DE1951012A1 - Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure - Google Patents
Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeureInfo
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Description
Ester der 7-( ^-Amino- <*-phenylacetamido )-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
Die Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von neuartigen Estern der 7-(<*-Amino- oC-phenylacetamido)-3-methyl-Δ cephem-4-carbonsäure
mit der folgenden allgemeinen Formel:
C6H5-CH-CO-NH-CH
-CH CH,
NHo O=C N^ ^C-CH5
(D
COOCH0OCO-R
worin R für ein Wasserstoff atom, einen Al'kylrest, einen Cycloalkylrest,
einen Cycloalkyl-Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht» und auf Salze dieser Verbindungen
mit nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Säuren.
Insbesondere kann R stehen für einen niedrigeren Alkylrest,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
tert. Butyl, Pentyl u.dgl.; ferner für einen monocyclischen
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Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; für einen bicyclischen
Cycloalkylrest, wie einen 1-Bicyclo-(2,2,2)octyl- oder Adamantylrest; für einen monocyclischen Arylrest, z.B.
einen ggf. substituierten Phenylrest; für einen bicyclischen Arylrest, wie einen 1-Naphthyl-, einen 2-Naphthyl- oder einen
substituierten Naphthylrest;, für einen mono- oder bicyclischen
Aralkylrest, z.B. für einen Benzyl- oder Phenyläthylrest oder für einen Naphthyl-niedr. alkylrest, wie Naphthylmethyl u.dgl.
Beispiele für Substituenten in den obigen Ringsystemen, welche einen Teil von R bilden, sind u.a. niedrigere Alkylreste,
niedrigere Alkoxyreste, niedrigere Alkylmercaptoreste, niedrigere Halogenalkylreste, wie Mono-, Di-, oder Trihalogenalkylreste,
bei denen das Halogen Fluor, Chlor oder Brom sein kann, sowie Nitrogruppen.
Als Beispiele für Säuren, mit denen die erfindungsgemäßen
Verbindungen Salze bilden können, seien anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl,
sowie organische Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Wein- und Maleinsäure u.dgl., genannt.
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatomes in der Seitenkette
der Verbindungen nach Formel (I), das im Forme!bild durch einen Stern gekennzeichnet ist, existieren diese Verbindungen
in zwei epimeren Formen, und die Erfindung umfaßt beide Formen ebenso wie Gemische daraus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können abgeleitet ,
werden von der heterocyclischen Substanz Cepham mit folgender
Formel?
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7 < | -cn | XcH2 | "CH2 | 2 |
CH2- | -N | CH2 | - | |
O=C — | 3 | |||
8 5 | ||||
von der sie die 7-Amino-3-methyl-£k^-cephem-4-carbonsäurederivate
sind.
7-( οι -Amino- od-phenylacetamido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure
hat in vitro ein breites Band von antibiotischer Aktivität und wird nach oraler Verabreichung bis zu einem gewissen
Grad absorbiert; die Absorption ist jedoch bei weitem nicht vollständig,und es ist daher Zweck der Erfindung, neue
Derivate der 7-( »<L-Amino-oC-phenylacetamido)-3-methyl-Δ cephem-4-carbonsäure
bereitzustellen, die im Organismus leichter absorbiert und verteilt werden als die ursprüngliche Verbindung.
In dieser Richtung angestellte Versuche ergaben, daß der oben angeführte Nachteil überwunden werden kann, wenn man
die 7-(°*--Απιΐηο- <*i-phenylacetamido)-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
in Form ihrer Ester gemäß Formel, (I) verabreicht; die Es.ter werden im Organismus leicht absorbiert und verteilt,
und man erhält im Blut und in den Geweben aufgrund der enzymatischen Spaltung der Esterbindungen eine außerordentliche
hohe Konzentration an 7-{oC -Amino-c*i-phenylacetamido)-3-methyl-Δ
"'-cephem-4-carbonsäure.
Die Verbindungen nach Formel (I) sind gut verträgliche Substanzen, die auch enteral in irgendeiner bekannten Form
der für Antibiotika brauchbaren pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden können, wobei jedoch die orale Verabreichung,
z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, bevorzugt ist.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I) bereitzustellen.
Eine dieser Methoden umfaßt eine erste Stufe, auf welcher -R1-ot-Phenylacetamido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure
oder eines ihrer Salze gemäß Formel (II) umgesetzt wird mit einer Verbindung nach Formel (ill), gemäß1 folgendem Reaktionsschema:
C6H5=CH-CO-NH-CH
O=C
(II)
X-CH2OCOR (III)
0,Hc-CH-CO-NH-CH-6 5 , !
R' O=C-
-CH Xl i I
COOCH2OCOR
(IV)
•In dem Foraelschema hat R die obige Bedeutung, R1 ist eine
ggf. geschützte Aminogruppe oder eine Gruppe» die nach Durchführung
der obigen Reaktion in eine Aminogruppe überführt werden kann, z.B. eine Azido- oder Nitrogruppe, oder ein Halogenatom;
Y steht für Wasserstoff oder für Kation, wie ein Alkalimetall oder ein tert.-Amin und X für ein Halogenated, vorzugsweise
Chlor oder Brom, einen Acyloxyrest oder einen Alkylod«r
Arylsulfonyloxyrest. - 5 - ■·
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INSPECTED
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Me durch die obige Reaktion gebildeten Verbindungen
nach Formel" (IV) sind Ester der 7-(.oi.-R'-<^-Phenylacetainido)-3-methyl-A
-cephem-4-carbonsäure und sind als solche neue Verbindungen. Wenn R1 eine Aminogruppe ist, werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen unmittelbar erhalten und wenn R1 keine Aminogruppe ist, erhält man interessante Zwischenprodukte
bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als solche ebenfalls Teil dieser Erfindung sind. Als gemeinsames
Charakteristikum des Substituenten R1 kann gesagt werden,
daß er aus Gruppen ausgewählt ist, die mit Hilfe von milden Methoden, bei denen die Moleküle an der Estergruppe
oder am lactamring nicht zerstört werden, in eine Aminogruppe
überführt werden können. Im besonderen kann der Substituent R' die Formel Z-NH- haben, worin Z ein Benzyloxycarbonylrest,
ein p-Halo-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylrest,
ein Allyloxycarbonylrest oder ein schwefelhaltiger Rest, wie ein Tri.tylsulfenylrest, ein Arylsulfenylrest, z.B. ein
o-Nitrophenylsulfenylrest,/Außerdem kann Z ein Triphenylmethylrest
(auch als Tritylrest bezeichnet), ein tertiärer Butoxycarbonylrest, ein β,β,β-Trichloräthyloxycarbonylrest
und ein Enamin oder eine Schiffsche Base sein. Im allgemeinen eignet sich jede Gruppe bzw. jeder Rest, die durch
katalytische Hydrierung oder durch milde Säurehydrolyse abgespaltet werden können, da Versuche gezeigt haben, daß die
Ester nach Formel (I) unter solchen Bedingungen stabil sind.
Es ist einzusehen, daß die Methoden zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (i) aus den Verbindungen nach Formel
(IV) von dem Substituenten R' abhängen. Die Überführung des Substituenten R' in eine freie Aminogruppe kann bewirkt
werden mit Hilfe von Verfahren, die aus der Peptidchemie bekannt sind.
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Einige der Ausgangsverbindungen nach Formel (II) wurden
genannt in der Synthese von T-(U -Amino-c*- -phenylacetamido)-3-methyl-A
-cephem-A-carbonsäure. Andere können nach aus der Peptidchemie bekannten Methoden hergestellt werden durch
Acylierung von 7-Amino-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure. Die
Ausgangsverbindungen nach Formel (III) sind meistens bekannt und die neuen können auf gleiche Weise wie die bekannten hergestellt
werden, wobei man Verfahren anwendet, die für diesen Verbindungstyp allgemein üblich sind. Unter diesen Verfahren
sei die Reaktion eines Säurehalogenids mit Paraformaldehyd
erwähnt (z.B. beschrieben in J.A.G.S» 53, 660 (1921)) oder
die Halogenierung von Methylestern (beschrieben z.B. in Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966)). Die Umsetzung der Verbindungen
naeh Formel (II) mit den Verbindungen nach Formel (III) kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder durch vorsichtiges Erhitzen
bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels bewirkt werden, je nach der Bedeutung von Y und X. Hierbei
können die verschiedensten organischen Lösungsmittel, ggf. im Gemisch mit Wasser, verwendet werden, z.B. Aceton, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid.
Man erhält bei der Umsetzung teilweise ölige Produkte, die ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet
werden können. Durch mehrfaches Umfallen können sie als amorphe
Pulver erhalten werden.
Die folgende Reaktionsstufe, bei welcher die R'-Gruppe
in eine Aminogruppe überführt wird, kann nach verschiedenen, aus der Peptidsyn^these bekannten Verfahren durchgeführt werden,
wobei das·Verfahren davon abhängt, welche Gruppe R' vertritt.
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ORIGINAL INSPECTED
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Wenn R1 die Formel Z-NH- hat und Z für Benzyl oxy carbonyl,
und dessen verwandte Derivate oder für Trityl steht, ist das bevorzugte Verfahren katalytische Hydrierung, die vorzugsweise
bei Raumtemperatur und bei normalem oder leicht erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein
nicht reduzierbares organisches lösungsmittel, ggf. vermischt mit Wasser, sein kann. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren,
wie Palladium oder Platin, oder auch Raney-Nickel bevorzugt, jedoch können ebensogut auch andere verwendet werden.
Wenn Z für eine schwefelhaltige Gruppe, für ein Enamin oder z.B. für eine Schiffsche Base steht, so ist eine milde
Hydrolyse bei pH=2 in einer verdünnten Lösung von Salzsäure in wäßrigem Aceton bevorzugt. Wenn Z ein zum Schutz eingeführter
tertiärer Butoxycarbonyl- oder ein ß-Dicarbonylrest ist, so ist eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur
besonders geeignet zur Entfernung des Restes Z. Ebenfalls aus der Literatur bekannt ist die Entfernung eines o-Nitrophenylsulfenylrestes,
wobei ein nukleophiler Angriff auf das Schwefelatom der Sulfenamidgruppe erfolgt. Im vorliegenden
Fall werden die besten Ausbeuten erhalten mit Natrium- oder Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit
und Kaliumthiocyanat. Andere Sulfenamidgruppen können auf gleiche Weise abgespalten werden* Ist R'eine Azido-
oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen bzw. Atome auf bekannte Weise
in die freie Aminogruppe überführt werden, die Azido- und die Nitrogruppe durch Reduktion mit einem Edelmetallkatalysator
und Wasserstoff oder mit Raney-Nickel und das Halogenatom durch eine Aminierung mit beispielsweise Hexamethylentetramin.
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Eine andere geeignete Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen besteht in der Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer oi—substituierten Phenylessigsäure
gemäß Formel (V) mit einem Ester der 7-Amino-3-methyl-/^-cephem-4-carbonsäure
gemäß Formel (VI), wodurch man ein Produkt nach der obigen Formel (IV) erhält:
—CH- CO- Y' -Hi2N- CH CH CH2
-~- O=i
CHCH
1 ]
C N.
COO-CH2-OCO-R (IV)-
In der Formel (V) hat R« die gleiche Bedeutung wie in Formel (II); in Formel (VI) hat R die unter Formel (I) definierte
Bedeutung; -CO-Y' steht für einen Rest, der mit der NH2-Gruppe
in der Verbindung nach Formel (VI) unter Bildung einer CO-NH-Bindung reagieren kann, wobei sich eine Verbindung nach
Formal (IV) ergibt. So kann beispielsweise-CO-Y1 ein Säurehalogenid,
wie ein saures Chlorid oder Bromid, sein; oder es handelt sich um ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit' .
einer Alkylcarbonsäure, wie Isobutyl-Carbonsäure oder um eine Carbonsäure, eine anorganische Säure oder eine Sulfonsäure;
die Gruppe kann auch ein Derivat aus der Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidaz.ol
oder einer Verbindung mit ähnlicher Funktion sein.
Die Reaktion kann bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur in einem ggf. mit V/asser vermischten organischen
Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. " _ q _
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ORIGINAL INSPECTED
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Die Reaktionsprodukte gemäß Formel (IV) (bzw. (I),falls
p) können auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch
Umfallen odpr durch Entzug des Lösungsmittels und nachfolgende
Umkristallisierung aus einem Lösungsmittel, und können mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden in Verbindungen nach
Formel (I) überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen gemäß Formel (V) sind bekannt und können mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten Standardmethoden
hergestellt werden.
Die Verbindungen nach Formel (Vl) sind neuartige Verbindungen
und stellen interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen nach Formel (i) dar; insofern sind sie
Teil der Erfindung. Die Zwischenprodukte können hergestellt werden durch Behandlung von 7-Amino-3-methyl-& -cephem-4-carbonsäure
in Form eines ihrer Salze, z.B. einesAlkalisalzes oder des Triäthylammoniumsalzes mit einem Halomethylester der
Formel Rp-CHp-OCO-rR, worin Rp ein Halogen, vorzugsweise ein
Chlor- oder Bromatom vertritt und R die obige Bedeutung hat.
3 kann
Die 7-Amino-3-methyl- £y -cephem-4-carbonsäure/als solche verwendet
werden, oder die 7-Aminogruppe kann geschützt sein, z.B. mit einem Triphenylmethylrest oder einem anderen Rest,
der geeignet ist, die Aminogruppe während der Veresterung zu schützen. Für diesen Zweck sind lediglich Schutzradikale geeignet,
die sich leicht entfernen lassen, ohne den Lactamring oder die Estergruppe zu schädigen. Die Reaktion wird auf übliche
Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, durchgeführt
und zwar bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Y/enn die Aminogruppe geschützt wurde, so kann die schützende
"Gruppe wieder mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Methoden entfernt werden.
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•ίο -
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Die Reaktionsprodukte gemäß Formel (Vl) werden- auf übliche
Weise als Säureadditionssalze isoliert, wofür beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder andere anorganische oder organische
Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure u.dgl., verwendet werden
können.
Wie bereits erwähnt, können die Ester der 7-(^-Amino-O<-phenylacetamido)-3-methyl-^
-cephem-4—carbonsäure nach Formel (I) in einer einzigen Stufe erhalten werden mit Hilfe
der freien Aminoverbindungen gemäß der Formeln (II) und (V) in den oben beschriebenen Reaktionen. Die Reaktion kann unter
den verschiedensten Bedingungen durchgeführt werden. Verschiedene organische Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran oder Methylenchlorld, die ggf. mit kleinen
Mengen Wasser vermischt sein können, lassen sich verwenden,,
Die Reaktionstemperatur liegt unterhalb oder bei Raumtemperatur, das Gemisch kann jedoch, je nach dem verwendeten Lösungsmittel,
auch-leicht erwärmt werden.
Gemäß einem anderen Verfahren können die erfindungsgemäßen
Verbindungen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werdenj
-CHCONH-CH-R1 CO-
• CHCONH-CK-
I i
R1 CO-
-N-
CH
(VII)
-CH-COOCH2OCOr
■CH
(IV)-» (I)
CH-COuCH9 OCOR
(VIII)
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Hierbei haben R und R1 die obige Bedeutung. Die Ausgangsstoffe
für dieses Verfahren sind die Acyloxymethylester des öC-R'-substituierten
Benzylpenicillins, die bereits früher beschrieben wurden. So können beispielsweise die Verbindungen nach Formel
(VII) hergestellt werden durch Veresterung eines ot-R'-substituierten
Benzylpenicillins mit einer Verbindung gemäß Formel (III). Die geschützten Verbindungen (VII) werden auf eine
aus der chemischen Literatur bekannte Art in die Sulfoxidverbindungen (VIII) übergeführt, indem man sie mit einem Oxydationsmittel,
z.B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder mit Metaperjodsäure, behandelt. Durch Erhitzen in einem inerten
Lösungsmittel, wie Xylol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, lagern sich diese Sulfoxide in die Verbindungen gemäß Formel (IV) um, die dann aufbereite beschriebene Y/eise in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden können.
Lösungsmittel, wie Xylol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, lagern sich diese Sulfoxide in die Verbindungen gemäß Formel (IV) um, die dann aufbereite beschriebene Y/eise in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher,
ohne sie einzuschränken.
ohne sie einzuschränken.
A. Pivaloyloxymethyl-D(-)-ot-azidobenzylpenicillinat-Sulfoxid
Zu einer Lösung von Pivaloyloxymethyl-D(-)-c^ -azidobenzylpenicillinat
(6,0 g) in Eisessig (60 ml) wurde 30 $iges Wasserstoffperoxid
(6 ml) hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt.
Nun wurde Äthylacetat (100 ml) zugegeben und die Säuren
durch Extraktion -mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion entfernt. Die
Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver zurückblieb. /~^_7τ) = +51 >8
durch Extraktion -mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion entfernt. Die
Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver zurückblieb. /~^_7τ) = +51 >8
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(c=1, CHOI,). Das NMR-Spektrum (10 96 in CDCl, mit TMS als
interner Standard) zeigte Signale bei cf=1,23 (repräsentativ für 4 Methylgruppen) 1,7O(s), 4,71(s), 5,O7(d), 5,11(β),
5,75(a), 5,98(d), 6,00(dd),7,4O(s), 8,O(d).
Das IR-Spektrum (5 1° in CHGl,) hatte starke Banden bei 2140,
1814, 1760, 1698, 1515, 1280, 1107^033 und 975 cm"1.
B. Pivaloyloxymethyl-7-/~D(-)-<^ -azido-phenylacetamido 7-3-methyl-A
-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2,0 g Pi valoyloxymethyl-D (-)-<>£-azidobenzylpenicillinat-Sulfoxid
und 150 mg p-Toluolsulfonsäure in
50 ml Xylol wurde 1 Std. unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat
(25 ml) gelbst und die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lo=-
sungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand durch
100 g Kieselsäure chromatographiert. Durch Eluieren mit einem
Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (7ί3) erhielt man Fraktionen,
welche die gewünschte Verbindung enthielten und gemeinsam zur Trockene eingedampft wurden. Der Rückstand wurde
aus Äther umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle vom F. 111-1120C.
UV-Spektrums λ. ^2H = 263m/U (£ =6400)
IBaA /
Das IR-Spektrum (0,3 $> in KBr) zeigte starke Banden bei 2120,
1782, 1742, 1730, 1697, 1530, 1375, 1250, 1140, 1125, 1040 und
970 cm"1
= -21 ,"β0 (c=T, CHCl3)
D 3
Das HMR-Spektrum (10 $>
in CDCl3, TMS als interner Standard) enthielt Signale bei cf= 1,21(s); 2,13(s); 3,25(d) J=17;
3,45(d) J=17; 4,98(d) J=5; 5,12(s); 5,72(dd) J=5, J=10; 5,88(s),·
7,15(d) J=10 und 7,42(s). ' -
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C; Pivaloyloxymethyl-7-/~"D(-)-°<--aminophenylacetamido 7-3-
methyl-Δ -cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
■Zu einer lösung von Pivaloylmethyl-7-/~D(-)-cxi-azidophenylacetamido
J-Ji-methyl- Δ^-cephem-4-carboxylat (2,0 g) in
Äthylacetat (30 ülL)_ wurden Wasser (30 ml) und 1 g eines Katalysators
mit 10 fo Palladium auf Kohle zugefügt, wobei in einem
Kolben gearbeitet wurde, der ausgerüstet war mit einem kräftigen Rührwerk, einem Gaseinlaß, einem Gasauslaß, einer Elektrode
aus einer Kombination von Glas und Calomel und einer durch einen automatischen Titrator gesteuerten Bürette.
Das System wurde mit Stickstoff durchgespült, woraufhin durch die Suspension unter Rühren ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet
wurde, wobei durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoffsäure über den automatischen Titrator die wäßrige Phase
auf einen pH-Wert von 3>0 gehalten wurde. Als der Säureverbrauch
aufgehört hatte, wurde der Kolben wieder mit Stickstoff durchgespült, bis sämtlicher Wasserstoff entfernt war, und der
Katalysator abfiltriert. Das Filtrat lag in zwei Phasen vor, die getrennt wurden, worauf die wäßrige Phase mit Äther gewaschen
und der Gefriertrocknung unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten als farbloses amorphes Pulver,
das sich leicht in V/asser löste. Das UV-Spektrum zeigte ein Λ ÜgS *>ei 258 m/U (£=5830). Das NMR-Spektrum (D0O) zeigte
Signale bei cf= 1,17(s); 2,O5(s); 3,22(d) J=16; 3,42(d) J=16;
5,O5(d) J=5; 5,27(s); 5,65(d) J=5; 5,82(d) J=6; 5,95(d) J=6;
7,57(s).
(TMS als externer Standard verwendet).
(TMS als externer Standard verwendet).
A. Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
Zu einer Suspension von 7-Aminc-3-methyl-A ~cephem-4-carbonsäure
(11,0 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde
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- 14 - 1A-36 843 /
Triäthylamin (9,8 ml) und Chlormethylpivalat (14,8 ml) zugefügt.
Nach 6 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde Äthylacetat (300 ml) zugegeben und das Gemisch dreimal mit je 50 ml Wasser
gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde die Lösung auf etwa 100 ml eingeengt und 100 ml Wasser zugefügt, worauf 2n Chlorwasserstoffsäure
unter Rühren zugegeben wurde, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 3,0 betrug. Die Phasen wurden dann getrennt,und aus
der wäßrigen Phase erhielt man durch Gefriertrocknung die gewünschte
Verbindung als farbloses Pulver, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. Pivaloyloxymethyl~7-/~D(-)-^-aminophenylacetamido_7-3-methyl-Δ
-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-methyl- Δ -cephem~4--carboxylat-Hydrochlorid
(7,4 g) wurde unter kräftigem Rühren in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (100 ml) bei 0 C suspendiert.
Der Suspension wurden Natriumbicarbonat (4,3 g) und daraufhin D(-)-c*--Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g),. hergestellt
nach J.Org.Chem. 31, 897 (1966) zugefügt.
Nach 3-stündigem Weiterrühren bei O0C wurde das Gemisch
über Diatomeenerde filtriert und das klare Filtrat im Vakuum
eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als amorphes Pulver zurückblieb, das identisch ist mit dem in Beispiel 1 erhaltenen
Endprodukt.
A. Kalium-7-/3D(-)-^-azidophenylacetamido_7-3-methyl- Δ cephem-4-carboxylat
3 Zu einer Suspension von 7-Amino-3-methyl-A^-cephem-4-
carbonsäure (7,1 g) in Wasser (53 ml) wurde Natriumbicarbonat (7,0 g) unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von Aceton (13 ml)
zu der resultierenden Lösung wurde das Gemisch auf 6-80 ab-
- 15 00981 7/1911
- 15 - 1A-36 843
gekühlt und eine Lösung von D(-)-o£-Azidophenylacetylchlorid
(6,2 g) in Aceton (13 ml) während 5 min zugegeben. Nach 40 min
Rühren wurde das Gemisch mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Das angesäuerte
Gemisch wurde^nun zweimal mit je 30 ml Äther gewaschen und
die kombinierten Extrakte mit 15 ml V/asser vermischt, worauf
unter kräftigem Rühren 2M wäßrig«^ Kaliumbicarbonat zugefügt
wurde, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 7,0 betrug. Die Schichten wurden dann getrennt und die wäßrige Schicht mit
Äther gewaschen und der Gefriertrocknung unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver erhalten
wurde, was ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet wurde.
B. Pivaloyloxymethyl-7-/~D(-)- ot-azidophenylacetamido 7-3-methyl-
Δ -cephem-4-carboxylat
Zu einer Suspension von Kalium-T-^Di-·.]_-oi-azidophenylacetamido
7~3-methyl-Λ -cephem-4-carboxylat (4,14 g) und
Kaliurabicarbonat (1,5 g) in Aceton (100 ml) und 10 ^igem wäßrigem
Natriumiodid (2 ml) wurde Chlormethylpivalat (2,7 ml)
hinzugefügt und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiI-trat
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Fetroläther gewaschen, um das
nicht umgesetzte Chlormethylpivalat abzutrennen. Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) aufgenommen und die
resultierende lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und V/asser gewaschen. Kach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhielt
man die gewünschte Verbindung, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 1B identisch war, zunächst als gelbliches öl.
Die Verbindung wurde auf die in Beispiel 1C beschriebene
Weise in das Pivaloyloxyn:ethyl-7-/~D(-)-^-air.inophenylacetamido
7-3-niethyl- Δ ^-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid übergeführt.
8647 * Patentansprüche
0 0 9 8 17/1311
BAD ORIGINAL
Claims (18)
1. Dez. 1969
Patentansprüche
1. Ester der 7-(<^ -Amino- oL -phenylacetamido)-3-methyl-
^^-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
- CH-CO-NH-ClI CH
NH2 O=C M /C-CH3 (I)
COOCH0OCO-R
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet und R Wasserstoff, einen Alkylrest," einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest,
einen Aryl- oder einen Aralkylrest vertritt, und Salze dieser Ester mit nicht toxischen, pharmazeutisch
zulässigen Säuren.
2. Stereoisomere der Verbindungen nach Anspruch 1 und Gemische daraus der allgemeinen Formel
} A
C6H5-CH-CO-NHp-O C CH2
NH2 O=C -N J>CH3
COOCH2OCO-U
worin R die obige Bedeutung hat.
009817/1 91 1
ORIGINAL IMSPECTED
- t - · -1A-36 843 4
3.. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein aliphatischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette
von 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und ihre pharmazeutisch
zulässigen'Salze.
4. Acetoxymethyl-7-(o^ -amino-«^-phenylacetamido)-3-methyl-Δ
-ceph<
zulässigen Salze.
zulässigen Salze.
3-methyl- Δ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch
5. , Acetoxymethyl-7-(DC-)- 0^-amino- <*--phenylacetamidο)■
3-methyl-Λ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch zulässigen Salze.
6. Pivaloyloxymethyl-7-(o£-amino- <?6~phenylacetamido)-3-methyl-Δ
-ceph
zulässigen Salze.
zulässigen Salze.
3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch
7. Pivaloyloxymethyl-7-/ D(-)-<?^-amino-σί-phenylacetamido
7-3-methyl- & -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch
zulässigen Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein alicyclischer
Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein aromatischer carbocyclischer Rest ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis g, dadurch gekennzeichnet , daß
•ζ
man eine 7-(^-R'- .^-Phenylacetamido)-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
oder eines ihrer Salze der Formel (II)
0 0 9 8 17/1911
- y - ^ ■· 1A-36 843
worin R1 eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe
oder eine Gruppe, die sich in eine Aminogruppe überführen läßt, vertritt und Y für Wasserstoff oder ein Keton steht,
umsetzt mit einer Verbindung nach Formel (III)
X-CH2OCOR (III)
worin R die in Anspruch 1 festgelegte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ein Acyloxy-, ein Alkylsulfonyloxy- oder
ein Arylsulfonyloxyrest ist, wobei man, falls R' eine Aminogruppe ist, die Verbindungen nach Anspruch 1 · und, falls R1
eine substituierte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe zu überführende Gruppe ist, als Zwischenprodukt eine Verbindung
der Formel (IV)
CrHc-CH-CO-NH-CH OT \ho
I Il
R1 O=C N
COOCH0OCOR (IV)
dann ■ '- -
erhält, in der man/den Substituenten R* auf übliche Weise
in eine Aminogruppe überführt.
11. Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekenn z-eicbnet ,
daß man eine e^-R'-substituierte Phenylessigsäure oder eines
ihrer Derivate mit einem 7-Amino-3-methyl- Δ -cephem~4-
_ 4 _ 0 0 9 8 17/1911
- r - /J5 1A-36 843
carbonsäureester oder einem seiner Derivate gemäß dem
Reaktionsschema
-CH-CO-Y' + H0N-CH CH CH0
I'll
H CH0 -
Ill ^r
O=C N .C-CH- ^*
f
\y J \^ ι
I ^^ (IV) (V) (VI) COO-CH2-OCO-R
umsetzt, wobei in obigen Formeln R und R1 die obige Bedeutung
haben und -CO-Y1 für ein Radikal steht, das fähig
ist, mit der NHp-Gruppe in Verbindung VI unter Bildung
einer -CO-NH-Brücke zu reagieren, so daß man, falls R1 eine
Aminogruppe ist, eine Verbindung nach Anspruch 1 und, falls R1 keine Aminogruppe ist, als Zwischenprodukt eine Verbindung
nach Formel (IV) erhält, in der man dann den Substituenten R' auf übliche Y/eise in eine Aminogruppe überführt..
12. Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9t dadurch ge kennzeich
net, daß man einen Ester eines ^-R1-substituierten Benzylpenicillins
gemäß Formel (VIl)
CHCOXH-CII CH ^-„ /„ττλ
j J j 1^η-χ . (VII)
R« CO N.
worin R und R1 die obige Bedeutung haben,- -2u einer Verbindung
der Formel (VIII)
<t » V-
N, CHCONU-CH CIl C^n (VIII)
l3 R1 CO ft OH-COOCiUOCOR
ί.
009817/1911- _5_
BAD ORIGINAL
- IT - % 1A-36 843
Ao
oxydiert und diese durch Erhitzen in einem inerten Lösungs
mittel in Anwesenheit eines Säurekatalysators zu einer Ver bindung der Formel (IV) als Zwischenprodukt umlagert, worauf
nan den Substituenten R< dieses Zwischenproduktes auf Übliche Welse in eine Aminogruppe überführt.
13« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß als durch die Formel (V) dargestellter
Reaktionsteilnehmer D(-)-«*-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß als durch die Formel (V) dargestellter
Reaktionsteilnehmer ein gemischtes Anhydrid eines
Enamins von o^-Fhenylglycin verwendet wird.
Enamins von o^-Fhenylglycin verwendet wird.
15« Verfahren nach Anspruch 10, 11 und 12, dadurch
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 der Verbindungen nach Formel (IV) durch Reduktion in eine
Aminogruppe überführt.
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 der Verbindungen nach Formel (IV) durch Reduktion in eine
Aminogruppe überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 in Verbindungen nach Formel (IV) durch Hydrolyse in eine
Aminogruppe überführt.
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 in Verbindungen nach Formel (IV) durch Hydrolyse in eine
Aminogruppe überführt.
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxydation der Verbindung
nach Fomel (VII) eit Wasserstoffperoxyd durchführt.
nach Fomel (VII) eit Wasserstoffperoxyd durchführt.
18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet v daß man die Oxydation der Verbindung
nach Formel (VII) mit Metaperjodsäure durchführt.
nach Formel (VII) mit Metaperjodsäure durchführt.
009817/ 191 1
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4792868 | 1968-10-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1951012A1 true DE1951012A1 (de) | 1970-04-23 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19691951012 Pending DE1951012A1 (de) | 1968-10-09 | 1969-10-09 | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH525241A (de) |
DE (1) | DE1951012A1 (de) |
FR (1) | FR2020209A1 (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2228255A1 (de) * | 1971-06-09 | 1972-12-28 | Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) | Neue Ester von Penicillinen und Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2350230A1 (de) * | 1972-10-05 | 1974-04-18 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern |
US5171879A (en) * | 1991-03-11 | 1992-12-15 | Saurefabrik Schweizerhall | Process for the preparation of chlorinated carboxylic acid esters |
US5175348A (en) * | 1991-03-11 | 1992-12-29 | Saurefabrik Schweizerhall | Process for the preparation of halogenated carboxylic acid esters |
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---|---|---|---|---|
PL98296B1 (pl) * | 1973-02-07 | 1978-04-29 | Politechnika Gdanskapo | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn |
IT1193478B (it) * | 1979-06-14 | 1988-07-08 | Ausonia Farma Srl | Procedimento per la preparazione del 7-(l-amino-l-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilato di pivaloilossimetile |
IT1130969B (it) * | 1980-03-14 | 1986-06-18 | Dob Far Spa | Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento |
-
1969
- 1969-10-07 FR FR6934152A patent/FR2020209A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-10-09 CH CH1519369A patent/CH525241A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-09 DE DE19691951012 patent/DE1951012A1/de active Pending
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CH525241A (de) | 1972-07-15 |
FR2020209A1 (en) | 1970-07-10 |
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