DE2363348C3

DE2363348C3 - Substituierte 5 (6)-Phenoxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester, deren Herstellung und diese enthaltende Anthelminthika

Info

Publication number: DE2363348C3
Application number: DE2363348A
Authority: DE
Inventors: John A. Edwards
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1981-04-30
Also published as: DK151628C; IL43859A; ES421928A1; GB1434830A; AR214701A1; DE2363348B2; FR2212149B1; US3965113A; IE40141L; IN138645B; NL7317798A; JPS4994671A; DE2363348A1; CA1023750A; DK151628B; ATA1075073A; FR2212149A1; AU6367573A; BR7310294D0; IL43859A0

Description

CH₃CO

O —

oder

in 5- oder 6-Stellung steht und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diaminobenzol der allgemeinen Formel

NH₂

wobei R wie oben definiert ist und in 4- oder 5-Stellung steht, mit l,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ihr Salz überführt.

3. Antihelminthikum enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 5(6)-Phenoxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel

C-NHCOOCH₃

worin R für

CH₃CO

O —

in 5- oder 6-Stellung steht und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die daraus mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten nicht-toxischen Salze sind anthelminthisch wirksam und besitzen ein breites Wirksamkeitsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich sowohl der reifen als auch unreifen parasitischen Formen, wie sie z. B. durch die Genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus and Stronghoides dargestellt werden; die besondere Wirksamkeit richtet sich z. B. gegen Nematospiroides dubius, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Diese Verbindungen zeigen, wie festgestellt wurde, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene helminthische Infektionen im Verdauungstrakt von Nutztieren, gekoppelt mit einer geringen systemischen Toxizität gegen das Gasttier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch als antifungale Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Nutzpflanzen.

Die hier verwendete Bezeichnung »nicht-toxische Salze bezieht sich auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie die üblicherweise verwendeten Salze. Diese nicht-toxischen Salze umfassen Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure, und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und Kationensalze, wie die Salze von Natrium, Kalium oder Ammonium.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und vom Gewicht zu des behandelnden Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5—100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der aktive Bestandteil wird zur Verabreichung an das Tier durch Mischen mit dem Futter, z. B. als Futtermischung, oder durch Formulierung mit einem

so nicht-toxischen Träger zur Bildung anthelmintischer Präparate angepaßt Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z. B. eine Gelatinekapsel, oder ein Streckmittel der in derartigen Arzneimitteln üblichen Art, einschließlich Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar oder Pectin sein.

Geeignete flüssige Träger sind z.B. Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.
Wo das Arzneimittel nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in Tablettenoder Kapselform verabreicht werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension vorliegen.

Anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, die in der 5(6)-Stellung unsubstituiert oder mit

unterschiedlichen Substituenten als in der vorliegenden Anmeldung substituiert sind, sind bekannt (vgl. zum Beispiel die US-Patentschriften 34 80 642, 35 73 321, 35 74 845, 35 78 676 und 35 95 870). Verwandte fungizide Verbindungen sind auch aus den US-Patentschriften 29 33 504 und 30 10 968 bekannt

Gegenüber bekannten Anthelmintika besitzen die neuen Verbindungen eine größere Wirksamkeit, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist

Vergleichsversuche
Testprotokoll

Vier junge Swiss-Webster Mäuse (männlich; 16—20 g) wurden künstlich mit 200 Larven der Spezies

10 Hymenolepis nana (Bandwurm) infiziert und natürlich mit 15—40 Larven von Aspiculuris tetraptera (Fadenwürmer) infiziert Das Arzneimittel wurde in einem handelsüblichen Ratten/Mäuse-Fuiter in den angegebenen Dosen von Tag 1 bis Tag IS verabreicht, wobei die Infizierung am Tag 0 erfolgt war. Am Tag 18 wurden die Tiere geschlachtet, und die im gesamten Dünndarm, Cäcum und Dickdarm verbliebenen Parasiten gezählt und differenziert Die durchschnittliche Anzahl jeder in jeder behandelten Gruppe verbliebenen Parasitenart wurde mit der durchschnittlichen, in der Kontrollgruppe verbliebenen Anzahl verglichen. Der Vergleich wurde als % Vernichtung gegenüber den Parasiten in der Kontrollgruppe ausgedrückt

5(6)-R-2-Carbnmethoxyaminobenzirnidazoie

R	R-C	Dosis ppm	Testspezies Hn	(% Vernichtung) At	(Maus) LD₅₀ g/kg
5(6)-n-Butyl (Parbendazol) USP 35 74 845		250 125	69 0	100 100	~4
		62,5	0	0
p-Acetylphenoxy	240 (u. Zers.)	250	100	100
		125*)	100	100
		62,5*)	67	65	>1
		31	0	0
Naphth-2'-yloxy	254 (u. Zers.)	125	100	100
		62,5	30	100	>1

Hn = Hymenolepis nana.

At = Aspiculuris tetraptera.

*) = Durchschnitt aus 2 Versuchen (4 Mäuse/Versuch).

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Diaminobenzol der allgemeinen Formel

NH₂

wobei R wie oben definiert ist und in 4- oder 5-Stellung steht, mit l,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methyIisothioharnstoff in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ihr Salz überführt. Die entsprechenden Diamine erhält man z. B. durch Umsetzung von 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol mit p-Acetylphenol oder /?-Naphthol. Anschließend wird die Nitrogruppe in üblicher Weise reduziert.

Die Umsetzung mit p-Acetylphenol oder ^-Naphthol kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, durchgeführt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei etwa 20—15O⁰C (d. h. bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) für etwa 1—24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (1,5—2 Mol des Phenolreaktionsteilnehmers.

Die Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. So kann die Nitrogruppe z. B. katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium/ Tierkohle-Katalysator reduziert werden. Diese Fteaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa 0—35⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,5—2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol.

Bei einem anderen geeigneten Reduktionsverfahren wird die nitrohaltige Verbindung mit Eisenpulver oder einem Ferrosalz, wie Ferrosulfat oder Ferrochlorid, in wäßrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa 1—6 Stunden behandelt Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure oder konz. Salzsäure, und andere geeignete Metalle, wie Zink. Es ist zweckmäßig, das Eisenpulver in einzelnen Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge auf einmal) zuzufügen und Reaktionsteilnehmer und -bedingungen sorgfältig zu überwachen, um einen Reaktionsverlauf wie gewünscht sicherzustellen.

Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung der zu reduzierenden Verbindung mit

Stannochlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,5—6 Stunden. Es sollte ein Überschuß des Stannochloridreaktionsteilnehmers, gewöhnlich etwa 5 Gew.-Teile pro Gewichtseinheit Ausgangsverbindung, verwendet werden.

Die Umwandlung der Acetamidogruppe in die Aminogruppe kann durch Behandlung der die Acylaminogruppe enthaltenden Verbindung mii einer starken Säure, rie Salzsäure, oder einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wäßrigem Msthanol bei etwa 20—100⁰C für etwa 0,25—24 Stunden durchgeführt werden.

Die Umsetzung der Diaminoverbindung mit 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erfolgt in wäßrigem alkoholischem Medium, wie wäßrigem Methanol oder Äthanol, etwa bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reakti<jnsmediums für etwa 0,5—6 Stunden. Das Reaktionsmedium wird z. B. mit einer ausreichenden Menge (z.B. 1—2 Mol) Essigsäure vorzugsweise auf einem pH-Wert von etwa 4—6 angesäuert. Es werden etwa 1—2 Mol, gewöhnlich etwa 1,1 Mol, Isothioharnstoffreaktionsteilnehmer pro Mol Diaminoverbindung verwendet

In jeder der obigen und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden, falls nicht anders angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Verfahrensstufe gereinigt Die Abtrennung und Reinigung können nach den üblichen Verfahren durchgeführt werden. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z. B. Filtration, Extraktion, Verdampfung, während typische Reinigungsverfahren die Umkristallisation und Dünnschicht- und Kolonnenchromatographie umfassen. Optimale Abtrennungs- und Isolierungsverfahren für jede gegebene Stufe können durch die üblichen Routine-Versuche festgestellt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

0,8 g l,2-Diamino-4-(p-acetylpher<oxy)-benzol, 0,75 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 0,3 ecm Essigsäure wurden m 10 ecm Äthanol plus 10 ecm Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde abgekühlt, das

2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-acetylphenoxy)-benzimidazol abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Umkristallisation erfolgte aus Methanol-Chloroform. F = 240⁰C (Zers.). Die Ausgangssubstanzen wurden wie folgt hergestellt:

175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 11 Wasser wurde auf O⁰C abgekühlt, und dann wurden 162,5 g Methylchlorformiat sowie eine Lösung aus 250 g Kaliumhydroxid in 750 ecm Wasser bei 0—5° C zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert So erhielt man l,3-Bi-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 25 ecm Dimethylformamid, 4,1 g p-Acetylphenol, 2,1 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol wurde 24 Stunden auf 130—135°C erhitzt Es wurde Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 2-Amino-4-(p-acetylphenoxy)-lnitrobenzol.

1,09 g 2-Amino-4-(p-acetylphenoxy)-l-nitrobenzol wurde in 100 ecm Methanol suspendiert und in Anwesenheit von 1 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man l,2-Diamino-4-(p-acetylphenoxy)-benzol als kristallinen Feststoff.

Beispiel 2

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 anstelle von p-Acetylphenol 2-Hydroxynaphthalin verwendet, dann erhielt man 5(6)-Naphth-2'-yloxy-2-carbomethoxybenzimidazol. F = 254° C (Zers.).

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte 5(6)-Phenoxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel

NHCOOCH₃

worin R für