DE2325498A1 - Penicillinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 2 3 2^ 49 ^

' DR.-IMG. VON KREISLSR DR.-ING. SCHÖNWALD

DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEM. ALEK VOM KREI^LER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING..KLUPSCH DSi⁵L-SMG-SSLTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den" 36.Mai-1973 Kl/Ax/Bt

TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.,
'2*1, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

Penicillinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue synthetische Penicilline, die als antibakteriell 3 e Mittel * als. Ergänzung und Zusatz für Tier- und Viehfutter und als therapeutische Mitte] für. Mensch, Tier und Geflügel wertvoll sind« Die Erfindung ist insbesondere auf neue Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel

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in der R ein geradkettiger Alkyl rest mit wenigstens ? C-Atomen istj, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze gerichtet. -

Bisher wurden zahlreiche Penicillintypen durch N-Acy]ierung von 6-Aminopenicillansäure oder ihren Salze mit verschiedenen Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt, jedoch haben die meisten dieser Verbindungen einen oder mehrere der folgenden Nachteile: J) Sie sind nicht wirk sam gegen gramnegative Bakterien., 2) Sie sind unwirksam gegen sogenannte Penicillin G-resistente Stämme von Bakte= rien (z.B= zahlreiche Stämme-von Staphylococcus aureus).. 35 Sie haben praktisch keine antimikrobiel 3 © lilrkung gegen.

^: '301848/1213 " -

Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas„

Von diesen bekannten Penicillinen ist α-SuIf©benzylpenicillin einzigartig insofern, als es die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweist, d.h. α-SuIfobenzylpenicillin zeigt eine starke antimikrobiell^ Wirkung gegen grampositive Bakterien und .gramnegative^! Bakterien einschließlich der Gattung Pseudomonas und der Penicillin G-resistenten Stämme von Bakterien. Kürzlich wurde jedoch gefunden, daß das Penicillin keine genügend hohe Konzentration im Blut ergibt, wenn es Empfängern einschließlich den Menschen oral verabreicht w.ird.

Der Anmelderin gelang die Synthetisierung der neuen Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (I), sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze«, überraschenderweise wurde gefunden, daß diese neuen Penicilline bei oraler Verabreichung wesentlich leichter als a-Sulfobenzylpeni-"ei]]in vom Blut und den Geweben aus dem Magendarmtrakt aufgenommen werden^ d.h. das Absorptionsverhältnis dieser Penicilline ist weit höher als das von a-Sulfobenzylpenicillin. Ferner wurde gefunden, daß die neuen Penicilline im Blut und in den Geweben sofort in a-Sulfobenzylpenieil!in umgewandelt werden, und daß die Umwandlung eine hohe Konzentration von α-SuIfbenzyjpenicillin im Blut ergibt .

Es wurde ferner gefunden, daß die Penicillinverbindungen (I) gemäß der Erfindung sowie ihre Salze eine sehr geringe Toxizität für Tiere einschließlich der Säugetiere haben»

Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Penicilline* die sehr wirksam bei oraler Verabreichung resorbiert wer- - aen, eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien und eine sehr starke antibakterielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung

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Pseudomonas aufx^eisen und gegen Pseudomonas-Infektionen wirksam sind, ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herste]3ung dieser Penicilline sowie pharmazeutische Zubereitungen, die als antibakterielIe Mitte] dienen und a3s Wirkstoff die Penicillinverbindung (i) oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen SaJze.enthalten und besonders wirksam-gegen Pseudomonas-Infektionen sind.

Der A3kylrest R in der allgemeinen Forme], (i) ist ein geradkettiger Alkylrest mit wenigstens 7 C-Atomen, z.B. ein Heptylrest, Octy]rest und Nonylrest, ein Decylrest (Alkylrestmit 10 bis 39 C-Atomen), z.B. ein Decylrest, Undecyl~ rest, Dodecylrest, Tetradecylrest,, Pentadecylrest, Heptadecy3rest, Hexadecy3rest, 0ctadecy3rest, Nonadecylrest und Tridecy]rest, oder ein Cosy]rest (A3ky]rest mit 20 bis 29 C-Ätomen), z.B. ein Eicosy3rest, Docosy]rest, TetracosyJrest oder 0ctacosy3rest. Vom Standpunkt niedriger Produktionskosten wird ein geradkettiger A]ky3rest mit 7 bis 22 C-Atomen bevorzugt und ein geradkettiger A3ky3rest mit 8 bis lh C-Atomen besonders bevorzugt»

A3s pharmazeutisch unbedenkliche Salze kommen Salze mit Basen, z.B. ungiftigen Metal]en, insbesondere Alkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) oder Aminen, insbesondere organischen Aminen (z.B.. Ammoniak^ Triäthylamin, Diäthanolamin, Dibenzylamin oder anderen Aminen, die für die verschiedenen bekannten Penicilline verwendet werden) infrage.

Die Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (i) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

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- 4 ^A-CH - COOH (II)

in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure umsetzt.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ist eine neue Verbindung und'kann beispie]sweise durch Umsetzung von Monometa]]sa]zen von α-Su]fopheny]essigsäure (z.B. des Salze's mit Kalium, Natrium oder Silber) mit dem entsprechenden Alkylhalogenid (z.B. mit dem Jodid) hergestellt werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs-mittel, ζ J3. Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Dichlormethan, Dichloräthan und n-Hexan, durchgeführt. Im allgemeinen wird bei Raumtemperatur (etwa 15° bis"35°C) gearbeitet, Jedoch kann auch unter Erhitzen beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50° bis 80°C, oder unter Kühlung auf eine Temperatur von etwa -10° bis etwa ]5°C gearbeitet werden. ■.

Es ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Penicillinsynthese wohlbekannt, daß verschiedene Penicillinverbindungen durch N-Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, ihre?SaI ze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt werden können. Die Reaktion gemäß der Erfindung kann in der gleichen Weise wie die bekannte N-Acylierungsreaktion durchgeführt werden.

Als Salze' der-6-Aminopenicil !ansäure kommen Metallsalze (z.B. das Natriumsalz, Calciumsal.z und Aluminiumsalz) und organische Aminsalze (z.B. das Triäthylaminsalz) infrage.

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- 5 - ■

A3s Beispiele 3eicht spaltbarer Ester von 6-Aminopenici33ansäure sind zu nennen: Der Si3 ylester (z.B. Trirnethy3silylester und Trimethoxysi3y3ester) von 6~Aminopenici3!ansäure, der silenierte Ester von 6-Aminopenicx33ansäure_s der Alkylzinnester (z.B. Tri-n-butylzinnester) von 6>~Aminopenicillansäure, A3kylsulfonylalkyl ester (z»B. ß-Methylsulfonyläthyl ester und ß-Äthyl sulfonyl äthyl ester), Acylaxyalkylester (z.B. Pivaroyloxymethylester₅ Acetoxymethylester, Propionyloxyäthyl. ester, Butyloyloxymethylester oder Ben» zoyloxymethylester) und die substituierten oder unsubstituierten Phenylalkylester (z.B. Triphenylmethylester). Der Si3y3ester kann ein Monoester oder Diester sein. Das Si3y3derivat von 6-Äminopenicil3ansäure wird durch Umsetzung von 6-Aminopenici!!ansäure mit einem monofunktionel-3en Si3iciUBäefivat, z.B. Trimethy3monoeh3orsilan und Trimethoxymonochlorsilani in einem inerten Lösungsmitte.! -wie Chloroform* To3uol_s Benzol oder Ä'thylacetat vorzugsiireise .In Gegenwart einer Base₅ z.B* Triäthylamin^, hergestellte Die silenierten Derivate von 6-Aminopenici31ansäure werden durch Umsetzung von 6~Aminopenioi23ansäure mit difunk= tione3 3en SilicJunderivaten^, S = B₀ Dimethyl diehlorsilan und Dimethoxydichlorsilans in Gegenwart -einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergeste3 3t. Der Zinnester von 6° Aminopeniei33 ansäure wird durch Umsetzung von 6-Äminopenlci3Jansäure beispielsweise mit Tri-n-butylzinnoxyd berge= stellte Andere leicht spaltbare Ester von 6-Aininopenicil 1 ansäure werden nach bekannten Verfahren hergestellt« Beira Verfahren gemäß der Erfindung können alle bekannten 3eieht spaltbaren Ester vortei3haft verwendet werden=

Die Salze oder reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den Verbindungen (II) nach an sich bekannten Verfahren, die auf dem Gebiet der Penicillinsynthese oder Peptidsynthese allgemein üblich sind, hergeste3 3t werden. Bevorzugt als. Salze der Yerbla- ;

4 B / 1 2 1

dung (II) werden beispielsweise die anorganischen Salze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz und Calciumsalz) oder die Aminsalze (z.B. das Triäthylaminsalz und Pyridinsals). Als reaktionsfähige,Derivate der Verbindung (II) kommen beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurehalogenide (z.B. das Chlorid), Carbonsäureanhydride, die gemischten Anhydride (z.B. mit Äthylchlorcarbonat) und die aktivierten- Ester infrage« Wenn die Verbindung (II) in freier Form oder das Salz der Verbindung (II) für die N-Aeylierungsreaktion verwendet wird, ist es zweckmäßig, ein geeignetes Kondensationsmittel, z.B. ein N,N^f-disubstituiertes Carbodiimid wie Ν,Ν¹-Bicyclohexylcarbodiimid, ein Azolid, z.B. N,N^f -Carbonyl imidazol und N,N^r~Thionyldiimidazo], und ein Dehydratisierungsmittel, z.B. N-Äthoxycarbony!-2-äthoxy-3,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen^ zu verwenden. Bei Verwendung von Kondensationsmitteln ist es wahrscheinlich, daß die Reaktion über die Bildung eines reaktionsfähigen Carbonsäurederivats verläuft.

Diese Reaktion kann im allgemeinen vorteilhaft und glatt in einem Lösungsmittel durchgeführt werden= Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören,, z.B. Wasser und organische Lösungsmittel wie Aceton^, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform,, DichJormethan, Dichloräthan, Pyridin, DimethylaniJin, Dimethyl formamid^ Dimethyl acetamid, Dimethylsulfoxyd, Äthjrlacetat, Dioxan, Benzol und Tetrahydrofuran und Gemische dieser Lösungsmittel . - -

Die Zersetzung des Reaktionsprodukts im Reaktionsmedium verläuft insbesondere bei pH 2 bis· 7 langsam. Zur Erzie-

Jung einer besseren Ausbeute wird die Reaktion vorzugsweise in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

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Wenn die N-Aoy3ierungsreaktion durch Umsetzung zwischen der Carbonsäure (II) und 6-Aminopenicillansäure in .Gegenwart eines Kondensationsmitte]s durchgeführt wird, wird ein organisches Lösungsmitte], z.B. Dimethy]formamid, Chloroform, Aceton, Methylenchlorid-, Methy]isobutylketon, Dioxan-und A'thylacetat, bevorzugt.

Bei Verwendung von Halogeniden der Carbonsäure (II) a3s reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren (II) wird die N-Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin und Ν,Ν-Dimethylanilin) oder eines Alkalis (z.B. Alkalicarbonat, Alkäl ihydroxyd und Alkalibicarbonat) durchgeführt. Bei Verwendung von 3eicht spaltbaren Estern von 6-Aminopenicillansäure wird die N-Acylierungsreaktion in einem inerten Lösungsmitte], z.B. Chloroform, Methylenehlorid, Benzo] und To3uo], durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur kann weitgehend nach Be3ieben gewäh3t werden, Jedoch neigt das als Produkt gewinschte Penici3 3in,bei einer Temperatur oberha3b von 50°C zu langsamer Zersetzung. Die Reaktion wird gewöhn]ich bei einer Temperatur von nicht mehr a3s 50⁰C durchgeführt. Zur Erzie3ung besserer Ausbeuten wird bei Raumtemperatur (etxva 30°bis 35°C) oder unterha3b von Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur im Bereich von etwa -3 0° bis 3 0⁰C, gearbeitet.

Es ist zu bemerken, daß bei Verwendung von ]eicht spa]tbaren Estern von 6-Aminopenici]Jansäure für die Reaktion der leicht spaltbare .Esterrest zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Reaktion nach an sich bekannten Verfahren entfernt werden sollte. Wenn beispielsweise der Silylester

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oder der silenierte Ester von 6-Aminopenicillansäure verwendet wird, wird der Silylesterrest-oder der silenierte Esterrest durch bloßes Zusammenführen des Reaktionsprodukts mit einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Wasser entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. .

Die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung können dann aus dem Reaktionsgemisch in hoher Reinheit nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Einengen und Gefriertrocknung, isoliert werden. Im allgemeinen werden die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie als freie Säure oder Salz vorliegen, isoliert. Falls gewünscht, können die Salze •nach üblichen Verfahren in freies Penicillin oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden, und das freie Penicillin kann nach üblichen Verfahren in die pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden.

Falls erforderlich, können diese Verbindungen nach Verfahren wie Säulenchromatographie, isoelektrische Fällung, Gegenstromverteilung und Umkristal3isation weiter gere,inigt werden. -.

In den Penicillinverbindungen gemäß der Erfindung ist das α-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß zwei optische Isomere vorliegen. Natürlich fallen alle diese isomeren Formen sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Wenn das Acylierungsprodukt als Gemisch von Isomeren anfällt, kann das Gemisch gegebenenfalls beispielsweise durch Chromatographie nach an sich bekannten Verfahren in die jeweiligen optischen Isomeren getrennt werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven · Penicilline durch Verwendung von optisch aktiven Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) oder ihrer reaktions-

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■ - 9 - '
fähigen Derivate herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen können als solche oder nach Vermischen mit pharmazeutischen Hilfs stoffen oder Trägern beispielsweise in Form von Pulvern* Granulat, Tabletten^ Kapseln, Suppasitorlen und Inje flüssigkeiten verabreicht werden» Die empfohlene Dosis für den Erwachsenen beträgt Q ,,3 bis 3 rag*gerechnet als α-SuIfobenzy]penicillin^ in Abständen von einer Stunde bis zu mehreren Stunden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen _ΰ SoB. Pulver* Granulat,, Tabletten^ Kapseln und Suppositorien« können nach an sich bekannten Verfahren beispielsweise durch Mischen der Penlcil1inverbindungen gemäß der Erfindung mit bekannten pharmazeutischen HiIf,sstDfSf<§b oder Trägern hergestellt werden.

Einige Äusführungsfarmen der Erfindung werden tn den "fo3 =■ . genden Beispielen beschrieben. Ib diesen Beispielen ves»-» halten sich Gewicbtsfceij © su.Rsumfceiien wis g zu ssüU

Herstellung der Äusgangsmaterial

des Monosi3bersa3g©s von oi-SuI foph<$ny 1 essigsäure werden in 300 Haurateiicsra Ithy3acetat s /äiert, worauf ^O ßew»°T©S3e Dodeayljodid zugesefcst; Das Geraisch wird 32 Stunden am Röolcf3 ußlcüiil er Mach ö@r ÄblcübJung wird das GerolseSi unter Druck filtriertο Nach Zusatz von 300 Rauroteilen Wasser zum Pil trat wird das Gemisch nsit 3:QjSigep wässriger latrlusi=» hydroxydlösung- auf pH J eingestellt» Da© Gemiscli trlwü gut gerührt und di® organische Schiehfe entfernt _o- Der wässrigen Schicht werden 200 Räumt©ile Itby3acetat zugssetsfcj, worsiuf mit lO^iger Salzsäure auf pH 2"eingestellt wirdo Si© wässrige Schicht wird abgetrennt - uns die Ithj^aeetafcssiiislüt zur

•0$ &§ i^ t^ / Q r5

- 30 -

Trockene eingedampft, wobei 17 Gew.-Teile α-Dodepylsulfo« phenylessigsäure in Form eines weißen Pulvers erhalten werden.

Infrarotspektrum'λ) J®£ _cm-l. 2325, 2850(-CH-),.

' 1498 (Phenyl), 3362, 3370(-SO₃-)

NMR (CDC]₃) 6OMHz,' ppm;' 7,30 bis 7,70 (5H, m) 5,35(3H₃ -s) 4,] (2H,-f), 3,30 bis 3,80(2OH₅ m), 0,86- (3H₅ t),

In der vorstehend beschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt!

/~%-CR~QQÖR

SCUl
j

T¹I 2930, 2850(^-CH-), 1710'(-COOH),

1496 (Phenyl), 1560, 1165 C-SQ,.-) 0MH&,ppm;7.30bis 7075(5H, o)_ff5o20(lH_f ■ - . ' 4.12(2H, t), Io05bis 1

. . O_ß85(3H_a t) - ' ._

(2) S=^₈H₁₇

cm"¹= 2940, 2870(-CH-) _r 1710(

IB3X

' · ■ 1500(phenyl), 1365

eMR(CDd-> 6OMHZ, ppms 7.27bis 7.77(95, m)_B5.20(lH_p s)„ 4,Ϊ0 (2H, t), 1,05 bis .1,87 (12H, ra),

■10,89 (5H, t)

ii -■ 232549

^{IR 7}S^ CnT¹S 2950, 2850 (-CH-), !ΥΙΟ (-COOH),

(3) R=C₁₀H₂,

I5OO (Phenyl, I36O, 1170 (-SO,-)

IMR (CDCl₃) 60 MHz, ppms 7^30-7,70 (5H, m), 5,18 (IH, s), /'4,10 (2H, t), 1,05 bis 1,8 (ΙβΗ, m), -

0,87 Oh, t)

cm ο· 2930, 2850 (-CH-), I7I2 (-COOH),

I500 (Phenyl), I360, 1168 (-SO₃-) NMR (CDCl₃) 60 MHz, ppm! 7,31 Ms 7,71 (5H, m),

. . ,5,19 (IH₅ s),; 4,09. (2H., t), 1,06 bis 1,86 (24h, .m), 0,88 (3H, t)

^R==C16^H33

cm"¹? 2920, 2850 (-CH-)," 1710 (-COOH),

1496 (Phenyl), 1360^ 1168 (-SO₃-)

IMR (CDCl₃) 60 MHz, ppms 7,21 bis 7,-71 (5H^ hi), 5*θ8 (IH, s), 4,08 (2H, t), 1,08 bis 1,81 (28H, m), 0,86 (3H, t)

IR^ cm"¹? 2930, 2920 (-CH-), 1712 (r-COOH), I500 (Phenyl), I363, llfo (-SO₃-)

NMR (CDCl₃) 60 MHz, ppm; 7,55 bis 7*8θ (5H, m), 5,20 (IH, s), 4,12 (2H_S t), 1,05 bis 1,8. (32H, m), 0,90 (3H, t) (7) R = C₂₀H₄₁.

_IRT,KBr _cm-l. ₂9_3Oi 2920 (-CH-), 1712 (-COOH),

VCl&X.

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1500(Phenyl), 1363, ₃

■NMR(C5DC£₅)6OMHz,pprä:7.3Obis7.6O(5H_t_m), 5.18(1H_? s),

4,12(20, t),1.10bisl-70(36H, m), O.9(3H, t).

(8) R=C₂₂H^
_IRyKBr

1500(Phenyl), 1365, ₃

60MHz„ppm: 7.25 -7.βθ(5Η, m), 5.13

(IH₁ s), 4.09(2H, t), 1.05bis 1.90 (4OH, m),.0.89(3H, t). - ., -

Beispiel 3

g-Octadecy3 su3 fobenzy3penici3 3 innatrium

a) In 8 Raumtei3en Äther werden 2,3^ Gew.-Tei3e α-Octadecy3su3fopheny3essigsäure ge3öst. Der Lösung werden

.8 RaumteÜ e Thiony] ch] orid und 0,3· Gew.-Tei3 Dimethy3 formamid zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur über3assen. Nach dieser Zeit wird es ,unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierbei werden 2,6 Gew..-Tei3e a-Octadecy3su3fopheny3acety3 Chlorid a3s he3 3ge3bes Pu]ver erhalten.

b) In einem Gemisch von 30 Raumtei3en Ch3oroform und 3,0 Gew.-Tei3 Hexamethy3disi3azan werden 3,08 Gew.-Tei3e 6-Aminopenicia33ansäure suspendiert. Die Suspension wird eine Stunde der Reaktion über3assen, während sie am Rückf3uß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf j50 Raumtei3e Dich3ormethan zugesetzt werden. Nach Abkühlung

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mit Eis werden 0,5 Gew.-Teile Triäthylamin zugesetzt. Dann wird das gemäß Abschnitt (a) hergestellte Säurechlorid zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde der Reaktion unter Rühren überlassen. In das Reaktionsgemisch werden 3 0 Raurntei3e Wasser eingerührt, worauf das Gemisch mit IN Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt wird» Die organische Schicht wird isoliert, mit 10 Raumteilen Wasser gemischt und mit IN Natriumhydroxyd auf pH'6,8 eingestellt« Die wässrige Schicht wird isoliert und zur Trockene eingedampft, wobei 2,56 Gew.-Teile des gewünschten Natriumsa3zes in Pulverform erhalten werden» Das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ergeben die folgenden Werte; - ' . ;

377O(ß-Lactarn), l680 (-CONH-), 3610 -J-COO"), 3365, 2170, 940 (.-SO,-), 29OO (-CH-)

X)₂S0_7, 60 MHz, ppm;

7,50 (5H, s), 5,90 (JH, d), 5^5 (2H₅ d), 4,30 (3Η,ιϋ) 1,50"(6H₅ t), 3,35 (ea. JOH, mfs), 0,88(JH, t)

Konzentration des Produkts im Blut

Das in der beschriebenen Weise hergestel3 te Produkt und a-Su3fobenzy3penici3 3in werden jeweils drei Meerschweinchen ora3.. verabreicht. Die Menge jedes Penicillins pro Meerschweinchen beträgt 6,55 x 30" Mö3/kg» Nach einer bestimmten Zeit nach der Verabreichung werden die Konzentrationen der Penici3 3ine im Blut unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 bestimmt=

" . - 34 - ·
Konzentrationen im Blut (/Ug/m3)

Zeit nach der Verabreichung 0,5 3 2 3 Std. Produkt gemäß Beispiel 1 6,1 38,2 36,3 30,7 a-Su3fobenzylpenici3 3in .

Beispie3 2 . .

Natriumsalz von a-Decy3su3iObenzy3penici3]in

In einem Gemisch von 20 Raumteilen Chloroform und 2,0 Gew.-Teilen HexamethyJdisilazan werden 2,16 Gew.-Teile α-Amine ■-penicil3ansäure suspendiert. Die Suspension wird eine Stunde am Rückf]ußküh3er erhitzt und nach dieser Zeit unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann werden 50 Raumtei3e Dich3ormethan zugesetzt, worauf mit Eis gekühlt wird. Nach Zusatz von 3,0' Gew.- Tei3 Triäthylarain■ werden 5,5 Gew.-Teile a-Decy3su3fQpheny]acetylchlorid zugesetzt, das durch Umsetzung von α-Deeylsul.f ophenyl essigsäure mit Thiony]chiorid auf die in Beispiel Ί (a) beschriebene Weise hergeste31t worden ist»

Das Gemisch wird eine Stunde der Reaktion über3assen, worauf 3 5 Raumtei3e Wasser zugesetzt und eingerührt werden. Das Gemisch wird dann mit 3N Salzsäure auf pH I₅O eingestellt„ Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 3 0 Raumteilen Wasser versetzt. Sie wird dann mit 3N Natriumhydroxyd auf pH 6,8 eingestell-t. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft, wobei.2,80 Gew.-Teile' des gewünschten Natriumsalzes als pu3.verförmige Kristalle erha3-ten werden« Das Infrarotspektrum' und kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts ergeben fo3gende Wertes

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- 3 5- -

1775(ß-Laö-fcam), 1685(-COM-), 1615(-COO ), 1360, . . 1170., 935(-SO₃-), 2950(-CH-)
UMR(D₂O),6OMHz ppm:

7.5Ο(5Η, s), 5.65(3Η, m), 4..25(3H, m), 1.55-1.15

. (ea. 18H, m), 0.80(3H, t)

Beispie] 3 .

Natriumsalz von a-Hexadecylsulfobenzylpenici]] in

In 30 Raumteilen Wasser werden 2,36 Gew.-Teile 6-Aminopenici]!ansäure suspendiert, die dann durch Zusatz von 30 Raurateilen 3N Natriumhydroxyd gelöst wird. Nach Zugabe von 3,0 Gew»-Tei3 Natriumhydrogencarbonat wird die Lösung mit Eis gekübJt, worauf eine Lösung von 4,8 Gew.-Teilen a-Hexa-' deey]su]fophenylacety]chlorid in 20 Raumteilen Äther in 3 0 Minuten zugetropft wird.

Das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur 50 Minuten der Reaktion überlassen. Das Reaktionsgemisch wird mit IN Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 50 Raumteilen Äthylaeetat versetzt. Während mit Eis gekühlt wird, wird das Gemisch mit.IN Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 20 Raumteilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit IN Natriumhydroxyd auf pH 6,8 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise werden 2,8 Gew.-Teile des gewünschten Natriurasal.zes in Pulverform erhalten. Das Infrarotspektrum und kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts zeigen die folgenden Werte:

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1770(ß-Lactam), 1685(-CONH-), 1610(-COO), 1365, 1170, 940(-SQ₅-),"2900(-CH-)
NMR((CD₃)₂SO), 60MHz, ppm:

7.5O(5H, s), 5.85(IH, d-)_f 5.45(2H₁ d), 4.1O(3H, m), 1..5O(6H, t), 1.35(ca, 25H, m+s), O.9O(3H, tj

Beispiel 4 Natriumsalz von α-Dodecylsulfobenzylpenicillin

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 3,92 Gew.-. Teile α-Dodecylsulfophenylessigsäure mit 1,08 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure kondensiert. Hierbei werden 2,01 Gew. Teile des gewünschten Natriumsalzes in Pulverform erhalten. Das Infrarotspektrum und kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts zeigen die folgenden Werte:

1772 (ß-Lactam), 1685 (-COM- ), 1613 (-C00" ), 1370, 1180, 940(-SO₃-), 2950(-CH-) NMR((CD₃)₂SO ), 60MHz,ppm:

7.5O(5H, breit)_y 5.85(1H, d), 5.45(2H, d), 4.10(3H, m), 1.5O(6H, t), 1.30(ca. 2OH, m), O.9O(3H, t)

Beispiel 5 Natriumsalz von α-OctyJsulfobenzylpenicillin

In 40 Raumteilen Dichlormethan werden 4,3 Gew.-Teile 6-Aminopenici]!ansäure suspendiert, die dann durch Zusatz von 7,1 Gew.-Teilen Triäthylarriin gelost wird. Nach Zusatz von 4,3 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan wird das Gemisch 60 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung mit Eis wird eine Lösung von 6,5 Gew.-Teilen a-Octyl-

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sulfophenylacetylchlorid in 30 Raumteilen Dich]ormethan in 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird dann bei der ■ gleichen Temperatur eine Stunde der Reaktion unter Rühren überlassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 6,1 Gew.-Teile des gewünschten Natriumsalzes in Pulverform erhalten werden. Das Infrarotspektrum und das kernmagnetisch« Resonanzspektrum dieses Produkts zeigen die folgenden Werte:

1770 (β- Lac tarn), 1685(-COUH-), 1615 C-CO(T) # 1360, 1165, 925(-SO₃-), 2900(-CH-) ...

, s), 5.92(.1H, s), 5-45(2Hy s), 4.20(2H, t),

3.91(lH_r s), 1.5O(6H, t), 1.35(ca. 1OH, m)

Beispiel 6 Natriumsalz von α-Tetradecylsulfobenzylpenicillin

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden 9,0 Gew.-Teile a-Tetradecylsulfophenylacetylchlorid mit 4,j5 Gew. Teilen 6-Aminopenic131 ansäure kondensiert. Hierbei werden 8,52 Gew.-Teile des gewünschten Natriumsalzes in Pulverform erhalten. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt die folgenden Werte:

1770(ß-Lactarn), 1685(-COHH-), 1610(-COO^-), 1370, 1170, 940(-SO₅-), 2950(-CH-) "

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- 38 -

Beispiel 7 Natriumsalz von a-Docosy3su3fobenzylpenicl33in

Auf die in Beispie3 3. beschriebene Weise werden 5,2 Gew.-Tei3e a-Docosy3su3fopheny3 essigsäure mit 2,3 6 Gew.-Tei3en 6-Aminopenic133ansäure kondensiert. Hierbei werden 5*5 Gew.-Tei3e des gewünschten Natriumsa3zes in Pu3verform erha3ten. Das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produkts zeigen die folgenden Werte: .

IR V ^mv cm"¹· . ■

^v max - ^cm . * .

. 1770(ß-Lactam), 1680(-COKH-), l6g8(-C00~), 1362,

1165, 945(-SO₃-), 2900(-CH-) ■ ■ ■■

HKR((Ci)₃)₂SO), 60:MHz,ppm:.

7.4O(5H, s), 5.80(lH,.s), 5.39(2H, m), 4.15(2H, t), 3.88(1H, s), 1.5O(6H, t), 1.23(ca.40H, s), 0.85 (3H, t).

Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise wird das Natrium 8a3z von a-Eicosy3su3fobenzy3penicl3Jin hergeste3 3t.

1770(ß-Laetarn), 1675(-CONH-), l6l0(-C00""), 1360, 1170, 940(-SO₃-), 2930(-CH-)
WMR((CD₃)₂S0), 604Hz, ppm:

7.40(5H_r s), 5.87(1H, s), 5.46(2H, m), 4.16(2H, t), 3.99(1H, s), 1.5O.(6H, t), 1.29(ca.36H, s), .0.88 (^H,t) Beispiel 8

Natriumsalz von α-Heptylsulfobenzylpenicillin

2,1.6 Raumteile 6-Aminopenicillansäure werden in einem Ger misch von 7 Raumteilen Chloroform und 2,0 Gew.-Tei3en Hexamethyldisilazan suspendiert. Das Gemisch wird eine

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Stunde am Rüekflußkühler erhitzt· und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand werden 50 Raumteile . Dich]ormethan gegeben. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt und dann mit 3,0 Gew.-TeU Triäthylarnin versetzt. Dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 3*2 Gew.-Teilen oc-Heptylsulfopheny'lacetyl chlorid in 3 5 Raumteilen Dich]ormethan innerhalb von J50 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird weiter gerührt, während es gekühlt wird. Durch Aufarbeitung auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise werden 2,9 Gew.-Teile des Natriumsalzes von oc-Heptylsulfobenzylpenicillin erhalten. Das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produkts zeigen die folgenden Werte: ^; ."-.-.

, 1680(-CONH-), 1615 (-GOO"), 1360, ,1170, 938(-SO₅-), 2930(-CH-)
NMR((CD₃)₂S0), 60 MHz, ppm·.

7.4O(5H, s), 5.88(1H, s), 5.47(2H, m), 4.18(-2H₁ t), 3.90(3Ji, s), 1.55(6H, t), 1.25(9H, s), O.9O(3H,₍ t^l

Versuch

Die.Penicillinverbindungen gemäß, der Erfindung und a-Sulfobenzylpenicillin werden männlichen Meerschweinchen, die ein Gewicht von 5OO_+5O S haben, in einer Menge ven 1,09x10 Mol pro Meerschweinchen oral verabreicht. Der von den Meerschweinchen innerhalb von 15 Stunden nach dem Zeitpunkt der Verabreichung ausgeschiedene Urin wird zusammengegossen, und die Ausscheidung der Penicilline in Form von α-Sulfobenzy]penicillin im Urin wird unter Verwendung von Pseudompnas aeruginosa NCTC 10490 bestimmt.

30 98 4 9/1213

7325438

OONa

R	Zahl der beim Test verwendeten Meerschweinchen	Elimination im Urin, % .
C8H17	14	5.8
C10H21	16 .	7.8 .
O12H25	14	5.0
σΐ4Η29	. 6	5.6
'" G16H33	τ	3.1
C18%7	6	2.7
-■ :- P*,- .	9	" 0.61

Claims (8)

1. -21- 7325498

   Pat ent ans prüche Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel

   ⁵ CT

   in der R ein geradkettiger Alkylrest mit wenigstens 7 C-Atomen ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. 2) Penicillinverbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 7 bis 22 C-Atomen, ,vorzugsweise mit 8 bis 14 C-Atomen ist.
3. ^) Penicillinverbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein Rest der Formel CqH₁₇ ist.
4. 4) Penicillinverbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein Rest der Formel Cj^Hp^ ist.
5. 5) Penicillinverbindungen nach Anspruch 1 mit der dort ge nannten Formel, in der R ein Rest der Formel C₁₀H^,- ist.
6. 6) Penicillinverbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein Rest der Formel C₁₂J_-H₂Q ist.
7. 7) Verfahren zur Herstellung von Penicillinverbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder ihre Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

   /~~V_CH-C00H

   in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure umsetzt.
8. 8) Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß als - leicht spaltbarer Ester ein Silylester verwendet wird.

   30 9 8A9/ 12U .