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DE1951012A1 - Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure - Google Patents

Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure

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Publication number
DE1951012A1
DE1951012A1 DE19691951012 DE1951012A DE1951012A1 DE 1951012 A1 DE1951012 A1 DE 1951012A1 DE 19691951012 DE19691951012 DE 19691951012 DE 1951012 A DE1951012 A DE 1951012A DE 1951012 A1 DE1951012 A1 DE 1951012A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methyl
amino group
cephem
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691951012
Other languages
English (en)
Inventor
Godtfredsen Wagn Ole
Binderup Ernst Torndal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd AS filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Publication of DE1951012A1 publication Critical patent/DE1951012A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/227-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

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Description

Ester der 7-( ^-Amino- <*-phenylacetamido )-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
Die Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von neuartigen Estern der 7-(<*-Amino- oC-phenylacetamido)-3-methyl-Δ cephem-4-carbonsäure mit der folgenden allgemeinen Formel:
C6H5-CH-CO-NH-CH
-CH CH,
NHo O=C N^ ^C-CH5
(D
COOCH0OCO-R
worin R für ein Wasserstoff atom, einen Al'kylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkyl-Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht» und auf Salze dieser Verbindungen mit nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Säuren.
Insbesondere kann R stehen für einen niedrigeren Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl u.dgl.; ferner für einen monocyclischen
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Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; für einen bicyclischen Cycloalkylrest, wie einen 1-Bicyclo-(2,2,2)octyl- oder Adamantylrest; für einen monocyclischen Arylrest, z.B. einen ggf. substituierten Phenylrest; für einen bicyclischen Arylrest, wie einen 1-Naphthyl-, einen 2-Naphthyl- oder einen substituierten Naphthylrest;, für einen mono- oder bicyclischen Aralkylrest, z.B. für einen Benzyl- oder Phenyläthylrest oder für einen Naphthyl-niedr. alkylrest, wie Naphthylmethyl u.dgl.
Beispiele für Substituenten in den obigen Ringsystemen, welche einen Teil von R bilden, sind u.a. niedrigere Alkylreste, niedrigere Alkoxyreste, niedrigere Alkylmercaptoreste, niedrigere Halogenalkylreste, wie Mono-, Di-, oder Trihalogenalkylreste, bei denen das Halogen Fluor, Chlor oder Brom sein kann, sowie Nitrogruppen.
Als Beispiele für Säuren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Salze bilden können, seien anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl, sowie organische Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Wein- und Maleinsäure u.dgl., genannt.
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatomes in der Seitenkette der Verbindungen nach Formel (I), das im Forme!bild durch einen Stern gekennzeichnet ist, existieren diese Verbindungen in zwei epimeren Formen, und die Erfindung umfaßt beide Formen ebenso wie Gemische daraus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können abgeleitet , werden von der heterocyclischen Substanz Cepham mit folgender Formel?
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7 < -cn XcH2 "CH2 2
CH2- -N CH2 -
O=C — 3
8 5
von der sie die 7-Amino-3-methyl-£k^-cephem-4-carbonsäurederivate sind.
7-( οι -Amino- od-phenylacetamido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure hat in vitro ein breites Band von antibiotischer Aktivität und wird nach oraler Verabreichung bis zu einem gewissen Grad absorbiert; die Absorption ist jedoch bei weitem nicht vollständig,und es ist daher Zweck der Erfindung, neue Derivate der 7-( »<L-Amino-oC-phenylacetamido)-3-methyl-Δ cephem-4-carbonsäure bereitzustellen, die im Organismus leichter absorbiert und verteilt werden als die ursprüngliche Verbindung. In dieser Richtung angestellte Versuche ergaben, daß der oben angeführte Nachteil überwunden werden kann, wenn man die 7-(°*--Απιΐηο- <*i-phenylacetamido)-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure in Form ihrer Ester gemäß Formel, (I) verabreicht; die Es.ter werden im Organismus leicht absorbiert und verteilt, und man erhält im Blut und in den Geweben aufgrund der enzymatischen Spaltung der Esterbindungen eine außerordentliche hohe Konzentration an 7-{oC -Amino-c*i-phenylacetamido)-3-methyl-Δ "'-cephem-4-carbonsäure.
Die Verbindungen nach Formel (I) sind gut verträgliche Substanzen, die auch enteral in irgendeiner bekannten Form der für Antibiotika brauchbaren pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden können, wobei jedoch die orale Verabreichung, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, bevorzugt ist.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I) bereitzustellen.
Eine dieser Methoden umfaßt eine erste Stufe, auf welcher -R1-ot-Phenylacetamido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure oder eines ihrer Salze gemäß Formel (II) umgesetzt wird mit einer Verbindung nach Formel (ill), gemäß1 folgendem Reaktionsschema:
C6H5=CH-CO-NH-CH
O=C
(II)
X-CH2OCOR (III)
0,Hc-CH-CO-NH-CH-6 5 , !
R' O=C-
-CH Xl i I
COOCH2OCOR
(IV)
•In dem Foraelschema hat R die obige Bedeutung, R1 ist eine ggf. geschützte Aminogruppe oder eine Gruppe» die nach Durchführung der obigen Reaktion in eine Aminogruppe überführt werden kann, z.B. eine Azido- oder Nitrogruppe, oder ein Halogenatom; Y steht für Wasserstoff oder für Kation, wie ein Alkalimetall oder ein tert.-Amin und X für ein Halogenated, vorzugsweise Chlor oder Brom, einen Acyloxyrest oder einen Alkylod«r Arylsulfonyloxyrest. - 5 - ■·
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INSPECTED
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Me durch die obige Reaktion gebildeten Verbindungen nach Formel" (IV) sind Ester der 7-(.oi.-R'-<^-Phenylacetainido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure und sind als solche neue Verbindungen. Wenn R1 eine Aminogruppe ist, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen unmittelbar erhalten und wenn R1 keine Aminogruppe ist, erhält man interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als solche ebenfalls Teil dieser Erfindung sind. Als gemeinsames Charakteristikum des Substituenten R1 kann gesagt werden, daß er aus Gruppen ausgewählt ist, die mit Hilfe von milden Methoden, bei denen die Moleküle an der Estergruppe oder am lactamring nicht zerstört werden, in eine Aminogruppe überführt werden können. Im besonderen kann der Substituent R' die Formel Z-NH- haben, worin Z ein Benzyloxycarbonylrest, ein p-Halo-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylrest, ein Allyloxycarbonylrest oder ein schwefelhaltiger Rest, wie ein Tri.tylsulfenylrest, ein Arylsulfenylrest, z.B. ein o-Nitrophenylsulfenylrest,/Außerdem kann Z ein Triphenylmethylrest (auch als Tritylrest bezeichnet), ein tertiärer Butoxycarbonylrest, ein β,β,β-Trichloräthyloxycarbonylrest und ein Enamin oder eine Schiffsche Base sein. Im allgemeinen eignet sich jede Gruppe bzw. jeder Rest, die durch katalytische Hydrierung oder durch milde Säurehydrolyse abgespaltet werden können, da Versuche gezeigt haben, daß die Ester nach Formel (I) unter solchen Bedingungen stabil sind.
Es ist einzusehen, daß die Methoden zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (i) aus den Verbindungen nach Formel (IV) von dem Substituenten R' abhängen. Die Überführung des Substituenten R' in eine freie Aminogruppe kann bewirkt werden mit Hilfe von Verfahren, die aus der Peptidchemie bekannt sind.
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Einige der Ausgangsverbindungen nach Formel (II) wurden genannt in der Synthese von T-(U -Amino-c*- -phenylacetamido)-3-methyl-A -cephem-A-carbonsäure. Andere können nach aus der Peptidchemie bekannten Methoden hergestellt werden durch Acylierung von 7-Amino-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure. Die Ausgangsverbindungen nach Formel (III) sind meistens bekannt und die neuen können auf gleiche Weise wie die bekannten hergestellt werden, wobei man Verfahren anwendet, die für diesen Verbindungstyp allgemein üblich sind. Unter diesen Verfahren sei die Reaktion eines Säurehalogenids mit Paraformaldehyd erwähnt (z.B. beschrieben in J.A.G.S» 53, 660 (1921)) oder die Halogenierung von Methylestern (beschrieben z.B. in Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966)). Die Umsetzung der Verbindungen naeh Formel (II) mit den Verbindungen nach Formel (III) kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder durch vorsichtiges Erhitzen bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels bewirkt werden, je nach der Bedeutung von Y und X. Hierbei können die verschiedensten organischen Lösungsmittel, ggf. im Gemisch mit Wasser, verwendet werden, z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid.
Man erhält bei der Umsetzung teilweise ölige Produkte, die ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden können. Durch mehrfaches Umfallen können sie als amorphe Pulver erhalten werden.
Die folgende Reaktionsstufe, bei welcher die R'-Gruppe in eine Aminogruppe überführt wird, kann nach verschiedenen, aus der Peptidsyn^these bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei das·Verfahren davon abhängt, welche Gruppe R' vertritt.
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ORIGINAL INSPECTED
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Wenn R1 die Formel Z-NH- hat und Z für Benzyl oxy carbonyl, und dessen verwandte Derivate oder für Trityl steht, ist das bevorzugte Verfahren katalytische Hydrierung, die vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei normalem oder leicht erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das ein nicht reduzierbares organisches lösungsmittel, ggf. vermischt mit Wasser, sein kann. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium oder Platin, oder auch Raney-Nickel bevorzugt, jedoch können ebensogut auch andere verwendet werden. Wenn Z für eine schwefelhaltige Gruppe, für ein Enamin oder z.B. für eine Schiffsche Base steht, so ist eine milde Hydrolyse bei pH=2 in einer verdünnten Lösung von Salzsäure in wäßrigem Aceton bevorzugt. Wenn Z ein zum Schutz eingeführter tertiärer Butoxycarbonyl- oder ein ß-Dicarbonylrest ist, so ist eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur besonders geeignet zur Entfernung des Restes Z. Ebenfalls aus der Literatur bekannt ist die Entfernung eines o-Nitrophenylsulfenylrestes, wobei ein nukleophiler Angriff auf das Schwefelatom der Sulfenamidgruppe erfolgt. Im vorliegenden Fall werden die besten Ausbeuten erhalten mit Natrium- oder Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit und Kaliumthiocyanat. Andere Sulfenamidgruppen können auf gleiche Weise abgespalten werden* Ist R'eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen bzw. Atome auf bekannte Weise in die freie Aminogruppe überführt werden, die Azido- und die Nitrogruppe durch Reduktion mit einem Edelmetallkatalysator und Wasserstoff oder mit Raney-Nickel und das Halogenatom durch eine Aminierung mit beispielsweise Hexamethylentetramin.
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WQINAL INSPECTE0
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Eine andere geeignete Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer oi—substituierten Phenylessigsäure gemäß Formel (V) mit einem Ester der 7-Amino-3-methyl-/^-cephem-4-carbonsäure gemäß Formel (VI), wodurch man ein Produkt nach der obigen Formel (IV) erhält:
—CH- CO- Y' -Hi2N- CH CH CH2
-~- O=i
CHCH
1 ]
C N.
COO-CH2-OCO-R (IV)-
In der Formel (V) hat R« die gleiche Bedeutung wie in Formel (II); in Formel (VI) hat R die unter Formel (I) definierte Bedeutung; -CO-Y' steht für einen Rest, der mit der NH2-Gruppe in der Verbindung nach Formel (VI) unter Bildung einer CO-NH-Bindung reagieren kann, wobei sich eine Verbindung nach Formal (IV) ergibt. So kann beispielsweise-CO-Y1 ein Säurehalogenid, wie ein saures Chlorid oder Bromid, sein; oder es handelt sich um ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit' . einer Alkylcarbonsäure, wie Isobutyl-Carbonsäure oder um eine Carbonsäure, eine anorganische Säure oder eine Sulfonsäure; die Gruppe kann auch ein Derivat aus der Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidaz.ol oder einer Verbindung mit ähnlicher Funktion sein.
Die Reaktion kann bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur in einem ggf. mit V/asser vermischten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. " _ q _
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ORIGINAL INSPECTED
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Die Reaktionsprodukte gemäß Formel (IV) (bzw. (I),falls p) können auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Umfallen odpr durch Entzug des Lösungsmittels und nachfolgende Umkristallisierung aus einem Lösungsmittel, und können mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden in Verbindungen nach Formel (I) überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen gemäß Formel (V) sind bekannt und können mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten Standardmethoden hergestellt werden.
Die Verbindungen nach Formel (Vl) sind neuartige Verbindungen und stellen interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen nach Formel (i) dar; insofern sind sie Teil der Erfindung. Die Zwischenprodukte können hergestellt werden durch Behandlung von 7-Amino-3-methyl-& -cephem-4-carbonsäure in Form eines ihrer Salze, z.B. einesAlkalisalzes oder des Triäthylammoniumsalzes mit einem Halomethylester der Formel Rp-CHp-OCO-rR, worin Rp ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom vertritt und R die obige Bedeutung hat.
3 kann
Die 7-Amino-3-methyl- £y -cephem-4-carbonsäure/als solche verwendet werden, oder die 7-Aminogruppe kann geschützt sein, z.B. mit einem Triphenylmethylrest oder einem anderen Rest, der geeignet ist, die Aminogruppe während der Veresterung zu schützen. Für diesen Zweck sind lediglich Schutzradikale geeignet, die sich leicht entfernen lassen, ohne den Lactamring oder die Estergruppe zu schädigen. Die Reaktion wird auf übliche Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, durchgeführt und zwar bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Y/enn die Aminogruppe geschützt wurde, so kann die schützende "Gruppe wieder mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Methoden entfernt werden.
- 10 -
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•ίο -
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Die Reaktionsprodukte gemäß Formel (Vl) werden- auf übliche Weise als Säureadditionssalze isoliert, wofür beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder andere anorganische oder organische Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure u.dgl., verwendet werden können.
Wie bereits erwähnt, können die Ester der 7-(^-Amino-O<-phenylacetamido)-3-methyl-^ -cephem-4—carbonsäure nach Formel (I) in einer einzigen Stufe erhalten werden mit Hilfe der freien Aminoverbindungen gemäß der Formeln (II) und (V) in den oben beschriebenen Reaktionen. Die Reaktion kann unter den verschiedensten Bedingungen durchgeführt werden. Verschiedene organische Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorld, die ggf. mit kleinen Mengen Wasser vermischt sein können, lassen sich verwenden,, Die Reaktionstemperatur liegt unterhalb oder bei Raumtemperatur, das Gemisch kann jedoch, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, auch-leicht erwärmt werden.
Gemäß einem anderen Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werdenj
-CHCONH-CH-R1 CO-
• CHCONH-CK-
I i
R1 CO-
-N-
CH
(VII)
-CH-COOCH2OCOr
CH
(IV)-» (I)
CH-COuCH9 OCOR
(VIII)
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- 11
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Hierbei haben R und R1 die obige Bedeutung. Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren sind die Acyloxymethylester des öC-R'-substituierten Benzylpenicillins, die bereits früher beschrieben wurden. So können beispielsweise die Verbindungen nach Formel (VII) hergestellt werden durch Veresterung eines ot-R'-substituierten Benzylpenicillins mit einer Verbindung gemäß Formel (III). Die geschützten Verbindungen (VII) werden auf eine aus der chemischen Literatur bekannte Art in die Sulfoxidverbindungen (VIII) übergeführt, indem man sie mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder mit Metaperjodsäure, behandelt. Durch Erhitzen in einem inerten
Lösungsmittel, wie Xylol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, lagern sich diese Sulfoxide in die Verbindungen gemäß Formel (IV) um, die dann aufbereite beschriebene Y/eise in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher,
ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
A. Pivaloyloxymethyl-D(-)-ot-azidobenzylpenicillinat-Sulfoxid
Zu einer Lösung von Pivaloyloxymethyl-D(-)-c^ -azidobenzylpenicillinat (6,0 g) in Eisessig (60 ml) wurde 30 $iges Wasserstoffperoxid (6 ml) hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt.
Nun wurde Äthylacetat (100 ml) zugegeben und die Säuren
durch Extraktion -mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion entfernt. Die
Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver zurückblieb. /~^_7τ) = +51 >8
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(c=1, CHOI,). Das NMR-Spektrum (10 96 in CDCl, mit TMS als interner Standard) zeigte Signale bei cf=1,23 (repräsentativ für 4 Methylgruppen) 1,7O(s), 4,71(s), 5,O7(d), 5,11(β), 5,75(a), 5,98(d), 6,00(dd),7,4O(s), 8,O(d).
Das IR-Spektrum (5 in CHGl,) hatte starke Banden bei 2140, 1814, 1760, 1698, 1515, 1280, 1107^033 und 975 cm"1.
B. Pivaloyloxymethyl-7-/~D(-)-<^ -azido-phenylacetamido 7-3-methyl-A -cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2,0 g Pi valoyloxymethyl-D (-)-<>£-azidobenzylpenicillinat-Sulfoxid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Xylol wurde 1 Std. unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (25 ml) gelbst und die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lo=-
sungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand durch
100 g Kieselsäure chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (7ί3) erhielt man Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten und gemeinsam zur Trockene eingedampft wurden. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle vom F. 111-1120C.
UV-Spektrums λ. ^2H = 263m/U (£ =6400)
IBaA /
Das IR-Spektrum (0,3 $> in KBr) zeigte starke Banden bei 2120, 1782, 1742, 1730, 1697, 1530, 1375, 1250, 1140, 1125, 1040 und
970 cm"1
= -21 ,"β0 (c=T, CHCl3)
D 3
Das HMR-Spektrum (10 $> in CDCl3, TMS als interner Standard) enthielt Signale bei cf= 1,21(s); 2,13(s); 3,25(d) J=17; 3,45(d) J=17; 4,98(d) J=5; 5,12(s); 5,72(dd) J=5, J=10; 5,88(s),· 7,15(d) J=10 und 7,42(s). ' -
- 13 -
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C; Pivaloyloxymethyl-7-/~"D(-)-°<--aminophenylacetamido 7-3-
methyl-Δ -cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
■Zu einer lösung von Pivaloylmethyl-7-/~D(-)-cxi-azidophenylacetamido J-Ji-methyl- Δ^-cephem-4-carboxylat (2,0 g) in Äthylacetat (30 ülL)_ wurden Wasser (30 ml) und 1 g eines Katalysators mit 10 fo Palladium auf Kohle zugefügt, wobei in einem Kolben gearbeitet wurde, der ausgerüstet war mit einem kräftigen Rührwerk, einem Gaseinlaß, einem Gasauslaß, einer Elektrode aus einer Kombination von Glas und Calomel und einer durch einen automatischen Titrator gesteuerten Bürette.
Das System wurde mit Stickstoff durchgespült, woraufhin durch die Suspension unter Rühren ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet wurde, wobei durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoffsäure über den automatischen Titrator die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 3>0 gehalten wurde. Als der Säureverbrauch aufgehört hatte, wurde der Kolben wieder mit Stickstoff durchgespült, bis sämtlicher Wasserstoff entfernt war, und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat lag in zwei Phasen vor, die getrennt wurden, worauf die wäßrige Phase mit Äther gewaschen und der Gefriertrocknung unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten als farbloses amorphes Pulver, das sich leicht in V/asser löste. Das UV-Spektrum zeigte ein Λ ÜgS *>ei 258 m/U (£=5830). Das NMR-Spektrum (D0O) zeigte Signale bei cf= 1,17(s); 2,O5(s); 3,22(d) J=16; 3,42(d) J=16; 5,O5(d) J=5; 5,27(s); 5,65(d) J=5; 5,82(d) J=6; 5,95(d) J=6; 7,57(s).
(TMS als externer Standard verwendet).
Beispiel 2
A. Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
Zu einer Suspension von 7-Aminc-3-methyl-A ~cephem-4-carbonsäure (11,0 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde
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Triäthylamin (9,8 ml) und Chlormethylpivalat (14,8 ml) zugefügt. Nach 6 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde Äthylacetat (300 ml) zugegeben und das Gemisch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde die Lösung auf etwa 100 ml eingeengt und 100 ml Wasser zugefügt, worauf 2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben wurde, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 3,0 betrug. Die Phasen wurden dann getrennt,und aus der wäßrigen Phase erhielt man durch Gefriertrocknung die gewünschte Verbindung als farbloses Pulver, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. Pivaloyloxymethyl~7-/~D(-)-^-aminophenylacetamido_7-3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-methyl- Δ -cephem~4--carboxylat-Hydrochlorid (7,4 g) wurde unter kräftigem Rühren in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (100 ml) bei 0 C suspendiert. Der Suspension wurden Natriumbicarbonat (4,3 g) und daraufhin D(-)-c*--Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g),. hergestellt nach J.Org.Chem. 31, 897 (1966) zugefügt.
Nach 3-stündigem Weiterrühren bei O0C wurde das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und das klare Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als amorphes Pulver zurückblieb, das identisch ist mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Endprodukt.
Beispiel 3
A. Kalium-7-/3D(-)-^-azidophenylacetamido_7-3-methyl- Δ cephem-4-carboxylat
3 Zu einer Suspension von 7-Amino-3-methyl-A^-cephem-4-
carbonsäure (7,1 g) in Wasser (53 ml) wurde Natriumbicarbonat (7,0 g) unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von Aceton (13 ml) zu der resultierenden Lösung wurde das Gemisch auf 6-80 ab-
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- 15 - 1A-36 843
gekühlt und eine Lösung von D(-)-o£-Azidophenylacetylchlorid (6,2 g) in Aceton (13 ml) während 5 min zugegeben. Nach 40 min Rühren wurde das Gemisch mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Das angesäuerte Gemisch wurde^nun zweimal mit je 30 ml Äther gewaschen und die kombinierten Extrakte mit 15 ml V/asser vermischt, worauf unter kräftigem Rühren 2M wäßrig«^ Kaliumbicarbonat zugefügt wurde, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 7,0 betrug. Die Schichten wurden dann getrennt und die wäßrige Schicht mit Äther gewaschen und der Gefriertrocknung unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver erhalten wurde, was ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet wurde.
B. Pivaloyloxymethyl-7-/~D(-)- ot-azidophenylacetamido 7-3-methyl- Δ -cephem-4-carboxylat
Zu einer Suspension von Kalium-T-^Di-·.]_-oi-azidophenylacetamido 7~3-methyl-Λ -cephem-4-carboxylat (4,14 g) und Kaliurabicarbonat (1,5 g) in Aceton (100 ml) und 10 ^igem wäßrigem Natriumiodid (2 ml) wurde Chlormethylpivalat (2,7 ml) hinzugefügt und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiI-trat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Fetroläther gewaschen, um das nicht umgesetzte Chlormethylpivalat abzutrennen. Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) aufgenommen und die resultierende lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und V/asser gewaschen. Kach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhielt man die gewünschte Verbindung, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 1B identisch war, zunächst als gelbliches öl.
Die Verbindung wurde auf die in Beispiel 1C beschriebene Weise in das Pivaloyloxyn:ethyl-7-/~D(-)-^-air.inophenylacetamido 7-3-niethyl- Δ ^-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid übergeführt.
8647 * Patentansprüche
0 0 9 8 17/1311
BAD ORIGINAL

Claims (18)

1. Dez. 1969
Patentansprüche
1. Ester der 7-(<^ -Amino- oL -phenylacetamido)-3-methyl- ^^-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
- CH-CO-NH-ClI CH
NH2 O=C M /C-CH3 (I)
COOCH0OCO-R
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet und R Wasserstoff, einen Alkylrest," einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, einen Aryl- oder einen Aralkylrest vertritt, und Salze dieser Ester mit nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Säuren.
2. Stereoisomere der Verbindungen nach Anspruch 1 und Gemische daraus der allgemeinen Formel
} A
C6H5-CH-CO-NHp-O C CH2
NH2 O=C -N J>CH3
COOCH2OCO-U
worin R die obige Bedeutung hat.
009817/1 91 1
ORIGINAL IMSPECTED
- t - · -1A-36 843 4
3.. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein aliphatischer Rest mit gerader oder verzweigter Kette von 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und ihre pharmazeutisch zulässigen'Salze.
4. Acetoxymethyl-7-(o^ -amino-«^-phenylacetamido)-3-methyl-Δ -ceph<
zulässigen Salze.
3-methyl- Δ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch
5. , Acetoxymethyl-7-(DC-)- 0^-amino- <*--phenylacetamidο)■ 3-methyl-Λ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch zulässigen Salze.
6. Pivaloyloxymethyl-7-(o£-amino- <?6~phenylacetamido)-3-methyl-Δ -ceph
zulässigen Salze.
3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch
7. Pivaloyloxymethyl-7-/ D(-)-<?^-amino-σί-phenylacetamido 7-3-methyl- & -cephem-4-carboxylat und seine pharmazeutisch zulässigen Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein alicyclischer Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, worin R ein aromatischer carbocyclischer Rest ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis g, dadurch gekennzeichnet , daß
•ζ
man eine 7-(^-R'- .^-Phenylacetamido)-3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure oder eines ihrer Salze der Formel (II)
0 0 9 8 17/1911
- y - ^ ■· 1A-36 843
worin R1 eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder eine Gruppe, die sich in eine Aminogruppe überführen läßt, vertritt und Y für Wasserstoff oder ein Keton steht, umsetzt mit einer Verbindung nach Formel (III)
X-CH2OCOR (III)
worin R die in Anspruch 1 festgelegte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ein Acyloxy-, ein Alkylsulfonyloxy- oder ein Arylsulfonyloxyrest ist, wobei man, falls R' eine Aminogruppe ist, die Verbindungen nach Anspruch 1 · und, falls R1 eine substituierte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe zu überführende Gruppe ist, als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel (IV)
CrHc-CH-CO-NH-CH OT \ho
I Il
R1 O=C N
COOCH0OCOR (IV)
dann ■ '- -
erhält, in der man/den Substituenten R* auf übliche Weise in eine Aminogruppe überführt.
11. Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekenn z-eicbnet , daß man eine e^-R'-substituierte Phenylessigsäure oder eines ihrer Derivate mit einem 7-Amino-3-methyl- Δ -cephem~4-
_ 4 _ 0 0 9 8 17/1911
- r - /J5 1A-36 843
carbonsäureester oder einem seiner Derivate gemäß dem Reaktionsschema
-CH-CO-Y' + H0N-CH CH CH0
I'll
H CH0 -
Ill ^r
O=C N .C-CH- ^* f
\y J \^ ι
I ^^ (IV) (V) (VI) COO-CH2-OCO-R
umsetzt, wobei in obigen Formeln R und R1 die obige Bedeutung haben und -CO-Y1 für ein Radikal steht, das fähig ist, mit der NHp-Gruppe in Verbindung VI unter Bildung einer -CO-NH-Brücke zu reagieren, so daß man, falls R1 eine Aminogruppe ist, eine Verbindung nach Anspruch 1 und, falls R1 keine Aminogruppe ist, als Zwischenprodukt eine Verbindung nach Formel (IV) erhält, in der man dann den Substituenten R' auf übliche Y/eise in eine Aminogruppe überführt..
12. Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9t dadurch ge kennzeich net, daß man einen Ester eines ^-R1-substituierten Benzylpenicillins gemäß Formel (VIl)
CHCOXH-CII CH ^-„ /„ττλ
j J j 1^η. (VII)
R« CO N.
worin R und R1 die obige Bedeutung haben,- -2u einer Verbindung der Formel (VIII)
<t » V-
N, CHCONU-CH CIl C^n (VIII)
l3 R1 CO ft OH-COOCiUOCOR
ί.
009817/1911- _5_
BAD ORIGINAL
- IT - % 1A-36 843
Ao
oxydiert und diese durch Erhitzen in einem inerten Lösungs mittel in Anwesenheit eines Säurekatalysators zu einer Ver bindung der Formel (IV) als Zwischenprodukt umlagert, worauf nan den Substituenten R< dieses Zwischenproduktes auf Übliche Welse in eine Aminogruppe überführt.
13« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß als durch die Formel (V) dargestellter Reaktionsteilnehmer D(-)-«*-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß als durch die Formel (V) dargestellter Reaktionsteilnehmer ein gemischtes Anhydrid eines
Enamins von o^-Fhenylglycin verwendet wird.
15« Verfahren nach Anspruch 10, 11 und 12, dadurch
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 der Verbindungen nach Formel (IV) durch Reduktion in eine
Aminogruppe überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet , daß man den Substituenten R1 in Verbindungen nach Formel (IV) durch Hydrolyse in eine
Aminogruppe überführt.
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxydation der Verbindung
nach Fomel (VII) eit Wasserstoffperoxyd durchführt.
18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet v daß man die Oxydation der Verbindung
nach Formel (VII) mit Metaperjodsäure durchführt.
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