zu ergeben. Ausbeute 94%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.54(s, 9H) 3.51, 3.68(ABq, J=18Hz, 2H), 53.82(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.43, 4.58(ABq, J=12Hz, 2H), 4.51(d, J= 5Hz, 1H), 5.20, 5.26(ABq, J=12Hz, 2H), 6.02 (q, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6-91(d, J=9Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.41(d, J=9Hz, 1H), 8.50(brs, 1H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3490, 1780, 1716, 1680.
2) Zu einer Lösung von 4-Mercaptopyridin (222 mg; 2 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml), die bei 0ºC gehalten wird, gibt inan eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (1,5 Äq.). Zu diesem Gemisch wird 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester (2) (652 mg; 1 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β- [2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (3) (708 mg) zu ergeben. Ausbeute 97%.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.54(s, 9H), 3.49, 3.62(ABq, J=18Hz, 2H), 3.81(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.04, 4.26(ABq, J=14Hz, 2H), 5.02(d, J=5Hz, 1H), 5.18, 5.25(ABq, J=12Hz, 2H), 5.99 (dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(d, J=6.1Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.35(d, J =8.8Hz, 2H), 7.68(d, J=9Hz, 1H), 8.35(d, J= 6,1Hz, 2H).
IR ν (CHCl&sub2;) cm&supmin;¹ : 3420, 1785, 1726, 1688.
3) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (3) (800 mg; 1,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml), die bei -78ºC gehalten wird, gibt man m-Chlorperbenzoesäure (261 mg; 1,1 Äq.), und das Gemisch wird langsam auf 0ºC erwärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdunnt, mit wäßrigem Natriumsulfit, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t- Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4) (470 mg) zu ergeben. Ausbeute 58%.
(4) NMR δ(CDCl&sub3;) ppm : 1.52(s, 9H), 3.37, 3.85(ABq, J=18.5Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.62, 4.26(ABq, J=13.2Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.18. 5.28(ABq, J=11.6Hz, 2H), 6.13(dd, J=4.6Hz, J=9.6Hz, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.04(dd,J=1.6Hz, J=4.6Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.97(d, J=9.6Hz, 1H), 8.35(dd, J=1.6Hz, J=4.6Hz, 2H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3400, 1805, 1720, 1680. Herstellung C-4
Zu einer aus 4-Mercaptopyridin (135 mg; 1,3 Äq.) und Natriummethoxid hergestellten Lösung des Natriumsalzes des 4-Mercaptopyridins in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird eine Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-brommethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1β-oxid (1) (710 mg; 0,94 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei -30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1B-oxid (2) (640 mg) zu ergeben. Ausbeute 86 %.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.54(s, 9H), 3.35, 3.86(ABq, J=18Hz, 2H), 4.55 (d, J=5Hz, 1H), 3.80, 4.59(ABq, J=12Hz, 2H), 6.20(dd, J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6.96(d, J=7Hz,2H), 7.01(s, 1H), 7.22 7.50(m, 11H), 7.73(d, J=10 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7Hz, 2H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 1802, 1722, 1680. Herstellung C-5
Zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (0,321 ml; 1 Äq.) in Dichlormethan (20 ml), die bei -10ºC gehalten wird, gibt man tropfenweise Oxalylchlorid (0,354 ml; 1,64 Äq.), und das Gemisch wird 15 Minuten lang bei -10 bis -5ºC gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-triphenylmethoxyiminoessigsäure (2,0 g; 0,9 Äq.) in Dichlormethan (10 ml) und N-Methylmorpholin (0,502 ml; 1,1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei -10 bis -5ºC gerührt. Dieser Lösung wird eine Lösung von 7β-Amino-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäure-p-toluolsulfonat (2,4 g; 4,16 mmol) hinzugefügt. Zu diesem Gemisch wird N-Methylmorpholin (0,502 ml; 1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 45 Minuten lang bei -10 bis -5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β- [2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (2,38 g) zu ergeben. Ausbeute 71,7%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.50(s, 9H), 3.35, 3.58(ABq, J=18Hz, 2H), 4.40, 4.54(ABq, J=12 Hz, 2H), 5.02(d, J=5Hz, 1H), 5.21, 5.25(ABq, J=12Hz, 2H), 5.99(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.91(d, J=9Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.13 7.45 (m, 16H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3390, 1783, 1715, 1680. Herstellung C-6
Zu einer Suspension von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester- (1) p-toluolsulfonat (3,94 g; 7,28 mmol) in Dichlormethan (50 ml), die bei 0ºC gehalten wird, gibt man N-Methylmorpholin (0,80 ml; 1 Äq.) und 2-(2-t- Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-t-butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure (3,80 g, 1,3 Äq.) und kühlt auf -40ºC ab. Diesem Gemisch werden Phenylphosphorsäuredichlorid (1,41 ml; 1,3 Äq.) und N-Methylmorpholin (2,41 ml; 3 Äq.) hinzugefügt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang bei -40 bis -15ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- thiazolyl)-2-t-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (5,20 g) zu ergeben. Ausbeute 95%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.42(s, 9H), 1.53(s, 9H), 3.49, 3.59(ABq, J=18 Hz, 2H), 4.48(s, 2 H), 4.75(d, J=3Hz, 2H), 5.06(d, J=5Hz, 1H), 5.94 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=9Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.35(d, J=9 Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 8.76(d, J=8Hz, 1H),
IR ν (CHCl&sub2;) cm&supmin;¹ : 3390, 1782, 1675. Herstellung C-7
A: R&sup6; = Diphenylmethyl
1) Zu einer Suspension von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester- (1) p-toluolsulfonat (2,705 g; 5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) werden bei 0ºC N-Methylmorpholin (0,55 mg; 1 Äq.) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure (3,51 g; 1,3 Äq.) und dann bei -40ºC Phenylphosphorsäure-dichlorid (0,97 ml; 1,3 Äq.) und N-Methylmorpholin (1,65 ml; 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang bei -40 bis -10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t- Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzyl-ester (2) (3,70 g) zu ergeben. Ausbeute 83%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.55(s, 9H), 1.69(s, 6H), 3.32, 3.56(ABq, J=18 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.43, 4.55(ABq, J=12Hz, 2H), 4.98(d, J=5Hz, 1H), 5.25(d, J=5Hz, 2H), 5.99(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.84, 7.45(m, 16H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3490, 1783, 1715, 1680.
2) Zu einer Suspension von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester- (1) hydrochlorid (72,1 g, 171 mmol) in Dichlormethan (1200 ml) werden bei 0ºC N Methylmorpholin (18,8 ml, 1 Äq.) und 2 (2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure (95,5 g; 1,3 Äq.) und dann bei -40ºC Phenylphosphorsäuredichlorid (33,2 ml; 1,3 Äq.) und N-Methylmorpholin (56,4 ml; 3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 50 Minuten lang bei -40 bis -25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Die entstandene Dichlormethanphase wird aufgenommen, mit Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 7β-[2-(2-t- Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (165g) zu ergeben. Ausbeute 94%.
3) Zu einer Lösung von 4-Mercaptopyridin (178 mg; 2 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei 0ºC werden eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (1,5 Äq.) und dann 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester (2) (712 mg; 0,8 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester (3) (497 mg) zu ergeben. Ausbeute 64 %.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.52(s, 9H), 1.66(s, 6H), 3.29, 3.49(ABq, J=18 Hz, 2H), 3.96, 4.26 (ABq, J=15Hz, 2H), 4.91(d, J=4.4Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 5.92(dd, J=4.4Hz, J=8.4Hz, 1H), 6.8 7.4(m, 13H), 8.39(d, J=7Hz, 2H), 8.90 (brs, 1H).
4) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (6,43 g, 7,22 mmol) in Dichlormethan (64 ml) bei -78ºC wird in Chlorperbenzoesäure (1,71 g; 1,1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird auf 0ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit wäßrig ein Natriumsulfit, wäßrig ein Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t- Butoxycatonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β- oxid (4) (5,68 g) zu ergeben. Ausbeute 87%.
(4) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.53(s, 9H), 1.65(s, 3H), 1.67(s, 3H), 3.34, 3.74(ABq, J=18.2Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.23, 5.01(ABq, J=14.4Hz, 2H), 4.48(d, J=4.8Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 6.20(dd, J=4.8Hz, J=10Hz, 1H), ca. 6.9 7.4(m, 16H), 7.82(d, J=10Hz, 1H), 3.30(brs, 1H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3400, 1802, 1723, 1685.
5) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (165 g) in Dichlormethan (1200 ml) bei -70ºC wird 80%ige m-Chlorperbenzoesäure (35,4 g) gegeben, und das Gemisch wird innerhalb einer Stunde auf -45ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%igem Natriumsulfit (350 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4) (127 g) zu ergeben. Ausbeute 93%. 6) Zu einer Lösung von Thiopyridon (489 mg; 2 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0ºC werden eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (1,5 Äq.) und 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4) (1,994 g; 2,2 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β- [2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1β-oxid (5) (1,793 g) zu ergeben. Ausbeute 83%.
(5) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.55(s, 9H), 1.65(s, 3H), 1.68(s, 3H), 3.29, 3.81 (ABq, J=18Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.81, 4.63(ABq, J=14.2Hz, 2H), 4.42 d, J=4.8Hz, 1H), 5.25, 5.29(ABq, J=12Hz, 2H), 6. 17(dd, J=4.8Hz, J=9.8Hz, 1H), 6.8 7.40(m, 17H), 7,77(d, J=9.8Hz, 1H), 8.37(dd, J=1.6Hz, J=7Hz, 2H), 8.57(brs, 1H).
7) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4) (50 g; 62,8 mmol) und 4-Mercaptopyridin (10,47 g; 1,5 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) bei 0ºC wird Natriumhydrogencarbonat (7,9 g; 1,5 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird unter Eiskühlung 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1β-oxid (5) (41 g) zu ergeben. Ausbeute 75%.
B: R&sup6; = t-Butyl
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend in A, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
1) Die Behandlung von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester- (1) p-toluolsulfonat in Dichlormethan mit Triethylamin, N-Methylmorpholin, Phenylphosphorsäure-dichlorid und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)- 2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure ergibt 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2).
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.53(s, 9H), 1.61(s, 3H), 1.64(s, 3H), 3.49, 3.64(ABq, J=17.6Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.46, 4.54(ABq, J=11.8Hz, 2H), 5.05(d, J=5Hz, 1H), 5.21, 5.27(ABq, J=11.2Hz, 2H), 6.20(dd, J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6.91(d, J=8Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 8.20(d, J=10Hz, 2H).
2) Die Oxidation von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester (2) in Dichlormethan bei -78ºC mit m-Chlorperbenzoesäure ergibt 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4).
(4) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.42(s, 9H), 1.53(s, 9H), 1.58(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.42, 3.82(ABq, J=18.9Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.23, 5.05(ABq, J=12.6Hz, 2H), 4.58(d, J=5Hz, 1H), 5.25, 5.29(ABq, J=11Hz, 2H), 6.21 (dd, J=5Hz, J=10Hz, H), 6.92(d, J=8Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.36(d, J=8 Hz, 2H), 7.90(d, J=10Hz, 1H).
3) Die Umsetzung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1β-oxid (4) mit 4-Mercaptopyridin-natriumsalz ergibt 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxy-carbonyl- 1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1β-oxid (5). Ausbeute 83 %.
(5) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.41(s, 9H), 1.53(s, 9H), 1.57(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.37, 3.86(ABq, J=18Hz, 2H), 3.80, 4.65(ABq, J=14Hz, 2H), 4.52(d, J=5Hz, 1H), 5.22, 5.27(ABq, J=11.8Hz, 2H), 6.17(dd. J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.06(d, J=6.5Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 7.36(d, J=8.6Hz, 2H), 7.85(d, J=10Hz, 1H), 8.35(d, J=6.5Hz, 2H). Herstellung C-8
1) Eine Suspension von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester- (1) hydrochlorid (4,05 g; 10 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die entstandene Lösung von 7β- Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (1) in Dichlormethan wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Einer Lösung des Rückstands in einem Gemisch aus Dichlormethan (40 ml) und Methanol (90 ml) wird Salicylaldehyd (1,29 ml; 1,2 Äq.) hinzugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und eingeengt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 7β- o-Hydroxybenzalamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (4,29 g) zu ergeben. Ausbeute 91%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 346, 3.71(ABq, J=18.4Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.38, 4.60(ABq, J=11.8Hz, 2H), 5.14(d, J=5Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.35(d, J=5Hz, 1H), 6.8 7.4(m, 8H), 8.63(d, J=1.2Hz, 1H).
2) Zu einer Lösung von 7β-o-Hydroxybenzalamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (2) (7,94 g, 16,8 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird unter Eiskühlung m-Chlorperbenzoesäure (3,99 g; 1,1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether und Methanol behandelt. Der entstandene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um 7β-o- Hydroxybenzalamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester- 1α-oxid (3) (5,3 g) zu ergeben. Ausbeute 65%.
(3) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.81(s, 3H), 3.70, 4.10(ABq, J=16.8Hz, 2H), 4.39, 4.55(ABq, J=12Hz, 2H), 4.83(d, J=4.6Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 5.41 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.85 4.45(m, 8H), 8.61(s, 1H).
3) Zu einer Lösung von 7β-o-Hydroxybenzalamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1α-oxid (3) (1 g; 2,05 mmol) in Dioxan (5 ml) unter Eiskühlung wird konzentrierte Salzsäure (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether und Wasser verdünnt und die entstandene Wasserphase wird abgetrennt. Die Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, und der erzeugte Feststoff gesammelt und mit Hexan gewaschen, um 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1α-oxid (4) (0,587 g) zu ergeben. Ausbeute 74%.
(4) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 3.82(s, 3H), 3.63, 4.15(ABq, J=16.9Hz, 2H), 4.37, 4.51(ABq, J=12.1Hz, 2H), 4.56(d, J=4.6Hz, 1H), 4.98(d, J=4.6Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H).
4) Zu einer Lösung von 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1α-oxid (4) (1,45 g; 3,77 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei -40ºC werden 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)essigsäure (2,65 g, 1,3 Äq.) N-Methylmorpholin (1,25 ml, 3 Äq.) und Phenylphosphorsäuredichlorid (0,73ml, 1,3 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei -30 bis -20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 N Salzsäure geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p- methoxybenzylester-1α-oxid (5) (1,39 g) zu ergeben. Ausbeute 41%.
(5) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.53(s, 9H), 1.66(s, 3H), 1.72(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.55, 4.12 (AB q, J=16.6Hz, 2H), 4.44, 4.53(ABq, J=12.3Hz, 2H), 4.60(d, J=4.8Hz, 1H), 5.20, 5.28(ABq, J=11.2Hz, 2H), 5.56(dd, J=7.8Hz, J=4.8Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 2H), 7.4 7.1(m, 11H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.61(d, J =7.8Hz, 1H).
5) Zu einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1α-oxid (5) (0,28 g; 0,31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,7 ml) werden 4-Mercaptopyridin (41,2 mg; 1,2 Äq.) und Natriumhydrogencarbonat (31 mg; 1,2 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 40 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat gelöst und durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Acetonitril) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester-1α-oxid (6) (194 mg) zu ergeben. Ausbeute 64%.
(6) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.53(s, 9H), 1.65(s, 3H), 1.71(s,3H), 3.56, 4.12(ABq, J=16.4Hz, 2H), 4.10, 4.35(ABq, J=13.8Hz, 2H), 4.47(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.35 5.20(m, 3H), 6.83(s, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(d, J=7.8Hz, 2H), 7.2 7.6(m, 12H), 8.35(d, J=7.8Hz, 2H). Herstellung C-9
Zu einer Lösung von 7β-Amino-3-(4-pyridyl)thiomethyl-1-dethia-1oxa-3-cephem-4- carbonsäurediphenylmethylester (1) (947 mg; 2 mmol) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure (1,619 g; 1,5 Äq.) in Dichlormethan (20 ml), die auf -40ºC gekühlt wird, gibt man N- Methylmorpholin (0,66 ml, 3 Äq.) und Phenylphosphorsäuredichlorid (0,45 ml, 1,5 Äq.), und das Gemisch wird eine Stunde lang bei -40 bis -10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat) gereinigt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-(1- diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(4-pyridyl)thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2) (641 mg) zu ergeben. Ausbeute 32%.
(2) NMR δ (CDCl&sub3;) ppm : 1.55(s, 9H), 1.63(s, 3H), 1.69(s, 3H), 3.77, 4.41(ABq, J=14.4Hz, 2H), 4.07, 4.29(ABq, J=18Hz, 2H), 4.92(d, J= 4Hz, 1H), 5,80(dd,J=4Hz, J=8Hz, 1H), 6,83 7.10(m, 30H), 8.34(d, J=5Hz, 2H), 9.11(s, 1H), IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3400, 1797, 1724, 1685. Herstellung C-10
1) Zu einer Suspension von 3-Chlormethylcephemamin (1) (1,4 g; 3,8 mmol) und der Carbonsäure (2) (1,7 g; 1 Äq.) in Dichlormethan (30 ml) bei -35ºC werden N- Methylmorpholin (2,1 ml; 5 Äq.) und Dichlorphosphorsäure-monophenylester (0,63 ml; 1,1 Äq.) gegeben, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger 10%iger Citronensäure und Ethylacetat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieseigelchromatographie (Toluol : Ethylacetat = 9:1 bis 5:1) gereinigt, um das Amid (2) (2,43 g) zu ergeben. Ausbeute 80%.
(2) NMR (CDCl&sub3;) δ : 1.48(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.55(s, 9H), 3.45, 3.61 (ABq, J=18.5Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 4.45, 4.51(ABq, J=12.5Hz, 2H), 4.96 (d, J=5Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.23, 5.26 (ABq, J=11.5Hz, 2H), 5.83(dd, J=5Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.89(d, J =9Hz, 2H), 7.15 7.38(m, 7H), 7.99(brs, 1H), 8.22(d, J=8.5Hz, 2H) ppm.
2) Zu einer Lösung von 4-Mercaptopyridin (400 mg; 1,2 Äq.) in Ethanol (3ml) wird bei Zimmertemperatur 1 N Natriumhydroxid (3,0 ml; 1 Äq.) gegeben. Nach 10 Minuten wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Lösung des Rückstands in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei -30 bis -35ºC wird die Chlormethylverbindung (2) (2,4 g; 3 mmol) hinzugefügt und 25 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wäßriger Citronensäure und Ethylacetat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Toluol : Ethylacetat = 2:1 bis 1:1) gereinigt, um die Pyridylthiomethylverbindung (3) (2,35 g) zu ergeben. Ausbeute 90%.
(3) NMR (CDCl&sub3;)δ : 1.47(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.54(s, 9H), 3.44, 3.49 (ABq, J=19Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.99, 4.30(ABq, J=13Hz, 2H), 4.91(d, J=5Hz, 1H), 5.10, 5.14(ABq, J=12.5 Hz, 2H), 5.20, 5.25(ABq, J=11.5Hz, 2H), 5.73 (dd, d=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.15 7.36(m, 9H), 3.38(d, J=6Hz, 2H), 9.50(brs, 1H) ppm.
Eine weitere erfindungsgemäße Verbindung ist 7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4- carboxy-4-methyl-2-pentenamido]-3-[1-(3,4-dihydroxy-2-chlorphenacyl)-4- pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat. Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (1) Pyridino-Erzeugung (Teil 1) Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (2) Schutzgruppenabspaltung von der Carboxylgruppe (Teil 2) Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (2) Schutzgruppenabspaltung von der Carboxylgruppe (Teil 3)
Anmerkung: Die p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- und t-Butylgruppe werden hydrolisiert, aber die Acetatgruppe bleibt unversehrt. Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (3) Einführung der Pyridylthiogruppe Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (4) Hydrolyse der Acetoxygruppe Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (1) Pyridino-Erzeugung (Teil 2) Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (2) Schutzgruppenabspaltung von der Carboxylgruppe (Teil 1) (Die BOC-Gruppe an R¹ wird, sofern vorhanden, entfernt) Tabelle 1: Reaktionsbedingungen (5) Reduktion der Sulfoxidgruppe Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (1) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (2) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (3) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (4) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (5) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (6) Tabelle 2: physikalische Konstanten der Ester (7) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (1) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (2) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (3) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (4) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (5) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (6) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (7) Tabelle 3: physikalische Konstanten der Betaine (8)

Claims

1. 3-Pyridinothiomethylcephalosporinderivat der folgenden Formel (I)

(wobei

R¹ eine Aminogruppe oder ein Acylaminorest ist;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein C&sub2;-C&sub9;-Alkylen-, C&sub1;- C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Carboxy-, C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;-Aralkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Nitrorest oder ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls als Heteroatome 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält, ist;

R&sup4; ein gegebenenfalls geschützter vic-Dihydroxyarylrest ist, der an seinem Arylteil gegebenenfalls einen Substituenten, gewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoylgruppe, einem C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub5;- Aralkoxycarbonyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub9;-Alkenyl oder einem monocyclischen Heterocyclothiorest, aufweist;

R&sup5; einen geraden oder verzweigten C&sub1;-C&sub5;-Alkylenrest darstellt;

R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Carboxyschutzgruppe oder in Kombination mit Y eine negative Ladung ist;

X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet;

Y&supmin; ein Anion oder in Kombination mit R&sup6; eine negative Ladung darstellt;

und

die gestrichelte Linie das Vorhandensein oder das Fehlen einer Bindung bedeutet).

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylaminorest oder einen C&sub7;-C&sub2;&sub0;-Aralkanoylaminorest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Amino-, Difluormethylthioacetamido-, Phenylacetylamino-, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(C&sub1;-C&sub5;-alkoxyimino)acetamido-, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (carboxymethoxyimino)acetamido-, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido-, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenamido- oder eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-3-methyl-2-butenamidogruppe darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trimethylengruppe darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls geschützte 2,3- oder 3,4- Dihydroxyphenylgruppe darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup5; eine Methylen- oder Ethylidengruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Schwefelatom darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y&supmin; ein Halogenidion darstellt.

11. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

7β-Phenylacetamido-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat,

7β-Difluormethylthioacetamido-3-[1-(3,4-diacetoxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl- 7α-methoxy-1-oxa-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino]acetamido-3-[1-(2,3-dihydroxyphenacyl)- 4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino]acetamido-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)- 4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(2,3-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-natriumoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-diacetoxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-diacetoxyphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-1-oxa-1-dethia-3-cephem- 4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxy-6- oder α-methylphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxy-2-, 5- oder 6-chlorphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxy-2,5-dichlorphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat,

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxyphenacyl)-2,3-trimethylen-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat und

7β-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-carboxy-4-methyl-2-pentenamido]- 3-[1-(3,4-dihydroxy-2-chlorphenacyl)-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat

und deren 1β-oxide sowie Alkalimetallsalze.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Medikament.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Bakterizid.

14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie einen Träger.

15. Arzneimittel zum Vorbeugen oder Behandeln einer bakteriellen Infektion, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie einen Träger.