[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2145354C3 - Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2145354C3
DE2145354C3 DE2145354A DE2145354A DE2145354C3 DE 2145354 C3 DE2145354 C3 DE 2145354C3 DE 2145354 A DE2145354 A DE 2145354A DE 2145354 A DE2145354 A DE 2145354A DE 2145354 C3 DE2145354 C3 DE 2145354C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
group
alkyl
mercapto
anhydride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2145354A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2145354A1 (de
DE2145354B2 (de
Inventor
Lowell Deloss Indianapolis Ind. Hatfield (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2145354A1 publication Critical patent/DE2145354A1/de
Publication of DE2145354B2 publication Critical patent/DE2145354B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2145354C3 publication Critical patent/DE2145354C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Thioester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Thioester gemäß Hauptanspruch.
Bevorzugte erfindungsgemäße Thioester sind in den Ansprüchen 2 und 3 definiert.
Die erfindungsgemäßen Thioester stellen Zwischenprodukte dar, die in sehr einfacher und glatter Weise Cephalosporinderivate umgewandelt werden können. Dies ist von erheblicher Bedeutung, da ständig große Anstrengungen unternommen werden, um die Vertreter der Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika chemisch und damit in ihrem pharmakologischen Verhalten zu modifizieren. Dies kann sehr leicht mit Hilfe der beanspruchten Thioester erreicht werden.
Die DE-OS 20 06 689 verdeutlicht zw;.r die einstufige Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetylcephalosporinsäureester, führt jedoch nicht zu den biologisch äußerst wertvollen Endprodukten, die über die erfindungsmäßen Thioester mit hohen Ausbeuten zugänglich sind.
So führt die Behandlung der erfindungsgemäßen Thioester mit einem Oxidationsmittel zu 3-Hydroxy-3-methylcephalosporinen der allgemeinen Formel
/
A—CH- CH
CH2
O=C
OH
CH.,
R'
worin A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese 3-Hydroxycephalosporine können zu den 3-ungesättigten Verbindungen dehydratisiert werden.
Es ist weiterhin noch festzuhalten, daß die Thioester in denen die Gruppe R' eine Carboxylgruppe bedeutet, eine schwache grampositive antibakterielle Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thioester gemäß Anspruch 4.
Das als Ausgangsstoff für dieses Verfahren verwendete Penicillinsulfoxid kann nach jeder zweckmäßigen Methode zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden erhalten werden, zum Beispiel nach dem in der USA-Patentschrift 31 97 466 beschriebenen Verfahren. Die Carboxylgruppe des eingesetzten Penicillinsulfoxids ist vorzugsweise verestert, um diese Gruppe während der Umlagerungsreaktion zu schützen. Penicillinester sind der Fachwelt wohlbekannt. Die bevorzugten Estergruppen sind solche, die «,ich zur Regenerierung der freien Säure leicht entfernen lassen. Typische Beispiele für solche Gruppen sind der tert.-Butyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl- und Phenacylrest. Zu Beispielen für andere Estergruppen, die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, gehören der Methyl-, Äthyl-, 4-Methyl-3-butenyl- und 3-Methyl-3-butinyIrest.
Aus den Formeln ist zu ersehen, daß R den Rest einer Acylgruppe bezeichnet, die an die 6-Aminogruppe des Penicillins gebunden ist. Dabei handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe, die durch Fermentation erzeugt werden kann, zum Beispiel die Benzyl- oder Phenoxyrnethylgruppe. Die Acylierung der 6-Aminogruppe von Penicillin ist jedoch allgemein bekannt Zu Beispielen für R gehören der Methyl-, Cyclohexyl-, α-Aminobenzyl-, Methoxybenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, p-Cyanphenyläthyl-, Phenylthiomethyl-, m-Hydroxybenzyl-, p-Nitrophenoxymethyl-, p-Chlorbenzyloxyäthyl-, Hydroxyhexyl- und Allylrest
Typische Beispiele für Gruppen R' sind Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl- oder Carboxamidogruppen. Zu einzelnen Beispielen für R' gehören der Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, p-Hydroxybenzoyloxymethyl-, N-Phenylcarboxamido-, N-Cyclohexylcarboxamido-, N-Octylcarboxamido-, Methoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonyirest Am üblichsten sind solche Penicilline, in denen R' eine Estergruppe der angegebenen Art ist Typisch für leicht spaltbaren Ester sind der tert-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- und p-Methoxybenzylester.
Der Substituent W in dem erzeugten Thioester stammt aus dem in der Umsetzung verwendeten Säureanhydrid. Eine Beschränkung der Erfindung auf irgendeine theoretische Erklärung, wie die Umsetzung verläuft, ist nicht beabsichtigt, anscheinend wird jedoch eine Sulfhydrylverbindung als Zwischenprodukt gebildet und durch das Säureanhydrid verestert. W bedeutet daher den Methylrest, wenn Acetanhydrid verwendet wird, den Äthylrest, wenn Propionsäureanhydrid verwendet wird, den Propylrest, wenn Buttersäureanhydrid verwendet wird, und den Phenylrest, wenn Benzoesäureanhydrid verwendet wird.
Typische Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind folgende Penicillinsulfoxide:
Trichloräthylester von Penicillin V-sulfoxid,
p-Nitrobenzylester von Penicillin G-sulfoxid,
Methyl-6-(m-chlorphenylacetamido)penam-
3-carboxylat-1 -oxid,
S-Hydroxymethyl-e-icyclohexylcarboxamido)-
penam-1-oxid,
3- Acetoxymethyl-6-(capramido)-penam-1 -o>.id,
3-Butoxymethyl-6-(p-nitrophenoxyacetamido)-
penam-1-oxid,
N-Methylamid von Penicillin V-sulfoxid,
3-Hydroxymethyl-6-(mandelamido)-penam-1 -oxid, S-Benzyloxymethyl-o-acetamidopenam-l-oxid,
3-BenzyloxymethyI-6-(phenoxyacetamido)-
penam-1-oxid.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Penicillinsulfoxid mit wenigstens einem Äquivalent eines Trialkylphosphits, in dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125° C in Gegenwart wenigstens eines Äquivalents Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid umgesetzt. Das Trialkylphosphit kann also beispielsweise Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Tripropylphosphit oder Tri-n-butylphosphit sein. Trimethylphosphit und Triäthylphosphit werden wegen der leichten Abtrennung nach beendeter Umsetzung bevorzugt Der bevorzugte Temperaturbereich für die Umsetzung beträgt 50 bis 120° C. Die Reaktion w ird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlen-
Wasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder Äthern, wie Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, durchgeführt
Es ist zu beachten, daß Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen in dem eingesetzten Penicillinsulfoxid während der Umsetzung durch bekannte Maßnahmen geschützt werden. Beispielsweise werden Hydroxy- und Mercaptogruppen im allgemeinen durch Umwandlung in einen leicht spaltbaren Ester oder Thioester, zum Beispiel das Formiat, Acetat oder Trifluoracetat, geschützt Aminogruppen werden durch Substitution mit einer leicht entfernbaren Gruppe, zum Beispiel dem Triphenyimethyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, einem niederen Alkanoyl- oder dem Benzoylrest oder durch Bildung des Enamins mit Methylacetatoacetat geschützt Die jeweils verwendete Schutzgruppe hat für die erfindungsgemäßen Zwecke keine entscheidende Bedeutung.
Die Herstellung der Thioester wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5,0 g Penicillin-V-sulfoxid-2,2,2-trichloräthylester, 1,1 ml Acetanhydrid und 5 ml Trimethylphosphit in 100 ml Toluol wird 14 Stunden auf 95 bis 960C erwärmt Die Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel/Äther zeigt zwei Hauptkomponenten mit RrWerten von 0,65 und 0,78. Der Fleck mit dem RrWert 0,78 entspricht dem als Nebenprodukt gebildeten Thiazolin, und die Zone mit dem FVWert ö,65 entspricht dem gewünschten Thioacetat Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der halbfeste Rückstand wird mit Isopropylalkohol verrieben. Die erhaltene weiße Festsubstanz (2,10 g) wird aus 25 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1,75 g des als Nebenprodukt gebildeten Thiazolins vom Schmelzpunkt 138 bis 1400C erhalten werden. Die Struktur wird durch die IR-, NMR- und UV-Spektren bestätigt, die mit denen einer authentischen Probe identisch sind, die vorher durch Umsetzung von Penicillin-V-sulfoxidtrichloräthylester mit Trimethylphosphit in Abwesenheit von Acetanhydrid hergestellt wurde. Der Isopropylalkohol aus dem verriebenen Rückstand wird im Vakuum eingeengt und hinterläßt 2,75 g einer hellgelben halbfesten Substanz. Dieses Material wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und erneut im Vakuum eingeengt. Diese Arbeitsweise wird zur Entfernung letzter Spuren von Isopropylalkohol zweimal wiederholt. Schließlich bleiben nach vollständiger Entfernung von Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum 2,50 g des Thioacetats (R = Phenoxymethyl, R'=Trichloräthoxycarbonyl und W = Methyl) zurück. Das IR-, NMR- und UV- und Massenspektrum bestätigen die zugeschriebene Struktur.
Wenn das Molverhältnis von Acetanhydrid zu Penicillinsulfoxidester auf 10 :1 erhöht wird, nimmt die Menge an Thioester zu.
Beispiel 2 Beispiel 3
Eine Lösung von 5 g Penicillin-V-sulfoxidtrichlorä'hylester, 2,5 ml Trimethylphosphit und 2 ml Acetanhydrid in 50 ml Dioxan wird 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt der Rückstand wird in Äthylaceta* gelöst, und die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch eine blaßgelbe schaumige Substanz erhalten wird. Die Behandlung dieser schaumigen Substanz mit Methanol liefert 1,8 g Kristalle, die als das Thiazolinprodukt nachgewiesen werden. Die Mutterlauge wird im Vakuum zu einer blaßgelben schaumigen Substanz eingeengt Durch das NMR-Spektrum wird nachgewiesen, daß es sich um das gleiche Thioacetat wie in Beispiel 1 handelt, das etwas mit weiterem Thiazolin verunreinigt ist Die zugeschriebene Struktur wird auch durch das IR-Spektrum bestätigt
Beispiel 4
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 3,5 ml Trimethylphosphit und 5 ml Acetanhydrid verwendet werden. Als Produkt werde,; 857 mg des Thiazolins und 3,9 g des Thioacetats erhalten. Das IR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird mit 2,5 ml Trimethylphosphit und 10 ml Acetanhydrid wiederholt. Es werden 1 g des Thiazolins und 3,86 g des Thioacetats erhalten. Das IR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.
In den Beispielen 3 bis 5 beträgt das Molverhältnis von Acetanhydrid zu Penicillinsulfoxid 2:1,5:1 bzw. 10:1. Das höhere Molverhältnis hat die Bildung kleinerer Mengen des Thiazolinprodukts und größerer Mengen des gewünschten Thioesters zur Folge. Durch Erhöhung des Molverhältnisses von 5:1 auf 10 :1 wird die Produktverteilung jedoch nicht wesentlich verändert. D . ■ , c Beispiel 6
Eine Lösung von 5 g Phthalimidopenicillinsulfoxidtrichloräthylester, 2 ml Trimethylphosphit und 5 ml Acetanhydrid in Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird sechsmal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch 4,5 g einer weißen schaumigen Substanz erhalten werden. Die Dünnschichtchromatographie zeigt nur ein Produkt, das weniger polar als der Ausgangsstoff ist. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt das ß-, ^-ungesättigte Isomere des gewünschten Thioacetats ist. Die Behandlung dieses Produkts mit Triäthylamin liefert das <x-, ^-ungesättigte Isomere.
Analyse für C2OHi7N2O6Cl3S:
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit dem p-Nitrobenzylester anstelle des Trichloräthylesters wiederholt Als Produkt der Umsetzung wird das entsprechende Thioacetat erhalten, worin R die Phenoxymethylgruppe, R' die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und W die Methylgruppe bedeuten. Das NMR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.
Berechnet: C 46,22, H 330, N 5,39; gefunden:
fty-Isomeres: C 45,97, H 3,56, N 5,12; gefunden:
«,jS-Isomeres: C 46,20, H 3,51, N 5,19.
\oi\o (Dioxan) jS.y-Isomeres = —144° und α,/Msomeres= -33°
Beispiel 7
Eine Lösung von 50 g Penicillin-V-suIfoxidtrichloräthylester, 25 ml Trimethylphosphit und 55 ml Acetanhydrid in 300 ml Toluol wird 16 Stunden auf 1000C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird gut mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wird. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses öl aus einer Mischung der oc,ß- und ^,^-ungesättigten Isomeren des gewünschten Thioacetats besteht. Durch Behandlung der Mischung mit 1 ml Triethylamin in Benzol wird das ß.y-Isomere in das a,J?-Isomere umgewandelt, das als blaßgelbe schaumige Substanz erhalten wird.
Wie aus den Beispielen 5 und 6 zu ersehen ist, führt die Behandlung des /^-ungesättigten Isomeren der erfindungsgemäß erhältlichen Thioester mit einer Base unter milden Bedingungen zur Isomerisierung der Doppelbindung in der Seitenkette unter Verschiebung in die «,^-Stellung. Dieses Isomere hat also die Formel
Il
A—CH-CH-S-C-W
O=C-
-N-C=C-CH3
R' CH3
worin A, R' und W wie oben definiert sind. Diese Verschiebung der Doppelbindung findet in Gegenwart einer Base mit einer Dissoziationskonstante von mehr als etwa 10-10 bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C und vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30° C während einer Zeit von nicht mehr als etwa 30 Minuten statt Die Base kann als Lösungsmittel für diese Isomerisierung dienen, oder es kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid. Diese Base kann eine organische oder anorganische Base sein, zum Beispiel Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriummethylat, Kaliumäthylat, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Dimethylamin, Methylamin, Piperidin oder Ammoniak. Pro Mol Thioester soll etwa ein Äquivalent Base verwendet werden.
Beispiel 8
Man erhitzt eine Lösung von 1 g Phthalimidopenicillin-sulfoxidtrichloräthylester, 0,5 ml Trimethylphosphit und 1,6 ml Isobuttersäureanhydrid in 30 ml Dioxan während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man reinigt das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie und erhält 689 mg eines weißen Schaums. Der weiße Schaum besteht, wie das NMR-Spektrum zeigt, aus dem /J.y-Isomeren- des gewünschten Thiobuttersäureesters. Durch Umsetzen dieses Produktes mit Triäthylamin erhält man einen hellgelben Schaum, der über das NMR-Spektrum als das «^-ungesättigte Isomere identifiziert werden kann. Das NMR-Spektrum des fty-Isomeren zeigt Banden bei 108,116,139,141,293, 349,378 und 472 Hz.
Beispiel 9
Man erhitzt eine Lösung von 1 g Phthalimidopenicillin-su!foxidtrichloräthylester, 0,5 ml Trimethylphosphit und 1 ml eines gemischten Ameisensäure/Essigsäure-
Anhydrids in 20 ml Dioxan während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 639 g eines weißen Schaums, der über das NMR-Spektrum als das /J.y-ungesäUigte Isomere des angestrebten Thioessigsäureesters identifiziert werden kann. Durch Behandeln dieses Produktes mit Thioäthylamin erhält man das «,^-Isomere. Das NMR-Spektrum des a,j3-Isomeren weist Banden bei 130, 134,136, 293, 346, 352,377, 383 und 441 Hz auf. Das Spektrum des /2,y-Isomeren zeigt entsprechende Banden, die überwiegend etwa in Richtung des schwächeren Feldes verschoben sind.
Beispiel 10
A) Umwandlung von
Ampicillin in N-Acetylampicillin-sulfoxid
Man bringt den pH-Wert einer Suspension von 10 g Ampicillintrihydrat in 86 ml Wasser bei Raumtemperatür durch Zugabe von Dinatriumhydrogenphosphat auf einen Wert von 6,9. Dann gibt man 8,0 ml Essigsäureanhydrid gleichzeitig mit zusätzlichem Dinatriumhydrogenphosphat zu, um den pH-Wert oberhalb 6,0 zu halten. Nach der Zugabe von 4,5 g Dinatriumhydrogenphosphat (das zusammen mit 14 ml Wasser eingewaschen wird) setzt man das restliche Essigsäureanhydrid in einer Portion zu. Nach etwa 5 Minuten erhält man eine trübe Lösung mit einem pH-Wert von 3,7. Nach 15 Minuten kühlt man diese Suspension auf 5°C und gibt langsam 4,30 ml 40%iger Peressigsäure zu, wobei man kühlt, um die Temperatur unterhalb 100C zu halten. Im Verlaufe von 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe erwärmt man die klare Reaktionsmischung auf 200C und bringt dann den pH-Wert durch Zugabe von 70%iger Methansulfonsäure auf einen Wert von 1,9. Bei der Verminderung des pH-Wertes gibt man bei einem pH-Wert von 2,5 Kristallisationskeime zu, wodurch eine schnelle Kristallisation verursacht wird. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei einem pH-Wert von 1,9 filtriert man das Produkt ab und wäscht es gut mit Wasser. Durch das Trocknen im Vakuum bei 500C erhält man 8,55 g eines weißen Produktes, das beim Stehenlassen über das Wochenende Gewicht zunimmt, so daß man letztlich 8,80 g erhält Dies weist auf die Bildung des Monohydrats hin. Der Schmelzpunkt des Materials beträgt 172° C (unter Zersetzung). Das NMR-Spektrum bestätigt, daß es sich bei dem Produkt um N-Acetyl-ampicillin-sulfoxid handelt
B) Herstellung von
Man rührt eine Lösung von 4,25 g des Produkts von Beispiel 1 in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während 30 Minuten in Gegenwart von 6 g eines Molekularsiebs (Typ 4A). Man filtriert die Mischung, wäscht den Rückstand mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und vereinigt die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat
Dann gibt man zu dieser vereinigten Lösung 1,40 ml Triäthylamin unter Bildung einer Lösung des Triäthylammoniumsalzes. Man gibt die Salzlösung in einer Portion zu einer bei — 100C gehaltenen Lösung von 1,21 g Pivaloylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofu-' ran. Man rührt die erhaltene Lösung während 30 Minuten unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre, um die Bildung des gemischten Anhydrids zu vollenden. Dann gibt man bei — 100C 1,5 ml wasserfreies Dimethylanilin in einer Portion zu der Mischung und rührt während 30 Minuten bei einer Temperatur
zwischen — 10°C und 0°C. Man gießt die Mischung dann über 150 g zerstoßenes Eis, um das Produkt auszufällen. Da das Produkt sich jedoch als löslich erweist, wird die Mischung im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Man bereitet eine Lösung des öligen Rückstandes in 100 ml kaltem Wasser. Durch Ansäuern mit einer 70%igen wäßrigen Methansulfonsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 ergibt sich keine Ausgangssäure. Man sättigt die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert sie zweimal mit 100 ml Äthylacetat. Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie auf einem Rotationsverdampfer zu einem Sirup ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit 100 ml Äther erhält man einen weißen, körnigen Feststoff, den man abfiltriert, mit Äther wäscht und trocknet, wobei man 2,33 g des Produkts erhält. Das NMR-Spektrum bestätigt die Anwesenheit des gewünschten Produkts und zeigt, daß das Produkt Pivalinsäure enthält. Versuche, die Pivalinsäure durch Erhitzen am Rückfluß in 100 ml Äther zu beseitigen, haben sich als nicht erfolgreich erwiesen. Nach dem Trocknen erhält man das gewünschte Produkt, das bei 145 bis 147° C schmilzt, mit einer Ausbeute von 2,21 g. Das Material wird in der folgenden Stufe eingesetzt.
C) Herstellung des
Thioacetats der folgenden Formel
C6H5-CH — CONH
CH3CNH
O
O=*
Man erhitzt eine Lösung von 1,0 g des in der Stufe B erhaltenen Amids, 1,0 ml Trimethylphosphit und 2 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml trockenem Dioxan während 2,5 Stunden unter einer trockenen Stickstoffatmo-Sphäre zum Sieden am Rückfluß (104°C). Man zieht das Dioxan im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ab und verreibt den Rückstand mehrfach mit 50 ml Äther. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,56 g eines hellgelben Öls. Durch Einengen der
Ätherextrakte gewinnt man 0,82 g eines hellgelben Öls. Beide Proben riechen nach Phosphit. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung dieser Produkte zeigt, daß sie im wesentlichen das gleiche Produkt enthalten. Das NMR-Spektrum der in einer Menge von 0,56 g erhaltenen Probe bestätigt die angegebene Struktur. Dies ergibt sich aus den folgenden Feststellungen:
A) Die Signale der geminalen Melhylgruppen des Ausgangsmaterials sind mit Endprodukt nicht vorhanden;
B) als Folge der Acetamidgruppen und der Thioacetatgruppen treten Acetylsignale auf;
C) bei 1,85ό tritt das breite Methylsignal der folgenden Gruppe auf:
—C—CH3
D) die Ν,Ν-Dimelhylsignale bei etwa 3,0ö bleiben bestehen; und
35 E) auch die /?-Lactamsignale bei 5,4 bis 6,4(5 sind im Endprodukt ebenso enthalten wie im Ausgangsma-CON(CH3J2 terial.
CCH3

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    L Thioester der Form.;]
    Il
    A-CH — CH — S — C-W O=C N-CH — C=CH,
    R' CH3
    worin
    A einen Rest
    N—
    oder
    O
    R—C— NH-
    einen Ci-C8-Alkyl-, Cj-Cg-Cycloalkyl- oder C2—Ce-Alkenylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, Ci-Cralkoxy-, Ci-C3-alkylthio- oder cyansubstituiert sein kann, ein Wasserstoffatom, eine Caräthoxygruppe oder einen Rest
    .-X-(CH1),-
    oder
    Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Ci — C3-Alkylrest, eine Q — CrAlkoxygruppe, eine Ci-C3-Alkylthiogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
    Y eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, m eine ganze Zahl von 0 bis 2,
    η eine ganze Zahl von 1 bis 2,
    R' einen Rest
    -CH2OZ
    oder
    -CH2OCZ
    O
    Il
    —C—NHZ
    O
    Il
    —C—O—R"
    R" einen Ci - C4-Alkyl-, C4 - Ce-tert-Alky 1-, C5 - C8-tert.-Alkenyl-, Cs-Ce-terL-Alkinyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl-, PhenacyloderTrichloräthylrest,
    Z ein Wasserstoffatom, einen Ci — Cs-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder C3-Ce-Alkenylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, Q-C3-alkoxy-, Cj — C3-alkylthio- oder cyansubstituiert sein kann, oder einen Phenyl- oder Phenyl-Ci-Cj-alkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, chlor-, brom-, Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-alkoxy-, Ci -Cj-alkoxy-, Ci -Qj-alkylthio-, nitro- oder cyansubstituiert sein kann, und
    W einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Phenylrest bedeuten.
  2. 2. Thioester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest
    R—C—NH-
    R einen Phenoxymethylrest, R' einen Rest CO2R" und W einen Methylrest bedeuten.
  3. 3. Thioester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest
    Il
    R—C —NH-
    R einen Benzylrest, R' einen Rest CO2R" und W einen Methylrest bedeuten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel
    t
    S
    A—CH-CH
    CH3
    CH3
    O=C-
    -N-
    -CH-R'
    in der A und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit wenigstens einem Äquivalent eines Trialkylphosphits, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125° C in Gegenwart wenigstens eines Äquivalents Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid umsetzt.
DE2145354A 1970-09-10 1971-09-10 Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2145354C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7121870A 1970-09-10 1970-09-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2145354A1 DE2145354A1 (de) 1972-03-16
DE2145354B2 DE2145354B2 (de) 1979-06-21
DE2145354C3 true DE2145354C3 (de) 1980-02-21

Family

ID=22099989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2145354A Expired DE2145354C3 (de) 1970-09-10 1971-09-10 Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (19)

Country Link
AT (1) AT316741B (de)
AU (1) AU456466B2 (de)
BE (1) BE772326A (de)
CA (1) CA964663A (de)
CH (1) CH564010A5 (de)
CS (1) CS172930B2 (de)
DD (1) DD99370A5 (de)
DE (1) DE2145354C3 (de)
ES (1) ES394984A1 (de)
FR (1) FR2106435B1 (de)
GB (1) GB1320256A (de)
HU (1) HU165334B (de)
IE (1) IE35582B1 (de)
IL (1) IL37522A (de)
NL (1) NL172652C (de)
PL (1) PL87264B1 (de)
SE (1) SE394428B (de)
SU (1) SU515449A3 (de)
ZA (1) ZA715418B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
GB2099817B (en) * 1981-04-10 1985-05-15 Otsuka Kagaku Yakuhin Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
CN116332881B (zh) * 2023-05-30 2023-08-08 大连理工常熟研究院有限公司 一种硫酯衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NL7112319A (de) 1972-03-14
AT316741B (de) 1974-07-25
IL37522A0 (en) 1971-12-29
GB1320256A (en) 1973-06-13
HU165334B (de) 1974-08-28
ZA715418B (en) 1973-03-28
IE35582B1 (en) 1976-03-31
CS172930B2 (de) 1977-01-28
FR2106435B1 (de) 1975-02-07
AU3262971A (en) 1973-03-01
DE2145354A1 (de) 1972-03-16
SU515449A3 (ru) 1976-05-25
DD99370A5 (de) 1973-08-05
BE772326A (fr) 1972-03-08
NL172652B (nl) 1983-05-02
AU456466B2 (en) 1974-12-19
PL87264B1 (de) 1976-06-30
IL37522A (en) 1976-01-30
NL172652C (nl) 1983-10-03
ES394984A1 (es) 1974-12-16
SE394428B (sv) 1977-06-27
FR2106435A1 (de) 1972-05-05
IE35582L (en) 1972-03-10
CH564010A5 (de) 1975-07-15
DE2145354B2 (de) 1979-06-21
CA964663A (en) 1975-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2110388B2 (de) Verfahren zur Herstellung van 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden
DE2331078C2 (de) 3-Substituierte 7&amp;beta;-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen
AT392072B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 7-amino-3propenylcephalosporansaeure sowie von estern und salzen derselben
DE2205144C3 (de) Azetidino [3,2-d] thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2318852C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern
CH624670A5 (en) Process for preparing an oxoazetidine derivative as a stereospecific intermediate for the synthesis of cephalosporins
DE2754743A1 (de) Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2029099C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Acetidino [3,2-d] thiazolen
DE1924760C3 (de) Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie antibakterielles Arzneimittel
DE2453649B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Coformycin und Zwischenprodukte zu seiner Herstellung
DE3231596A1 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CH625805A5 (de)
DE2747364A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern
DE1695049B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten
DE1906194C3 (de) 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2456528C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen
DE2833442C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7&amp;beta;-Amino-7&amp;alpha;-Methoxycephalosporansäurederivaten
DE1937016C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporjnsulfoxiden
DE2613641C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen
DE2550151A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
AT255646B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
AT332550B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- (alpha-substituierten-acetamido) -3-cephem-4- carbonsaurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent
8339 Ceased/non-payment of the annual fee