DE1670600A1

DE1670600A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit

Info

Publication number: DE1670600A1
Application number: DE19661670600
Authority: DE
Inventors: Spencer John Lawrence; Ryan Charles Wilbur
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1965-03-08
Filing date: 1966-01-17
Publication date: 1970-08-06
Also published as: DK140943C; NL6600636A; BE675298A; BR6676469D0; US3518260A; SE354663B; DK140943B; CH480368A; CY527A; GB1123333A

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V₀St₀A₀

Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen mit antibiotisoher Wirksamkeit

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinsäurederivaten mit einer Aminoacylamidogruppe in der 7-Stellung des Cephalosporinkerns, die eine unerwartete Wirksamkeit gegenüber gramnegativen sowie gegenüber grampositiven Bakterien zeigen, sowie von neuartigen Zwischenprodukten, die bei organischen Synthesen brauchbar sind.

Diese Cephalosporinsäurederivate können durch die allge- " meine !Formel

NH_{2 0}

R^ O=C - N ⁿ "^ττ ■""*

0
wiedergegeben werden, in der R einen Acetoxy- oder Pyridinrest

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2 1

bedeutet; R = OH ist, wenn R einen Acetoxyrest "bedeutet;

2—1 3

R=O ist, wenn R einen Pyridinrest bedeutet; R einen C₁- bis 0,-Alkylrest, einen C,- bis Cg-Cycloalkylrest oder einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Indolyl- oder Pyridylrest bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und m und η 0 oder 1 bedeuten»

Diese Cephalosporinsäurederivate sind bisher durch Umsetzung des entsprechenden Cephalosporin-ⁿKerns^M mit einem Acylierungsmittel, das den entsprechenden Aminoacylrest enthält, wodurch die betreffende Aminoaeylgruppe mit der 7-Aminogruppe des 0ephalosporinkerns verbunden wird, hergestellt worden* Zur erfolgreichen Durchführung dieser Umsetzung war es erforderlich , die Amino acylgruppe an der Aminofunktion mit einer Schutzgruppe in einer solchen Yfeise zu schützen, daß Nebenreaktionen zwischen zwei oder mehr dieser Aminojiacylgruppen - durch die ein Gemisch des gewünschten Aminoacylcephalosporins mit anderen Di—, Tri- und Polypeptiden entstehen würde - verhindert werden« Die Schutzgruppe mußte weiterhin nach der Durchführung der Acylierung quantitativ entfernbar sein, ohne daß dabei die anderen gewünschten Teile des Moleküls abgebaut werden«

Zur Erreichung dieses Ziels sind zahlreiche Schutz- > gruppen vorgeschlagen worden, Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Carbobenzoxygruppe, die Carbo-terte-butoxygruppe, die Carballyloxygruppe, die Tritylgruppe und ähnliche

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Gruppen« Die Anwendung dieser Schutzgruppen führt im allgemeinen zu mehr oder weniger großen Erfolgen, bei Anwendung auf die zur Herstellung der genannten Aminoacylcephalosporine führende Reaktion erzielt man jedoch nur eine ziemlich schlechte Ausbeute an schwierig trennbaren Produkten·

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinsäurederivate der Formel I in praktisch reiner Form und in verbesserter Ausbeute in großem Maßstab zu entwickeln, bei dem keine Isolierung und Reinigung irgendwelcher Zwischenprodukte erforderlich ist.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I vorgeschlagen_v das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R°-C O

R^p-C H

ο ^s^ ί¹¹*

• (CH₉) -C~(GH,)„-C-KH-CH-HC
^λ 2'β t 2'η

ρ⁴ 0 «C - N.

C-R²

It

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In der R , R , R , R , m und η die obengenannte Bedeutung haben; R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest; R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein phenylsubstituierter niederer Alkylrest oder ein Phenylrest und

R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist;

6 V
oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen carbocyclischen Ring

™ mit der Struktur des Benzols oder Naphthalins bilden oder

5 7

R und R zusammen mit den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen cycloaliphatischen Cr- bis C^-Ring bilden; bei einem pH-Wert unterhalb von 5 hydrolysiert, um hierdurch die Aminschutzgruppe zu entfernen, und das gewünschte Cephalosporansäurederivat isoliert.

Die Verbindungen der Formel II sind neuartige Verbindungen und sind als Zwischenprodukte bei organischen Synthesen brauchbar. Sie können durch Umsetzung einer fe N-geschützten Aminosäure der Formel

R⁷

R-C 0 (III)

₅ Il t

R-C H

V ο

R³-(CH₂)_m-C-(CH₂)_n-C-OH R⁴

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in der R^, R^, R , R , R , m und η die obengenannte Bedeutung haben; mit einem Cephalosporin-"Kern" der allgemeinen Formel

S
H₀N-CH-HC CH₅ (IV)

Il I.
0 =C - N C-CH₀-R¹

\ s/ ²

¹ 2
C-R^

It

1 2

in der R und R die oben definierte Bedeutung haben, hergestellt v/erden. Die neuen Zwischenverbindungen der Formel II können dann gegebenenfalls isoliert und gereinigt werden oder man kann das bei der Umsetzung der Verbindungen der Formein III und IV erhaltene Reaktionsproduktgemisch auf einen pH-Wert unterhalb von 5 ansäuern und das gewünschte Cephalosporansäurederivat der Formel I aus dem erhaltenen Reaktionsgemische isolieren«

Dementsprechend können also praktisch reine Aminoacylcephalosporine der Formel I erfindungsgemäß leicht und direkt aus den neuartigen Zwischenverbindungen der Formel II oder - gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung nach einem Verfahren erhalten werden, bei dem ein Aminoacylierungsmittel, das an der Aminogruppe durch Umsetzung mit einer ß-Dicarbonylverbindung in der weiter unten beschriebenen Weise geschützt ist, mit dem Cephalosporinkern umgesetzt wird_e

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Das auf diese Weise gebildete N¹-geschützte AminoacylcephaÄOsporin wird dann in an sich bekannter Weise zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, wobei das gewünschte Endprodukt erhalten wird. Bei beiden Ausführungsformen können praktisch reine Verbindungen der Formel I in verbesserter Ausbeute und im Großmaßstab erhalten werden, ohne daß irgendwelche Zwischenprodukte isoliert und gereinigt werden müssen·

Die geschützten Aminosäuren {der obigen Formel III) können durch die Formeln

R⁷

6 ^

R-C O

V(a)

R-⁷C H

! ο

R³-(CH₂)_m-C-(CH₂)_n-8-OH

S⁷

6 ' ^N

^R i ? ' v(b)

•(CH₂)_m-C-(CH₂)_n-O-OH

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"54-567 wiedergegeben werden, in denen R , R , R , R , R , m und η die oben definierte Bedeutung haben*

Die Formeln V(a) und V(b) geben zwei verschiedene Elektronenzustände des Hybridsystems wieder, wie sie für die Struktur von Dane und Mitarbeitern, Angew« Chenu 74, (1962), definiert worden sind» Es ist wohlbekannt, daß Strukturformel» die wahre Struktur eines Resonanzhybrids nioht wiedergeben können« Das Vorhandensein einer Resonanzstabilisierung durch irgendeinen anderen Teil des Moleküls gm wird natürlich dazu führen, daß die Struktur genauer einer der beiden Formeln entspricht, obgleich das Molekül immer in einer Hydridform existiert, die zum Teil durch die andere

6 7 Strukturformel wiedergegeben wird. Wenn R und R einen Ring mit Resonanzstabilisierung bilden, wird die Struktur

6 7
V(b) überwiegen· Wenn R und R keinen derartigen Ring bilden, ist anzunehmen, daß die Struktur der Verbindung mehr durch die Formel V(a) wiedergegeben werden kann.

6 7

Wenn z.B, R zusammen mit R und den Kohlenstoffatomen, mit denen diese Reste verbunden sind, einen Benzolring f bilden würden, würde die bevorzugte Strukturformel die folgende sein:

1·

R 2 Π TJ

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6 7
während, wenn R und R' Methylgruppen sein würden, die folgende Struktur bevorzugt sein würdej

CH,
I ³

CH₅-C 0

₅ Il t

R^-C H

-σι

Es versteht sich jedoch, daß die wahre Struktur nicht durch ein einziges Formelbild genau wiedergegeben werden kann, sondern nur durch ein Hybrid der angegebenen Strukturen« Der Einfachheit halber wird die Formel der Verbindung, die entweder als V(a) oder V(b) oder als eine Hybridstruktur dieser beiden Strukturen zu definieren ist, in Form der Struktur geschrieben, die sich von einem nichtcyclischen Diketon V(a) ableitet; selbstverständlich bedeutet dies keine Beschränkung des Erfindungsbereichs.

In bezug auf die obigen Strukturformeln der Verbindungen, mit denen sich die Erfindung befaßt, ist noch das folgende zu vermerken·

Die Begriffe "niederer Alkylrest" und -"C₁- bis C^- Alkylrest" schließen den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert„-Butylrest ein.

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Unter den Begriff "niederer Alkylrest" fallen der Methoxy-, Äthoxy-, n-Prop/jtpxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-i sek.-Butoxy« und tert.-Butoxyrest· Der Begriff '¹O₃- bis Cg-Cyoloalkylreat" umfaßt den

Cyclopropyl-, Cyolobutyl-, Cyclopentyl- und Cyolohexylreat«

ς 7 Die Verbindungen» in denen R und R zusammen mit den

dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen oyoloaliphatisohen C₁-- bis O₇-RiWg bilden» werden aus solohen cyclischen Strukturen wie ζ·Β. 1,3-Cyclopentandion, 1,3-Oyclohexandion, 5,5-Dimethyl-1,3-cyolohexandion, 1,3-Cycloheptandion und dgl. hergestellt*

Bei der Bezeichnung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen erweist es sich als bequem» die zugrundeliegende gesättigte kondensierte ß-Lactam-Thiazin-Struktur als "Cepham", VI₁

_0H

H₉G-CH ,2

²I I I

O=C-N CH₀

CH₂

zu bezeichnen und die einzelnen Verbindungen als Derivate dieser Struktur zu benennen, wobei der Begriff "Cephem" auf die Grundstruktur verweist, die eine einzige Olefinbindung aufweist»

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen Bind an Hand einer Strukturformel definiert

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worden, die bestimmte wohlbekannte organische Reste aufweist« Diese Reste können einen oder mehrere Substituenten tragen» ohne daß bedeutende Abänderungen des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich wären* Unter diesen Substituenten befinden sich Halogen-, Hydroxyl-, Nitro-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Methy!mercapto-, Cyan-, Hydroxymethyl-, ß-Hydroxyäthyl-, Acetyl-, Acetamido- und dgl. Substituenten·

Die geschützten Aminosäuren (Formel III), die letzten Endes den Substituenten in der 7-Stellung des Cephalosporinkerne bilden, werden in bequemer Weise durch Kondensieren einer entsprechend substituierten Aminosäure in Form ihres Salzes mit einem ß-Diketon, einem ß-Ketoeater oder einer anderen ß-Dioxoverbindung erhalten· Ein Verfahren zur Durchführung einer solchen Kondensation ist von Dane et al·, vgl· oben, beschrieben worden« Es können entweder die optischen Isomeren der Aminosäure oder das racemische Gemisch verwendet werden«

Beispiele für ß-Dicarbonylverbindungen, die zur Kondensation mit der Aminfunktion der Aminosäure verwendet werden können, sind u«a· Acetylaceton, Formylaceton (in Form eines Alkalisalzes), Propionylaceton, Butyrylaceton, Isobutyrylaceton, 3,5-Diketo-2,6-dimethylheptan, Acetylacetophenon, Benzoylbenzophenon, 3-Methyl-2,4-diketopentan, 3-Phenyl-2,4-diketopentan, a-Acetylpropiophenon, a-Benzoylpropiophenon, 3-(ß-Phenyläthyl)-2,4-diketopentan, Dalicylaldehyd, 2-IIydroxy-

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1-naphthaldehyd, 2-Hydroxyacetophenon, 2-Hydroxypropiophenon und dgl··

Die auf diese Weise hergestellte N-geschützte Aminocarbonsäure kann zur Umsetzung mit den Cephalosporinkernen (Formel IV) gebracht werden, wenn die Säure zunächst in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt wird, was in geeigneter Weise durch Umsetzung der geschützten Salze bzw. eines Salzes derselben mit einem Alkylchlorcarbonat, wie z.B. Ä'thylohlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat, Benzoylchlorcarbonat, p-Methoxybenzylohlorcarbonat, Adamantylchlorcarbonat und dgl., in einem nioht-wäSrigen, keine Hydroxylgruppen aufweisenden! mit Wasser mischbaren Lösungsmittel geschieht· Die Umsetzung wird bei oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt· Geeignete Lösungsmittel, in denen diese Reaktion durchgeführt werden kann, sind u.a. Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Dimethylaoetamid und dgl··

Alternativ kann die geschützte Aminocarbonsäure direkt in Verbindung mit einer äquimolaren Menge oder mehr eines Carbodiimide verwendet werden, um die 7-Aminogruppe zu acylieren· Bei diesem Verfahren verläuft die Acylierung bei gewöhnlicher Temperatur· PUr diesen Zweck sind sämtliche Carbodiimide brauchbar, wobei die aktive Gruppierung die -N=CaN- -Struktur ist, Beispiele für brauchbare Carbodiimide sind u.a· N^-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Di-n-propylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbo-

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diimid, !!,N'-Diallylcarbodimid, !!,N'-Bis-Cp-dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(4"-äthyl-2»-oxa«inyl)-

i i

carbodimid und dgl.jandere geeignete Carbodimide sind in de«, USA-Patentschriften 2 938 892 und 3 065 224 beschrieben worden«

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann bei der Acylierung eine äquimolare Menge oder mehr Carbonyldiimidazol verwendet werden, um die Umsetzung mit der geschützten Aminocarbonsäure zu aktivieren«

Die erhaltene N'-geschützte Aminoacylcephalosporansäure (Formel II) kann in Form der freien Säure isoliert oder nach bekannten Verfahren in ein Salz mit einem pharmazeutisch brauchbaren Kation umgewandelt werden.

Zum Zwecke der Erläuterung können mehrere Typen von kationischen Salzen genannt werden, die aus diesen Verbindungen hergestellt werden können, wie z.B. wasserlösliche Salze wie die Natrium-, Kalium·*, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, sowie weniger wasserlösliche Salze wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalze.

Die Hydrolyse des N'-geschützten Cephalosporansäurederivats wird in wäßriger Lösung, die auf einen pH-Wert unterhalb von etwa 5 und vorzugsweise auf etwa pH 2 angesäuert worden ist, bei Raumtemperatur durchgeführt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse durch

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Zugabe einer kleinen Menge einer wäßrigen Lösung einer starken Säure zu einer Lösung bzw. Suspension der N'-geschützten Cephalosporansäure bzw· eines Salzes derselben in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel gegeben. Geeignete Säuren sind u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl··

Erhöhte Ausbeuten des Cephalosporansäureproduktes können durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem gemischten Anhydrid erhalten werden, das durch Umsetzung eines Salzes der N'-geschützten Aminocarbonsäure mit einem tertiären Amin oder einem Alkalimetall in Gegenwart einer kleinen Menge eines tertiären Amins hergestellt worden ist·

Unter "tertiärem Amin" ist hier jedes tertiäre Amin zu verstehen, dessen Basizität ausreichend groß ist, daß mit der Säurefunktion der Aminosäure eine ionische Bindung entsteht ι Beispiele sind u.a. Trimethylamin, Triethylamin, N-Methyldiallylamin, N-Methoxymethyldimethylamin, Ν,Ν,Ν',Ν·- Tetramethyläthylendiamin, Dimethylbenzylamin, Diäthylbenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin und dgl·· "Alkalimetall" bedeutet Natrium, Kalium oder dgl··

Das Gesamtverfahren gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann beispielsweise in der folgenden Weise durchgeführt werden:

Die Aminocarbonsäure in Form ihres kationischen Salzes,

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an der basischen primären Aminogruppe durch Umsetzung mit einer ß-Dicarbonylverbindung geschützt, wird bei Umgebungstemperatur in einem wasserfreien, keine Hydroxylgruppen aufweisenden, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst* Wenn es sich üb ein anderes Salz als ein Aainsalz/ handelt, wird eine katfclytische Menge eines Amins (wie z.B, Dimethylbenzylanin) zugegeben und die Lösung auf etwa 0 bis -10⁰C oder gegebenenfalls darunter gekühlt· Unter Rühren der Lösung wird ein Chlorkohlensäurealkyleeter in mindestens etwa äquimolarem Verhältnis bezogen auf die Aminosäure zugegeben· Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird so lange gerührt, wie zur Bildung des als Zwischenprodukt entstehenden Anhydrids erforderlich ist« Zu dem erhaltenen Zwischenprodukt wird dann eine wäßrige Lösung Ton 7-Aminocephalosporansäure in Form eines Aminsalzes gegeben, das durch Auflösen von 7-Aminocephalosporansäure in Wasser zusammen mit Trimethylaain, Triäthylamin, Dimethyläthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin oder dgl« erhalten werden kann«

Das ganze Gemisch wird bei oder unterhalb Baumtemperatur gerührt und etwa eine Stunde reagieren gelassen, wonach es zur Entfernung fester Nebenprodukte filtriert und/oder auf ein kleineres Volumen eingedampft werden kann, falls dieses gewünscht wird«

Die N¹-geschützte Cephalosporansäure kann sodann isoliert v/erden· Ein Verfahren zur Isolierung besteht im

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Übersohichten der wäßrigen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das das gewünschte Produkt aus der wäßrigen Lösung zu extrahieren vermag, wonach auf etwa pH 3 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und das gewünschte Produkt aus dieser isoliert wird, wie z.B. durch Ausfällen bzw. Auskristallisieren unter Zugabe eines Verdünnungsmittels, wie z.B. Äther oder Petroläther, in denen das Produkt unlöslioh ist. Gemäß einer anderen Ausführungeform kann die nicht-wäßrige Lösung Eur Trockne eingedampft und das gewünschte Produkt durch Kristallisation des Rückstandes gereinigt werden«

Si· Entfernung der Aminschutrgruppe läßt sich leicht hydrolytisch durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure bis auf etwa pH 2 und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur, bis die Kristallisation beginnt, sowie anschließendes Kühlen, bewerkstelligen. Wenn die Kristallisation praktisch beendet ist, wird die feste T-Aminoacylamidocephalosporansäure abfiltriert, gewaschen und getrocknet·

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert·

Beispiel 1

10,419 kg D-a-Phenylglycin wurden in 45 Litern Benzol aufgeschl&mnt. Eine wäßrige 50 #ige Natriumhydroxyd· lösung, die aus 2760 g Natriumhydroxyd (Mindestgehalt an

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NaOH 90 #) und 2760 g Wasser hergestellt worden war, wurde zugegeben und gründlich mit der Benzolaufschlämmung vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren 1-2 Stunden auf 50 - 6O⁰C erhitzt« Zu dem heißen Gemisoh wurden 8,0 kg Acetessigsäuremethylester (unter Verwendung von 3,8 Litern Benzol als Waschflüssigkeit) gegeben. Das Gemisch wurde so lange der Destillation unterworfen, bis es von Wasser frei war, und die erhaltene Benzolaufschlämmung des festen Produktes wurde auf 25⁰C abgekühlt und filtriert« Das erhaltene Salz wurde mit Benzol gewaschen und 4 Stunden auf 60⁰C erhitzt, Ausbeute: 16 kg (85 $>) Methyl-3-(o-carboxybenzylaminoj-crotonat in Form des Natriumsalzes.

Unter Verwendung von 1680 ecm Acetonitril und 1,2 ecm Dimethylbenzylamin wurde eine Lösung hergestellt, die 150 g des obigen Natriumsalzes enthielt. Diese Lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt und auf einmal mit 72 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Es wurde weitere 20 Minuten bei -10⁰C gerührt. Eine Lösung von 151 g 7-Aminocephalosporansäure und 81,6 g Triäthylamin in 720 g Wasser wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 960 ecm eingedampft. Zu dieser Lösung wurden 1800 ecm Methylisobutylketon und 240 ecm Ameisensäure ( 98 - 100 $ig) gegeben. Dieses Gemisch wurde bei etwa O⁰C gerührt, bis die Kristallisation

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beendet war. Das Produkt wurde abfiltriert und gewaschen, indem nacheinander mit 300 ecm eines Gemisches aus Isobutylketon und Wasser (3:2), zweimal mit 150 ecm Wasser und zweimal mit 150 com Methylisobutylketon gewaschen wurde. Ausbeute 50 - 57 g ( 22 - 25 ^).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 11 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 com Methanol wurden 30,0 g (0,2 Mol) D-Phenylglyoin gegeben· Unter Rühren wurden dann langsam 40,0 ecm ( 0,4 Mol) Acetylaceton zugegeben«, Es bildete sich sofort ein dicker weißer Niederschlag, Naoh 3 Stunden schien eine geringere Menge an Niederschlag vorzuliegen. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, und der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material (7f0 g) wurde als D-Phenylglycin identifiziert und verworfen«

Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand in Benzol gelöst. Bei der Zugabe einer großen Menge Petroläther (Siedebereich 60 90⁰C) wurde eine gelatinöse Abscheidung erhalten, die isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 28,0 g Kalium-D-N-[2-(4-keto-2-propenyl)]-phenylglycin. Eine Suspension von 3,5 g dieses Peststoffes in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde bei -10⁰C gerührt und langsam mit 1,78 ecm Chlorameisensäureisobutylester versetzt* Die Temperatur

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16|7Q6QQ

Patentansprüche ι

1« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

? ^s

R³-(CHg)_1n-C-(CH₂ J_n-C-KH-CH-HC CH₂

R⁴ 0 =C - N . C-CH₉-R¹

C-H² δ

in der R einen Aeetoxy- oder Py^ridinre8-fc bedeutet;

2 1 2 —

R ■ OH ist, vean R einen Acetoxyrest bedeutet; R =0

ist, wenn R einen Pyridinrest bedeutet; R einen Cj- bis C^, -Alkylrest, einen G,- bis Cg-Cyoloalkylrest oder einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Beneothienyl-, Puryl-, Bentofuryl-, Indolyl- oder Pyridylrest bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und m und η 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD ORIGINAL

Claims

wurde eine Stunde bei -1O⁰C gehalten* Eine Lösung von 3,5 g 7-Aminocephalosporansäure in 25»0 ecm Tetrahydrofuran, 25,0 ecm Wasser und 1,78 ecm Triethylamin wurde langsam zugesetzt« Bas Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° bis -10⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 100 ocm Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ecm ithylaoetat extrahiert« Die wäßrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt, mit Äthylacetat überschiohtet und mit 10 #iger Salzsäure auf pH » 3,0 eingestellt« Sie Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockne^ eingeengt« Der Rückstand wurde mit einem Gemisch τοη 20 com Äther und 60 ecm Petroläther (Siedebereich 30 - 60⁰C) behandelt, um die 7-(D-a-N-[2-(4-keto-2-propenyl)]-aminophenylacet amido)-cephalosporansäure zur Kristallisation zu bringen, die sodann abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute 1,9 g (30 #)·

- Patentansprüche -

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C R⁵-C H (II)

R³- (CH₉ L-O- (CH₉ ) _M-C-NH-CH-HC 0H_P

2 η , 2 η , , , ά

4 OC H CCHR¹

OaC - H C-CH₉-R

in der R , R , R , R% m und η die obengenannte Bedeutung haben ι R^ für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest; R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein phenylsubsti-

7 tuierter niederer Alkylrest oder ein Phenylrest und R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkozyreet oder ein Phenylrest ist; oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen carbocyclischen Ring mit der Struktur des Benzols oder Naphthalins bilden oder

5 7

R und R¹ zusammen mit den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen cycloaliphatischen Cr- bis C«-Ring bilden; bei einem pH-Wert unterhalb von 5 hydrolysiert, um hierdurch die Aminschutzgruppe zu entfernen, und das gewünschte Cephalosporansäurederivat isoliert·

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BAD ORIGINAL

• -21-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine N-geschUtzte Aminosäure der allgemeinen Formel

- (CH₂ )_m-C- ( CH₂ J_n-C-OH

(III)

? ο

^ A. R fi 1

in der R , R^", R , R , R , m und η die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben; mit einem Cephalosporin-"Kern" der allge meinen Bonn el

H₀N-CH-HC CH₀

² I I J ² , (IV)

O=C - N C-CH₀-R¹

¹ 2 C-R^

tr

1 2 in der R und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben; zu einer N'-geschützten Aminoacylcephalosporansäure der Formel II umsetzt, das Reaktionsproduktgemisch auf einen pH-Wert unterhalb von 5 ansäuert und aus dem Gemisch das gewünschte Cephalosporansäurederivat der Formel I isoliert.

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3. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dafl die N-gesohützte Aminosäure mit einer etwa äquiiiolaren Menge des Cephalosporin-"Kerns" in Gegenwart einer Binde» stenβ äquimolaren Menge eines Carbodiimide umgesetzt wird·

4· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die N-geschützte Aminosäure in Fora eines Salzes »it einem tertiären AmIn oder eines Alkaliealzes mit einem Chlorkohlensäurealkylester umgesetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid mit dem Cephalosporin-"Kernⁿ umgesetzt wird«

5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die N-gβschütztβ Aminosäure in Form eines Alkali8aleeβ mit einem Chlorkohlensäurealkylester in einem nichtwäßrigen wasserlöslichen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid mit einer wäßrigen Lösung des Cephalosporin-"Kerns" vermischt wird·

6« Verfahren nach Anspruch 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß die N*-geschützte Aminoacylcephalosporansäure der Formel II isoliert oder in ein Salz mit einem pharmazeutisch brauchbaren Kation ungewandtIt wird·

E 351 Dr«ü/Wr

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